Sommaire des motifs de décision portant sur Daxas ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
DaxasMC
Roflumilast, 500 mcg, Comprimé, Orale
Nycomed Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 127683
Émis le : 2011-03-08
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02359456
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone et stéarate de magnésium.
Pellicule :
Hypromellose, macrogol 4000, dioxyde de titane et oxyde de fer jaune.
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 23 novembre 2010, Santé Canada a émis à l'intention de Nycomed Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique DaxasMC.
DaxasMC contient l'ingrédient médicinal roflumilast, qui est un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase 4 (PDE4).
DaxasMC pris une fois par jour (comprimé de 500 mcg par jour) est indiqué comme thérapie d'appoint au bronchodilatateur pour le traitement d'entretien de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) associée à la bronchite chronique [c'est-à-dire les patients qui ont des antécédents de toux chronique et d'expectorations] chez les patients adultes ayant des antécédents d'exacerbations fréquentes. DaxasMC ne devrait pas être utilisé comme traitement de secours.
DaxasMC est un agent non stéroïdien anti-inflammatoire qui cible l'inflammation systémique et pulmonaire associée à la MPOC. Il exerce son action en inhibant la PDE4, un important enzyme métabolisant l'adénosine monophosphate cyclique (APCc) retrouvée dans les cellules structurelles et inflammatoires qui sont en cause dans la physiopathologie de la MPOC.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité de DaxasMC ont été évaluées par deux études pivotales de confirmation effectuées en parallèle, de 12 mois, et de quatre études justificatives (deux de 12 mois, et deux, de 6 mois). Dans ces études combinées, 7453 patients ont été sélectionnés randomisés et 3701 patients ont reçu du DaxasMC. Les patients qui ont reçu du DaxasMC ont reçu une dose de 500 mcg une fois par jour. Les critères d'inclusion et d'exclusion et la médication concomitante permise variaient avec chaque étude.
Les deux études pivotales (études m2-124 et m2-125) étaient des études de phase III de 52 semaines multinationales, multicentriques, réalisées à double insu, à groupes parallèles, contrôlées par placebo, de conception identique. Les patients admissibles avaient des antécédents de MPOC associés à une bronchite chronique depuis plus de 12 mois, avec un volume expiratoire maximal à la seconde (VEMS) après bronchodilatateur de ≤ 50 % de prévu, et au moins une exacerbation de la MOPC documentée au cours de l'année précédente. Les patients étaient autorisés à continuer de prendre leurs agonistes bêta 2 de courte durée d'action ou leur anti-cholinergique de courte durée d'action, ainsi que des glucocorticostéroïdes pour le traitement des exacerbations. Le traitement de secours (le salbutamol ou l'albuterol) pouvait être utilisé « au besoin ». Les corticostéroïdes et le tiotropium en inhalation n'étaient pas autorisés durant les études pivotales. Les fonctions pulmonaires (VEMS avant bronchodilatateur) et le taux d'exacerbations modérées (nécessitant une intervention avec des glucocorticostéroïdes systémiques) ou des exacerbations graves (entraînant l'hospitalisation ou le décès) étaient le paramètre co-primaire. L'administration de DaxasMC à une dose de 500 mcg une fois par jour, a amélioré considérablement les fonctions pulmonaires (VEMS avant bronchodilatateur) comparativement au placebo de 39 mL et de 58 mL, dans les études m2-124 et m2-125, respectivement. De plus, des exacerbations modérées à graves ont été réduites de 15 % et de 19 % pour chaque étude, respectivement.
Deux études justificatives de douze mois (études m2-111 et m2-112) ont permis d'évaluer une vaste population de patients atteints de MPOC grave pour lesquels les antécédents de bronchite chronique et d'exacerbation de la MPOC n'étaient pas des critères d'inclusion. L'utilisation de corticostéroïdes par inhalation était permise (61 % des patients traités au roflumilast ont utilisé des corticostéroïdes par inhalation). L'analyse de l'ensemble des données démontre que DaxasMC améliorait considérablement sur le plan statistique les fonctions pulmonaires comparativement au placebo, pour une moyenne de 51 mL (VEMS avant bronchodilatateur) et de 53 mL (VEMS après bronchodilatateur); toutefois, la réduction du taux des exacerbations modérées ou graves chez les patients traités avec DaxasMC n'a pas atteint une importance statistique comparativement au placebo.
