Sommaire des motifs de décision portant sur Civanex MC
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
CivanexMC
Zucapsaïcine, 0,075 % p/p, Crème, Topique
Winston Laboratories, Inc.
No de contrôle de la présentation : 121952
Émis le : 2010-11-17
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02354772
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 15 juillet 2010, Santé Canada a émis à l'intention de Winston Laboratories, Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique CivanexMC.
CivanexMC contient l'ingrédient médicinal zucapsaïcine, un analgésique topique.
CivanexMC est indiqué en association avec des inhibiteurs de la cyclooxygénase-2 (COX-2) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) oraux pour soulager, pendant 3 mois au maximum, la douleur intense ressentie par les adultes atteints d'arthrose du genou lorsque les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS oraux seuls s'avèrent inefficaces. L'arthrose du genou, l'atteinte articulaire la plus fréquente, est une affection dynamique et active qui touche tous les tissus de l'articulation : os, cartilage, ligaments, muscle et membrane synoviale. Le mécanisme d'action exact de la zucapsaïcine n'est pas bien compris, mais des données récentes laissent penser qu'elle exerce son effet analgésique par l'entremise du récepteur TRPV-1 (Transient Receptor Potential Vanilloid-1). Les cibles visées par la zucapsaïcine sont les neurones jouant un rôle dans la transmission de la douleur se manifestant dans l'articulation atteinte. L'application topique de zucapsaïcine sur les articulations douloureuses produit une désensibilisation de ces neurones.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. Les données sur l'innocuité et l'efficacité étayant l'indication proposée proviennent principalement d'une seule étude de phase III multicentrique de 12 semaines, randomisée, menée à double insu, contrôlée et à groupes parallèles, réalisée chez des sujets atteints d'arthrose du genou et prenant en concomitance des AINS ou des inhibiteurs de la COX-2 par voie orale. Les patients ont été randomisés pour recevoir CivanexMC (crème de zucapsaïcine à 0,075 %) ou le témoin inactif, soit la crème de zucapsaïcine à 0,01 %, en application trois fois par jour. Les trois paramètres co-primaires étaient la douleur causée par l'arthrose du genou, la fonction physique (ces deux premiers paramètres étant évalués à l'aide de l'échelle Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index [WOMAC]) et l'évaluation globale du sujet. Les résultats de l'étude indiquaient que l'efficacité de CivanexMC était semblable à celle de la crème de zucapsaïcine à 0,01 % chez les patients présentant une douleur légère ou modérée et prenant des AINS ou des inhibiteurs de la COX-2 oraux; toutefois, l'efficacité de CivanexMC était meilleure que celle de la crème de zucapsaïcine à 0,01 % chez les patients aux prises avec une douleur intense et prenant des AINS ou des inhibiteurs de la COX-2 oraux. Après une analyse de l'interaction « valeurs de départ-traitement », les résultats révèlent qu'en ce qui concerne l'ensemble des trois paramètres co-primaires, les patients ayant le mieux répondu à CivanexMC sont ceux dont les valeurs de départ étaient les pires.
CivanexMC (zucapsaïcine sous forme de crème, 0,075 % p/p) est offert sous la forme d'une crème destinée à l'application topique. Il faut appliquer une petite quantité (de la taille d'un pois) de crème CivanexMC à trois endroits sur la peau intacte du genou atteint en frictionnant légèrement, trois fois par jour. Les applications devraient se faire à intervalles réguliers d'au moins 4 heures pendant la journée. D'autres recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
CivanexMCest contre-indiqué chez les patients présentant des antécédents connus d'hypersensibilité à la zucapsaïcine, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. L'application de CivanexMC est aussi contre-indiquée sur une peau non intacte ou irritée, ou encore dans des régions où la barrière épidermique est lésée. CivanexMC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de CivanexMC sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de CivanexMC est favorable à l'indication ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
Une présentation de drogue nouvelle (PDN) pour CivanexMC (zucapsaïcine) a été déposée auprès de Santé Canada le 30 octobre 2008. Après un examen, Santé Canada a conclu qu'il y avait un manque d'efficacité dans l'étude pivot pour le public cible de l'indication prévue, ce qui a mené à une analyse des avantages et des risques négative. Par conséquent, la présentation de drogue a reçu un Avis de non-conformité (ADN). Le promoteur a répondu à l'ADN, a limité l'indication à une sous-population de patients qui tiraient un bienfait de CivanexMC, a raccourci le temps d'exposition et a ajouté l'usage concomitant avec des AINS ou des inhibiteurs de la COX-2 à l'indication. Par conséquent, un Avis de conformité (AC) a été délivré pour CivanexMC le 15 juillet 2010.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
La zucapsaïcine, l'ingrédient médicinal de CivanexMC, est un analgésique topique. À l'actuelle, les données probantes laissent supposer que l'application topique de zucapsaïcine sur les articulations endolories cause la désensibilisation des neurones qui participent à la transmission de la douleur provenant de l'articulation affectée chez les patients adultes atteints d'arthrose du genou.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est un dérivé synthétique. Les étapes de traitement ont été évaluées et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
La structure de la zucapsaïcine a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de la zucapsaïcine ont été jugées acceptables. Les résultats d'analyses finales de lots ont été examinés et se sont situés à l'intérieur des critères d'acceptation proposés.
Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, la période de contre-essai, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
CivanexMC est une crème blanche légèrement translucide disponible en tubes d'aluminium recouverts d'époxy de 30 g et 60 g avec bouchons de polypropylène.
Chaque gramme de crème CivanexMC contient 0,75 mg de zucapsaïcine dans de l'alcool benzylique, de l'alcool cétylique, du stéarate de glycérile, du myristate d'isopropyle, du stéarate de polyéthylèneglycol, de l'eau purifiée, de la solution de sorbitol et de la gelée de pétrole blanche.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la zucapsaïcine avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
CivanexMC a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'activité, le pH, la viscosité, le volume de remplissage, l'intégrité de l'emballage, les concentrations des produits de dégradation et les impuretés microbiologiques; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites.
Le processus de validation est jugé complet. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Bien que des impuretés et des produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage aient été signalés et caractérisés, ils ont été jugés conformes aux limites établies par l'International Conference on Harmonisation (ICH) et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyse des lots; ils sont donc considérés comme acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation de 36 mois proposée est jugée acceptable pour le produit, emballé dans des tubes d'aluminium recouverts d'époxy de 7,5 g, de 30 g et de 60 g avec bouchons de polypropylène blancs entreposés entre 15-30 °C avec une durée de conservation après ouverture de six semaines entre 15-30 °C.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de CivanexMC sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Le stéarate de glycérile et le stéarate de polyéthylèneglycolare sont les seuls excipients d'origine animale utilisés dans la formulation de CivanexMC. Il existe une vaste expérience clinique de ces excipients dans des crèmes topiques tels qu'ils sont utilisés dans les formulations de produits de capsaïcine actuellement sur le marché en Europe, aux États-Unis et au Canada, et aucun cas d'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) n'est lié à l'utilisation de ces produits.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de CivanexMC montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
La zucapsaïcine, l'ingrédient médicinal de CivanexMC, est l'isomère Z produit synthétiquement de la capsaïcine d'origine naturelle. L'activité pharmacologique de la capsaïcine dans le soulagement de la douleur liée à l'arthrose est bien établie et les crèmes de capsaïcine topiques se trouvent sur le marché partout dans le monde depuis 20 ans.
La présentation de drogue renvoie à desétudes sur les animaux qui ont montré les propriétés antinociceptives de la zucapsaïcine, de même que l'efficacité de la zucapsaïcine comparativement à celle de la capsaïcine. L'analyse de sections de moelle épinière a révélé que la zucapsaïcine réduit le peptide relié au gène calcitonine (PRGC) dans le ganglion de la racine dorsale et les nerfs sciatiques. Les baisses du ganglion de la racine dorsale, du PRGC dans les nerfs sciatiques et des taux de substance P (SP) indiquent que la civamide a un effet sur les neurones peptidergiues afférents par l'intermédiaire d'un mécanisme de désensibilisation. Si l'on compare la zucapsaïcine à la capsaïcine, la zucapsaïcine montre des effets nociceptifs à des doses identiques ou moindres que la capsaïcine par l'intermédiaire d'un mécanisme semblable à celui de la capsaïcine.