Les deux études justificatives de six mois (études m2-127 et m2-128) étaient similaires aux études pivotales sur le plan de la conception, et nécessitaient que les patients aient des antécédents de MPOC associés à une bronchite chronique depuis au moins 12 mois. Au cours de la phase de pré-inclusion de quatre semaines, tous les patients ont reçu un bronchodilatateur de longue durée (salmétérol ou tiotropium) de concert avec un placebo. Au cours de la période de traitement, des patients ont reçu soit un placebo, soit du DaxasMC à une dose de 500 mcg une fois par jour, en plus du salmétérol (étude m2-127) ou du tiotropium (étude m2-128). Les patients pouvaient utiliser des glucocorticostéroïdes pour le traitement des exacerbations. La médication de secours (salbutamol/albuterol) pouvait être utilisée « au besoin ». Les résultats des deux études ont démontré que l'administration de DaxasMC à une dose de 500 mcg une fois par jour améliorait considérablement le VEMS avant bronchodilatateur de 49 mL et de 80 mL, pour l'étude M-127 et M-128, respectivement. Même si les patients traités avec DaxasMC avaient des taux d'exacerbation plus faibles que ceux traités avec des placebos, la différence n'était statistiquement significative.
DaxasMC (500 mcg, roflumilast) est offert sous forme de comprimé. La dose recommandée de DaxasMC est d'un comprimé de 500 mcg par jour, avec ou sans aliment. D'autres recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
DaxasMC est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au roflumilast, à tout ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. DaxasMC est également contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave. DaxasMC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de DaxasMC sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de DaxasMC est favorable à son utilisation pour l'indication ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Roflumilast, l'ingrédient médicinal de DaxasMC est un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase 4 (PDE4). Il s'agit d'un agent non stéroïdien anti-inflammatoire qui cible l'inflammation systémique et pulmonaire associée à la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Il exerce son action en inhibant la PDE4, un important enzyme métabolisant l'adénosine monophosphate cyclique (APCc) retrouvée dans les cellules structurelles et inflammatoires importantes dans la pathogenèse de la MPOC. L'inhibition de la PDE4 entraîne une augmentation des taux intracellulaires APCc et atténue le dysfonctionnement lié à la MPOC des leucocytes, des cellules musculaires lisses vasculaires des voies respiratoires et des poumons, des cellules endothéliales et épithéliales des voies respiratoires et des fibroblastes.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est un dérivé synthétique.
Roflumilast est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse;
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH); et
- Les étapes de traitement ont été évaluées et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
La structure du roflumilast a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'études toxicologiques; ils sont donc considérés comme acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité du roflumilast ont été jugées acceptables. Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse demi-finie, finie, ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés satisfaisants.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée, en temps réel, accélérés, et avec facteurs de stress, la période de contre-essai et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
DaxasMC est un inhibiteur de PDE4 de « première catégorie ».
DaxasMC est présenté sous forme de comprimés pelliculés à libération immédiate. Chaque comprimé renferme 500 mcg de roflumilast. Les comprimés sont jaunes, ayant la forme de la lettre D, la lettre « D » étant gravée d'un côté. Chaque comprimé renferme les ingrédients non médicinaux suivants : lactose monohydraté; amidon de maïs; povidone; et stéarate de magnésium. De plus, l'enrobage contient de l'hypromellose, du macrogol 4000, du dioxyde de titane et de l'oxyde de fer jaune.
Les comprimés de roflumilast sont emballés dans des plaquettes alvéolées transparentes de PVC/PVDC collées grâce à un thermoscellage à une feuille d'aluminium. Le matériel de conditionnement secondaire pour les plaquettes alvéolées est le carton.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du roflumilast avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. Ces modifications n'ont aucun effet sur les paramètres associés au comportement du produit pharmaceutique.
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris sur l'élaboration du système récipient-fermeture, sont jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition de DaxasMC, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication du produit, y compris l'emballage, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro et les effets des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité de DaxasMC. On a examiné les études sur lesquelles reposait le choix des excipients et de leur concentration, et elles sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication fait appel à des techniques classiques, nommément : mélange/malaxage; granulation par voie humide; séchage; tamisage; mélange; compression; et pelliculage.
Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées. Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.
Contrôle du produit pharmaceutique
DaxasMC a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu, la dissolution, la teneur en humidité, la couleur, les concentrations des produits de dégradation et des impuretés microbiologiques; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la durée de conservation proposée pour DaxasMC de 15 à 30 °C est considérée comme acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de DaxasMC sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
L'excipient, le lactose monohydraté, provient du lait. La source du lait n'est pas un enjeu puisqu'elle est destinée à la consommation humaine et conformément aux connaissances actuelles, le lactose utilisé ne présente aucun risque d'encéphalopathie spongiforme transmissible ou d'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB/EST) et par conséquent, est donc considéré comme étant propre à l'usage humain.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de DaxasMC montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Pharmacodynamique primaire
De nombreuses études in vitro et in vivo ont analysé les pharmacodynamiques primaires et secondaires, ainsi que les études pharmacologiques d'innocuité du roflumilast et de son métabolite actif, le N-oxyde de roflumilast.
Les résultats des études in vitro démontrent que le roflumilast et le N-oxyde de roflumilast sont tous les deux de puissants inhibiteurs sélectifs de la PDE4. L'inhibition de l'activité de la PDE4 entraîne l'accumulation APCc intracellulaire, connue pour inhiber la production de multiples facteurs pro-inflammatoires susceptibles de contribuer à la pathogenèse de la MPOC. Plus particulièrement, des études in vitro sur des neutrophiles, des monocytes/macrophages, des lymphocytes, des cellules des muscles lisses des voies respiratoires, des fibroblastes pulmonaires, des cellules endothéliales et épithéliales alvéolaires humains montrent que le roflumilast et le N-oxyde de roflumilast inhibent différentes fonctions cellulaires qui contribuent à l'inflammation et au remodelage pulmonaire ainsi qu'au dysfonctionnement mucociliaire.
Des études in vivo ont été menées à l'aide de modèles de souris et de cobayes de MPOC. Le roflumilast a bloqué l'infiltration des neutrophiles et autres leucocytes et a réduit la destruction du parenchyme pulmonaire provoquée par la fumée, la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine et le remodelage vasculaire induit par la monocrotaline et l'hypoxie.
Pharmacodynamique secondaire
De nombreuses études ont été menées à l'aide de préparations de tissus isolés afin d'évaluer l'affinité du roflumilast et du N-oxyde de roflumilast auprès de différents récepteurs. Le roflumilast ou son métabolite N-oxyde de roflumilast n'ont eu aucune interaction avec les récepteurs muscariniques, histaminergiques, purinergiques, dopaminergiques ou adrénergiques.
Études pharmacologiques d'innocuité
Les principaux tests pharmacologiques d'innocuité n'ont révélé aucun effet significatif du roflumilast sur le système nerveux central (SNC) ou sur la fonction respiratoire. Le roflumilast et le N-oxyde de roflumilast ont provoqué des effets sur le système cardiovasculaire chez les chiens, qui se présentent comme une augmentation de la fraction d'éjection, de la tension artérielle systolique et diastolique, de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque. L'activité fonctionnelle rénale n'a pas été touchée de façon significative. Le roflumilast a augmenté la sécrétion d'acide gastrique chez le rat et a doublé le poids de l'estomac chez la souris, principalement à cause de l'augmentation des sécrétions d'acide et/ou de l'inhibition de vidage stomacal. Les vomissements étaient induits chez les chiens.
3.2.2 Pharmacocinétique
L'absorption et la disposition du roflumilast-[14C] ont été étudiées chez les souris, les rats, les hamsters, les lapins, les chiens et les singes après l'administration orale et intraveineuse, ainsi que chez les cobayes et les porcs miniatures après l'administration orale.