Les effets cardiovasculaires de la zucapsaïcine ont été étudiés chez les pourceaux miniatures après neuf mois d'exposition cutanée chronique (trois fois par jour) et chez les chiens après 28 jours de dosage oral. Dans les deux études, tous les électrocardiogrammes (ECG) étaient normaux à tous les points de mesure.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Les études pharmacocinétiques menées sur des rats et des pourceaux miniatures ont montré qu'il y avait une absorption minimale de 0,075 % de la crème de zucapsaïcine dans la grande circulation après une application topique. Des augmentations de l'exposition en raison de la dose ont été observées pour les crèmes qui contiennent plus de 0,075 % de zucapsaïcine dans une étude sur des rats d'une durée de six mois; cependant, dans l'étude de neuf mois menée sur des pourceaux miniatures, les taux de zucapsaïcine dans la circulation se trouvaient habituellement sous la limite de détection, c'est-à-dire 2,5 ng/mL. Dans l'ensemble, les études pharmacocinétiques ont montré qu'il y avait une absorption minimale de zucapsaïcine dans la grande circulation après une application topique.
Distribution
Après une seule dose par intraveineuse (IV) de zucapsaïcine, les concentrations les plus élevées (en ordre décroissant) de zucapsaïcine ont été décelées dans le contenu gastro-intestinal, la moelle osseuse, le foie, le sang total, la rate, le coeur et les reins.
Les études de distribution ont indiqué que la majeure partie de la zucapsaïcine et de ses métabolites est éliminée en 72 heures, et que l'élimination se poursuit probablement au-delà de 72 heures. Les profils de distribution tissulaire étaient semblables après l'administration cutanée ou IV, mais différents après l'administration orale, ce qui pourrait être attribuable au métabolisme de premier passage.
Métabolisme
Des études ont montré que la zucapsaïcine est métabolisée de façon importante chez les rats, et que le profil des métabolites peut dépendre du sexe et de la voie d'administration, mais non de la dose après l'administration par voie orale.
Des études in vitro avec des microsomes, des hépatocytes et des substrats connus des isoenzymes du cytochrome P-450 (CYP) spécifiques ont montré que la zucapsaïcine peut être métabolisée de façon importante chez les humains.
Excrétion
Les études d'excrétion menées sur des rats ont montré que la zucapsaïcine et ses métabolites sont surtout excrétés dans l'urine et les selles, avec une quantité négligeable dans l'air expiré. Environ la moitié ou les deux tiers de la radioactivité excrétée se trouvait dans les selles, ce qui est indicateur d'une excrétion biliaire.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Les études à dose unique aiguë ont été menées chez les rats et les souris au moyen des voies d'administration orale et IV de la zucapsaïcine. Avec l'administration par voie orale, la dose de drogue létale pour la moitié des animaux de laboratoire (DL50) était supérieure à 87,5 mg/kg et inférieure à 60 mg/kg chez les souris mâles et femelles, respectivement, et supérieure à 90 mg/kg et supérieure à 60 mg/kg chez les rats et les rates, respectivement. La DL50 par IV était supérieure à 0,175 mg/kg et supérieure à 0,25 mg/kg chez les souris femelles et mâles, respectivement, et supérieure à 0,25 mg/kg chez les rats mâles et femelles.
Toxicité à doses multiples
Les multiples doses cutanées ont eu des effets locaux au site d'application. La seule donnée probante d'un effet général était une baisse du poids corporel moyen chez les rats mâles traités avec de la crème de zucapsaïcine 3,0 %. Dans l'ensemble, il n'y avait aucune toxicité générale à la suite du traitement topique avec la crème de zucapsaïcine.
La crème de zucapsaïcine 0,075 % à causé des érythèmes très légers chez les pourceaux miniatures et des érythèmes très légers ou modérés chez les rats. À l'application de concentrations élevées, aucun changement de réaction n'était observé chez les pourceaux miniatures, mais les rats ont montré une incidence accrue d'érythèmes modérés ou sévères. Tous les effets étaient mineurs et n'étaient pas considérés comme significatifs du point de vue toxicologique.
Génotoxicité
Des études in vitro et in vivo portantes sur la toxicité génétique ont été menées avec la zucapsaïcine. Les études portant sur la toxicité génétique ont révélé des résultats négatifs au test d'Ames, au test du micronoyau de la souris, à l'induction d'aberrations chromosomiques dans les cellules de la moelle osseuse et au test de l'aberration chromosomique d'ovaires de hamster chinois.