Absorption
L'absorption, après une administration orale, était élevée chez les singes (98 %), faible chez les chiens (15 %) et modérée chez les lapins (46 %), les hamsters (48 %), les souris (46 %) et les rats (32 %). La biodisponibilité orale du roflumilast était plus élevée chez les singes (48 %) et les souris (25 %) et était à son plus bas niveau chez les lapins (8 %), les rats (11 %) et les hamsters. Chez les chiens, la biodisponibilité absolue augmente de 48 à 61 % lorsque la préparation des comprimés était utilisée dans la marge posologique de 0,05 à 0,75 mg/kg.
Après l'administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques du roflumilast ont chuté de façon multiexponentielle chez les souris, les rats, les hamsters, les chiens et les singes avec des valeurs finales de demi-vie de 0,7, 0,9, 4,1, 3,8 et 4,4 h, respectivement. La clairance plasmatique et sérique varie de 3,9 L/h/kg chez les rats à 2,99 L/h/kg chez les lapins, tandis que la clairance chez les chiens et les singes est beaucoup plus faible (0,38 L/h/kg et 0,32 L/h/kg, respectivement).
Distribution
Les volumes de distribution étaient élevés chez les rats (5,1 L/kg) et les hamsters (17 L/kg), suggérant une vaste distribution de la radioactivité liée au médicament dans les tissus. Roflumilast est fortement lié aux protéines plasmatiques et sériques, avec une faible fraction plasmatique libre chez les humains et les porcs miniatures (1,1 %) et légèrement plus élevée chez diverses espèces animales (1,6 à 4,8 %). La fraction libre du métabolite N-oxyde de roflumilast était de 3,4 % chez le plasma humain et notamment plus élevé chez diverses espèces animales (6,4 à 12,9 %). La radioactivité dérivée du roflumilast-[14C] était largement distribuée après l'administration intraveineuse et orale chez les rats dont le foie, le tractus gastro-intestinal (GI), les glandes surrénales, les reins, le gras et la muqueuse nasale démontraient des concentrations plus élevées que le plasma. On a décelé un faible taux de radioactivité au niveau du cerveau et des testicules. Des études autoradiographiques du corps complet et des études de distribution tissulaire quantitative chez des rates gravides démontrent que la radioactivité était également présente dans les glandes mammaires et le foetus à des concentrations qui dépassaient légèrement les concentrations plasmatiques, au 18e jour de la gestation. De plus, la radioactivité est sécrétée dans le lait des femelles reproductrices. L'accumulation de radioactivité dans les muqueuses nasales chez les rongeurs était évidente avec le rat affichant les plus hauts niveaux d'absorption et de rétention de la radioactivité. La formation du métabolite 4-amino-3,5-dichloro-pyridine (ADCP) N-oxyde et de ses autres métabolismes ultérieurs à un composé oxo intermédiaire réactionnel était responsable de la rétention de la radioactivité dans les muqueuses nasales.
Métabolisme
Dans toutes les espèces étudiées, roflumilast était largement métabolisé en plusieurs métabolites, dont le métabolite actif N-oxyde de roflumilast, l'ADCP et le N-oxyde d'ADCP. Toutes les voies métaboliques semblent être accompagnées de glucuronidation ou de sulfatation. Le profil des métabolites observé chez les singes était très semblable à ceux que l'on retrouve chez les humains.
Excrétion
Suite à l'administration par intraveineuse du roflumilast-[14C] et de ses métabolites, l'excrétion fécale s'est avérée la principale voie d'élimination chez les souris et les chiens, tandis que l'excrétion urinaire prédomine chez les rats, les hamsters et les lapins.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
La toxicité d'une simple dose de roflumilast et de N-oxyde de roflumilast a fait l'objet d'analyses chez la souris, le rat et le chien. Les doses non létales étaient ≥ 100 mg/kg chez les rongeurs (15,000 fois la dose de 500 mcg chez un être humain de 75 kg) après l'administration orale du médicament et ≥ 20 mg/kg après l'administration intraveineuse. Les organes cibles l'autopsie ont été l'estomac antérieur (hyperplasie), l'estomac glandulaire (ulcère, hémorragie), l'intestin grêle (épaississement, infiltration cellulaire sous-muqueuse, sérosite), les testicules (atrophie) et l'épithélium olfactif (inflammation). Chez le chien, la dose la plus forte de 18 mg/kg de roflumilast ou de son métabolite N-oxyde de roflumilast a provoqué des vomissements et des tremblements, sans entraîner la mort.
Toxicité à doses multiples
Des études de toxicité à doses multiples ont été menées auprès de souris (6 mois), rats (6 mois), hamsters (3 mois), chiens (12 mois) et singes (42 semaines). On a observé des toxicités liées au médicament sur la muqueuse olfactive des rats, des souris et des hamsters; dans les organes reproducteurs des mâles (testicules et épididymes) des rats; dans le tractus GI des rats et des singes, ainsi que le coeur chez les chiens, les souris et les singes.
Les changements dose-dépendants observés sur la muqueuse olfactive des rats se caractérisaient par une désorganisation et dégénérescence/nécrose accompagnées d'hyperplasie des cellules basales et des signes d'inflammation de la glande de Bowman et de la sous-muqueuse. On n'a observé aucun changement équivalent de la muqueuse olfactive chez les chiens et les singes malgré des expositions systémiques élevées au roflumilast et au N-oxyde de roflumilast. Les lésions de la muqueuse nasale à la région olfactive sont attribuées à un métabolite spécifique aux rongeurs. Les êtres humains ne possèdent pas l'enzyme correspondante spécifique au système olfactif. La portée de cette observation pour l'être humain est inconnue.
Le traitement des rats par roflumilast ou N-oxyde de roflumilast a provoqué des granulomes spermogènes épididymaires de même que des changements testiculaires secondaires (dilatation tubulaire séminifère et dégénérescence/atrophie testiculaire). Aucun changement lié au traitement équivalent n'a été noté chez les autres espèces animales étudiées. La marge de sécurité pour les effets potentiels sur les organes reproducteurs des mâles en relation à une dose clinique de 500 mcg par jour de roflumilast chez les humains est de 1,7 fois pour roflumilast et de 6 fois pour N-oxyde de roflumilast en fonction de l'exposition au médicament [surface sous la courbe (SSC) du temps de concentration plasmatique et sérique du médicament libre] dans les études de toxicité à doses multiples chez les rats. Aucun effet secondaire lié aux paramètres reproducteurs des mâles n'a été observé dans une étude clinique de trois mois chez des sujets volontaires mâles en santé.
On a observé des changements liés au roflumilast dans le tractus GI des rats, des chiens et des macaques de Bouffon. Les effets chez les rats (érosion, ulcération et/ou inflammation) sont apparus principalement lors des études de quatre semaines à une dose de 8 mg/kg/jour de roflumilast qui a provoqué une toxicité manifeste (diminution importante du poids corporel et mortalité). Les effets GI (inflammation de la région pylorique) observés chez les singes après 4 semaines étaient minimes et transitoires puisqu'elles étaient absentes après 42 semaines de traitement. Chez les chiens, les vomissements étaient induits par roflumilast et N-oxyde de roflumilast en fonction de la dose administrée.
Roflumilast a également touché le système cardiovasculaire les chiens, les souris et les singes. Les effets cardiaques chez les chiens ont également été observés avec d'autres inhibiteurs de la PDE et sont provoqués par une distribution propre à l'espèce du débit sanguin coronaire.
Génotoxicité
Roflumilast n'a révélé aucun risque génotoxique lors d'une batterie de tests standard de génotoxicité in vitro et in vivo (test de Ames, test de mutation du gène de la bactérie E. coli, test de mutation génétique dans des cellules de hamsters chinois V79, test de synthèse non programmée de l'acide désoxyribonucléique (ADN), et une étude cytogénétique sur le test de micronoyau de lymphocytes humains) évaluant différents paramètres génétiques.