Cancérogénicité
L'exposition cutanée à la crème de zucapsaïcine chez les souris transgéniques, à des concentrations pouvant aller jusqu'à 40 fois la concentration clinique prévue et environ 600 fois la dose clinique de zucapsaïcine par cm2 de peau traitée, a révélé que la zucapsaïcine n'est pas oncogène et induit peu de toxicité cutanée et générale chez la souris transgénique. L'étude a offert une preuve irréfutable du caractère non oncogène de la zucapsaïcine.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Aucune conclusion significative n'est rapportée dans les études sur la fertilité et la reproduction des rats. La dose sans effet nocif observé (DSENO) sur la fertilité et la performance de reproduction des mâles représentait environ 621 fois l'exposition à la dose maximale proposée pour l'être humain, et la DSENO sur la fertilité et la performance de reproduction des femelles représentait environ 856 fois l'exposition à la dose maximale proposée pour l'être humain. La zucapsaïcine n'a montré aucune tératogénicité chez les rats et les lapins, et aucun effet significatif en ce qui concerne le développement prénatal et postnatal n'a été signalé.
Tolérance locale
Les effets cutanés de CivanexMC (y compris l'histopathologie du site de traitement) ont été évalués en profondeur dans les études de la toxicologie, et il n'y avait aucune preuve significative de toxicité.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études non cliniques de cette présentation de drogue sont considérées acceptables. D'après les études non cliniques de la pharmacologie et de la toxicologie, il n'existe aucune préoccupation majeure quant à l'innocuité qui laisserait supposer des effets indésirables inattendus chez les patients traités avec CivanexMC à la dose thérapeutique recommandée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Les études pharmacodynamiques cliniques sur la substance médicamenteuse, la zucapsaïcine, n'ont pas été jugées nécessaires en raison de l'absence d'absorption générale de zucapsaïcine après l'application topique du médicament CivanexMC.
3.3.2 Pharmacocinétique
Les concentrations sériques de la zucapsaïcine se trouvaient sous la limite de quantitation de 0,5 ng/mL à tous les points pour tous les sujets qui ont reçu une administration topique de 0,65 gramme de crème de zucapsaïcine 0,075 % qui donnerait 0,488 mg de zucapsaïcine à chaque application pour une dose quotidienne totale de 2,928 mg de zucapsaïcine par jour pendant six jours et une dose quotidienne totale de 0,976 mg de zucapsaïcine le septième jour. Le taux d'application de zucapsaïcine représentait 1,2 fois la dose quotidienne maximale proposée. Une absorption générale maximale inférieure à la limite de quantitation (c'est-à-dire [c.-à-d.] moins de 0,5 ng/mL) semble offrir peu s'il y a risque de toxicité générale. Malgré les limites imposées par la taille de la population et la méthodologie, aucune absorption générale de zucapsaïcine n'a été observée.
Étant donné l'absence d'exposition générale à la zucapsaïcine, on n'a pas mené d'étude approfondie du profil pharmacocinétique au moyen d'une batterie normale d'études cliniques et on n'a pas jugé nécessaire de le faire. En raison de l'absence d'absorption générale, la zucapsaïcine ne présente aucun risque pour le métabolisme hépatique et la possibilité de liaison avec les protéines plasmatiques est inexistante. L'absorption générale et la distribution de zucapsaïcine avec application topique n'ont pas été observées de façon clinique.
Site d'application
La crème de zucapsaïcine a été testée chez les humains pour ses capacités phototoxiques, photoallergiques et d'allergène de contact. Les concentrations de zucapsaïcine de 0,025 %, 0,075 %, 0,25 %, 1,0 % et le véhicule lui-même n'ont pas été cernés comme des irritants significatifs ou des allergènes de contact. On a aussi déterminé que ces concentrations et le véhicule lui-même n'ont aucune capacité photoallergique ou phototoxique.
La crème de zucapsaïcine 0,075 % a causé des réactions locales de brûlure et de pincement qui étaient tolérables (de légères à modérées) et réversibles. Aucun événement indésirable grave n'a été signalé.