Cancérogénicité
On a évalué le potentiel cancérogène du roflumilast dans des études de carcinogénicité d'une durée de deux ans chez les souris et les hamsters. Chez les souris, il n'y avait aucune preuve de néoplasie liée au roflumilast ni des différences statistiques au niveau de l'incidence de tumeurs dans les sexes étudiés. Chez les hamsters, le traitement au roflumilast était associé avec des tumeurs de cellule épithéliale situées dans la muqueuse olfactive de la cavité nasale. La portée de cette observation pour l'être humain est inconnue.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Les effets du roflumilast administré oralement sur les paramètres reproducteurs ont été étudiés chez les souris (fertilité des mâles, développement pré et post natal), les rats (fertilité et développement embryo-foetal) et les lapins (le développement embryo-foetal). De plus, les effets du roflumilast et du N-oxyde roflumilast sur la fertilité des mâles ont été évalués chez les souris à la fin des études de toxicité d'une durée de six mois. On a observé un faible retard au niveau du développement embryo-foetal (comme l'ossification incomplète du crâne) dans l'une des deux études menées auprès des rats. On a observé une augmentation des pertes post-implantation, attribuable à la toxicité de l'appareil reproducteur des rats mâles. On n'a observé aucun effet dans l'étude de développement embryo-foetal chez les lapins. Roflumilast ne s'est pas révélé tératogène chez les rats et les lapins, même si les foetus étaient exposés au roflumilast. La perméabilité de la barrière placentaire pour ce qui est des substances médicamenteuses a augmenté à mesure que la gestation progressait. On a observé des signes d'activité tocolytique provoquant un retard de l'accouchement et une diminution de la survie postnatale chez les souris. Ces effets se produisaient lors d'exposition systématique semblable à celle chez les humains. La portée de ces observations pour l'être humain est inconnue.
Tolérance locale
La toxicité locale du roflumilast a été évaluée par l'administration intramusculaire chez les rats et par l'administration intraveineuse, paraveineuse et par injection intra-artérielle chez les lapins. On a observé des réactions inflammatoires avec des injections de roflumilast comparables à celles provoquées par la solution placebo. Aucune intolérance locale importante envers roflumilast n'était apparente. Lorsque roflumilast était administré oralement, il provoquait des érosions au niveau de l'estomac et une inflammation intestinale chez les rats, et une inflammation de l'estomac chez les singes. La portée de ces observations pour l'être humain est inconnue.
3.2.4 Résumé et conclusion
Dans l'ensemble, les données pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques appuient la dose clinique recommandée, l'indication et la population cible, et offrent une détermination adéquate des risques liés au médicament. L'évaluation des risques et des avantages non cliniques est considérée acceptable et tous les risques sont décrits dans les sections appropriées de la monographie du produit.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacologie humaine
Roflumilast est largement métabolisé chez l'être humain avec la formation d'un important métabolite pharmacodynamiquement actif, N-oxyde de roflumilast. Puisque son SSC plasmatique est en moyenne près de dix fois supérieure à la SSC plasmatique du roflumilast, le métabolite N-oxyde est jugé être le principal contributeur de l'activité inhibitrice totale de la PDE4 in vivo chez l'être humain. Par conséquent, on a évalué les données pharmacocinétiques pour le composé d'origine et son métabolite N-oxyde. L'« activité inhibitrice totale de la PDE4 » attribuable aux différences dans l'activité intrinsèque inhibitrice de la PDE4, de la concentration libre plasmatique et les expositions in vivo (SSC) du roflumilast et du N-oxyde de roflumilast. Par conséquent, les enjeux pharmacocinétiques sont fondés sur l'activité inhibitrice totale de la PDE4.
3.3.2 Pharmacodynamique
L'inhibition de la PDE4 entraîne une augmentation des taux intracellulaires d'APCc et atténue le dysfonctionnement lié à la MPOC des leucocytes, des cellules musculaires lisses vasculaires des voies respiratoires et des poumons, des cellules endothéliales et épithéliales des voies respiratoires et des fibroblastes.
L'effet anti-inflammatoire de DaxasMC a été démontré dans deux études de pharmacodynamie menées auprès d'humains. Une étude a évalué les effets de DaxasMC sur les cellules et médiateurs de l'inflammation dans du liquide de lavage broncho-alvéolaire (LLBA) sur une période de 28 jours chez 43 sujets en bonne santé après un test de provocation aux endotoxines [lipopolysaccharide (LPS)]. Dans une seconde étude, l'effet sur des cellules d'expectorations et des marqueurs biochimiques a été mesuré chez 41 patients atteints de la MPOC sur une période de 28 jours.
Suite au test de provocation aux endotoxines, DaxasMC a grandement atténué l'influx de neutrophiles et d'éosinophiles dans les voies respiratoires de volontaires en bonne santé. Ces observations concordent avec les propriétés anti-inflammatoires de DaxasMC démontrées lors de modèles de MPOC non cliniques. Chez les patients atteints de la MPOC, on a noté une baisse de la formation du facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-a) (dans le sang entier ex vivo après la stimulation in vitro par LPS) mise en parallèle avec une amélioration de la fonction pulmonaire évaluée par le volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS).
3.3.3 Pharmacocinétique
Absorption
L'absorption suivant une dose orale simple de 500 mcg de roflumilast était rapide et la biodisponibilité absolue était de 79 %. La concentration maximale (Cmax) du roflumilast était habituellement atteinte après environ une heure suivant l'administration, tandis que les concentrations maximales de type plateau du métabolite N-oxyde étaient atteintes après environ huit heures chez les sujets à jeun. La prise d'aliments a retardé le temps d'atteinte de la concentration maximale (Tmax) de roflumilast d'une heure et a réduit la Cmax d'environ 40 %. Toutefois, la Cmax et le Tmax du N-oxyde roflumilast n'étaient pas affectés. On estime que les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre suite à des doses répétées de 500 mcg de roflumilast étaient atteintes après environs 4 jours (83 heures) dans le cas du roflumilast et après 6 jours (148 heures) dans le cas du N-oxyde de roflumilast. L'exposition (SSC) du roflumilast et du N-oxyde de roflumilast était proportionnelles à la dose dans un éventail de doses allant de 250 mcg à 1,000 mcg.
Distribution
Le volume de distribution après la perfusion intraveineuse était élevé, atteignant 2,9 L/kg. La fixation du roflumilast et du N-oxyde de roflumilast aux protéines du plasma était d'environ 99 % et 97 %, respectivement.
Métabolisme
Roflumilast est largement métabolisé par des réactions de phase I [cytochrome P450 (CYP)] et de phase II (conjugaison). Le métabolite N-oxyde de roflumilast est le principal métabolite observé dans le plasma chez l'être humain. La formation du N-oxyde de roflumilast est catalysée par les CYP3A4 et CYP1A2, dont le premier est le principal contributeur à la formation du N-oxyde. La SSC plasmatique du N-oxyde de roflumilast est en moyenne près de dix fois supérieure à la SSC plasmatique du roflumilast.
Excrétion
Suite à une dose orale de roflumilast, la demi-vie plasmatique médiane efficace du roflumilast et de son métabolite N-oxyde de roflumilast était d'environ 17 et 30 heures, respectivement. L'excrétion chez les humains après une administration orale ou intraveineuse se produisait presque toujours sous la forme de métabolites de roflumilast et se produisait principalement par les reins. Environ 70 % de la radioactivité dans l'urine a été récupérée suivant l'administration intraveineuse ou orale de roflumilast radiomarqué. L'élimination fécale représentait environ 20 % de la dose. La clairance plasmatique totale du roflumilast après l'administration intraveineuse était lente [environ 0,4 L/h x kg pour une dose de 150 mcg, c'est-à-dire (c.-à-d.) 9,6 L/h pour une personne de 70 kg].
Études de bioéquivalence
Le promoteur a élaboré de nombreuses préparations du DaxasMC, avec une taille, une couleur, une forme et des concentrations différentes de roflumilast. La préparation qui devait être commercialisée avait une taille, une couleur et une forme différente de celle utilisée aux phases II et III des études cliniques de la MPOC. Un nombre d'études ont été menées afin de démontrer la bioéquivalence entre ces préparations pour le roflumilast et son métabolite actif N-oxyde de roflumilast. En se fondant sur la bioéquivalence, l'innocuité et l'efficacité de la préparation proposée étaient liées à l'innocuité et l'efficacité de la préparation à la phase III.