Interaction médicamenteuse
Pendant une étude clinique, 0,65 g de CivanexMC ont été appliqués aux deux genoux trois fois par jour pendant sept jours (dose approximative de 3,9 g/jour). À la fin de la période de traitement, aucun taux mesurable de zucapsaïcine n'a été détecté dans le sérum. La limite de quantitation du test était de 0,5 ng/mL. Pendant une étude in vitro visant à évaluer la capacité de la zucapsaïcine d'inhiber six isoenzymes du CYP) (CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) après une application topique, les taux de zucapsaïcine dans le système étaient inférieurs aux valeurs de la concentration inhibitrice 50 % (CI50) pour tous les isoenzymes testés, et il est peu probable que la zucapsaïcine influe sur d'autres médicaments métabolisés par ces isoenzymes.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité clinique de CivanexMC se fondait surtout sur une seule étude de 12 semaines, de phase III, randomisée, à double insu, contrôlée, avec contrôle parallèle et à multiples centres auprès de 695 patients atteints d'arthrose du genou. Tous les patients ont reçu une dose stable d'inhibiteurs de la COX-2 administrée par voie orale (42 %) ou d'AINS (58 %) et ont été randomisés afin de recevoir des applications de CivanexMC (crème de zucapsaïcine 0,075 %) (nombre [n] = 344) ou la crème de zucapsaïcine 0,01 % de contrôle inactive (n=351) trois fois par jour. Le paramètre primaire était le changement de moyenne pondérée dans le temps (MPT) par rapport à la valeur de référence de trois paramètres co-primaires : la douleur causée par l'arthrose du genou, la fonction physique (ces deux premiers paramètres étant évalués à l'aide de l'échelle Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index [WOMAC]) et l'évaluation globale du sujet. Les résultats de l'étude ne montraient pas un bienfait significatif du point de vue clinique de CivanexMC par rapport à la crème de zucapsaïcine à 0,01 % pour le traitement de l'arthrose du genou chez cette population de patients; par conséquent, la présentation de drogue de CivanexMC a reçu un Avis de non-conformité.
Après d'autres analyses, on a déterminé que l'efficacité de CivanexMC était semblable à celle de la crème de zucapsaïcine à 0,01 % chez les patients présentant une douleur légère ou modérée et prenant des AINS ou des inhibiteurs de la COX-2 oraux; toutefois, l'efficacité de CivanexMC était meilleure que celle de la crème de zucapsaïcine à 0,01 % chez les patients aux prises avec une douleur intense et prenant des AINS ou des inhibiteurs de la COX-2 oraux. En utilisant une régression linéaire par échelon pour évaluer le traitement significatif par interaction avec la base de référence, on a révélé que CivanexMC était beaucoup plus efficace que la crème de zucapsaïcine à 0,01 % chez les patients qui présentent un score de douleur de référence supérieur à 10. De même, les résultats du WOMAC et de l'évaluation globale du sujet étaient bien meilleurs que ceux de la crème de zucapsaïcine à 0,01 % chez les patients dont les cotes de fonction de référence sont supérieures à 39, et dont la base de référence de l'évaluation globale du sujet était inférieure ou égale à un. Pour les trois paramètres co-primaires de l'étude contrôlée de 12 semaines, les patients qui ont montré la meilleure réaction à CivanexMC étaient ceux qui se trouvaient dans le pire état d'après les cotes de référence. La réponse à l'Avis de non-conformité traitait de l'ancien problème de la mauvaise évaluation des avantages/risques en limitant l'indication aux patients qui ressentent beaucoup de douleur malgré l'utilisation d'AINS ou d'inhibiteurs de la COX-2 oraux concomitants. L'indication a ensuite été réduite en limitant la durée du traitement à trois mois et en ajoutant le besoin d'AINS concomitants.
Une consultation statistique du Bureau des sciences de Santé Canada appuie l'utilisation d'une régression linéaire par échelon afin de cerner le sous-groupe de patients qui profite le plus du traitement.
3.3.4 Innocuité clinique
Pendant les études de la phase II et de la phase III, 689 sujets ont été exposés à CivanexMC; 475 l'ont été pendant trois mois, 320 pendant six mois et 285 pendant 12 mois.
Pendant l'étude de la phase III d'une durée de 12 semaines (décrite à la section 3.3.3. Efficacité clinique), l'enquêteur a déterminé qu'aucun événement indésirable grave ou général n'était directement attribuable au médicament en question. Il fallait s'y attendre, car CivanexMC n'est pas absorbé par le système. Au moins un événement indésirable a été signalé parmi les 229 (67 %) patients traités avec CivanexMC et les 181 (52 %) patients traités avec la crème de zucapsaïcine à 0,01 %. La majorité des événements indésirables étaient de légers à modérés, et en faisant abstraction des réactions au site d'application, l'enquêteur a déterminé que la plupart d'entre eux n'était pas liés au médicament en question.
Les sensations de brûlure au site d'application étaient les événements indésirables les plus souvent signalés par les deux groupes de traitement, et ils étaient surtout de sévérité légère à modérée. L'autre événement indésirable courant était la sensation de chaleur au site d'application.
Les sensations de brûlure ont d'abord été signalées au jour 1 par 18 % et 4 % des groupes qui ont reçu CivanexMC et de la crème de zucapsaïcine à 0,01 %, respectivement. Au jour 14, les chiffres correspondants étaient de 10 % et 3 %, et au jour 84, les chiffres avaient baissé à 3 % et 1 %. Les sensations de brûlure étaient transitoires; environ 50 % des événements duraient de 0 à 30 minutes, environ 23 % des événements duraient de 31 à 60 minutes et 27 % d'entre eux duraient plus d'une heure. Même si la plupart des événements indésirables étaient légers ou modérés, 10 % des patients traités avec CivanexMC ont ressenti une brûlure sévère au site d'application comparativement à 1 % du groupe qui a reçu de la crème de zucapsaïcine à 0,01 %.
La chaleur au site d'application a été signalée par 19 (6 %) des patients traités avec CivanexMC comparativement à 10 (3 %) du groupe qui a reçu de la crème de zucapsaïcine à 0,01 %.
Le nombre de retraits en raison d'événements indésirables était significativement supérieur dans le groupe traité avec CivanexMC (25 [7 %]) comparativement au groupe qui a reçu de la crème de zucapsaïcine à 0,01 % (6 [2 %]). La moitié des retraits du groupe qui a reçu du CivanexMC étaient attribuables à des sensations de brûlure aux sites d'application.
Au total, 351 patients étaient inscrits à un essai clinique ouvert à long terme pour les patients qui ont achevé l'étude clinique contrôlée de 12 semaines de la phase III. Le profil d'innocuité était semblable dans cette étude aux événements indésirables les plus souvent signalés, soit la sensation de brûlure au site d'application (22 %) et la chaleur au site d'application (4 %). Le pourcentage de patients qui a achevé l'étude d'une année complète s'élevait à 81 %.
Dans l'ensemble, CivanexMC était généralement bien toléré. Les sensations de brûlure sévères étaient transitoires et autorégulées; elles n'empêchent pas l'utilisation de CivanexMC.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
CivanexMC est indiqué en association avec des inhibiteurs de la COX-2 ou des AINS oraux pour soulager la douleur intense ressentie par les adultes atteints d'arthrose du genou lorsque les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS oraux seuls s'avèrent inefficaces. Les données de l'étude pivot de la phase III ont indiqué que le médicament avait un effet accru sur le soulagement des signes et des symptômes d'arthrose chez les patients dont les cotes de référence à la sous-échelle de douleur du WOMAC et à la sous-échelle de la fonction du WOMAC augmentent. L'indication de CivanexMC met l'accent sur cette population.
CivanexMC n'est pas absorbé par le système, et la majorité des événements indésirables étaient légers ou modérés et disparaissaient avec le temps. Par conséquent, l'évaluation des avantages/risques est favorable pour cette population restreinte de patients si le médicament est utilisé en association avec des inhibiteurs de la COX-2 ou des AINS oraux. Toutes les préoccupations concernant l'innocuité de CivanexMC sont traitées de façon adéquate dans la monographie de produit.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de CivanexMC en association avec des inhibiteurs de la COX-2 ou des AINS est favorable pour le soulagement de la douleur sévère chez les adultes atteints d'arthrose du genou lorsque les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS oraux seuls s'avèrent inefficaces pendant une durée ne pouvant pas dépasser trois mois. La PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'AC prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: CivanexMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2008-01-17 |
| Dépôt de la présentation : | 2008-10-30 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-12-19 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-10-13 |
| Évaluation biostatistique terminée : | 2009-07-02 |
| Avis de non-conformité (ADN)/Avis d'insuffisance (ADI) émis par le directeur général (indiquant les lacunes sur le plan de l'innocuité, de l'efficacité et de la qualité) : | 2009-10-15 |
| Réponse déposée : | 2010-02-01 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2010-02-19 |
| Examen 2 | |
| Évaluation clinique terminée : | 2010-07-08 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2010-07-12 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2010-07-15 |