3.3.4 Efficacité clinique
L'efficacité clinique du DaxasMC a été évaluée par deux études pivotales de confirmation effectuées en parallèle de 12 mois et par quatre études justificatives (deux de 12 mois et deux de 6 mois). Dans toutes ces études combinées, 7,453 patients ont été randomisés et traités et de ceux-ci 3,701 patients ont reçu du DaxasMC. Les patients qui ont reçu DaxasMC ont reçu un comprimé de 500 mcg une fois par jour. Les critères d'inclusion et d'exclusion et la médication concomitante permise variaient avec chaque étude.
Études pivotales
Les deux études pivotales (études m2-124 et m2-125) étaient des études de phase III de 52 semaines, multinationales, multicentriques, réalisées à double insu, à groupes parallèles, contrôlées par placebo, de conception identique. Après la période de pré-inclusion sous placébo à simple insu de quatre semaines (niveau de base), 3,091 patients étaient randomisés (1:1) pour recevoir une dose de DaxasMC de 500 mcg ou un placebo une fois par jour pendant 12 mois. Les patients admissibles avaient des antécédents de MPOC associés à une bronchite chronique ≥ 12 mois, avec VEMS post-bronchodilatateur ≤ 50 % de prévu, et au moins une exacerbation de la MPOC documentée au cours de l'année précédente. Les patients étaient autorisés à continuer de prendre leurs ß2-agonistes à longue durée d'action (BALA) ou leurs antagonistes muscariniques à action brève (AMAB), ainsi que des glucocorticostéroïdes pour le traitement des exacerbations. Le traitement de secours (le salbutamol ou l'albutérol) pouvait être utilisé « au besoin ». Les corticostéroïdes par inhalation (CSI) et le tiotropium n'étaient pas autorisés durant les études pivotales.
Les fonctions pulmonaires (VEMS pré-bronchodilatateur) et le taux d'exacerbations modérées (nécessitant une intervention avec des glucocorticostéroïdes systémiques) ou des exacerbations graves (entraînant l'hospitalisation ou le décès) étaient le paramètre co-primaire. Les paramètres secondaires des deux études incluaient d'autres évaluations des exacerbations et des paramètres de la fonction pulmonaire de même que la dyspnée.
Les paramètres co-primaires ont été atteints tel que l'administration du DaxasMC à une dose de 500 mcg une fois par jour a amélioré considérablement les fonctions pulmonaires (VEMS pré-bronchodilatateur) comparativement au placebo de 39 ml et de 58 ml, dans les études m2-124 et m2-125, respectivement. De plus, des exacerbations modérées à graves ont été réduites de 15 % et de 19 % pour chaque étude, respectivement.
Dans le cadre des paramètres secondaires, dans les deux études on a observé très peu de changements dans la dyspnée après le traitement avec DaxasMC. Bien que ces changements soient statistiquement significatifs, ils ne sont pas cliniquement significatifs. Il est également important de signaler que les patients qui ne toléraient pas DaxasMC dans ces études pouvaient quitter l'étude prématurément.
Études justificatives
Des antécédents de bronchite chronique et d'exacerbation de la MPOC n'étaient pas des critères d'inclusion des patients pour les deux études justificatives de 12 mois (études m2-111 et m2-112). De plus, on a utilisé des méthodes statistiques et des définitions d'exacerbation de la MPOC différentes. Les paramètres primaires étaient semblables dans les deux études pivotales, cependant, l'une des études utilisait le VEMS post- bronchodilatateur comme moyen de mesure. De plus, l'utilisation des BALA était interdite et l'utilisation de CSI était permise (61 % des patients traités au roflumilast ont utilisé des CSI). L'analyse de l'ensemble des données démontre que DaxasMC améliorait considérablement sur le plan statistique les fonctions pulmonaires comparativement au placebo, par une moyenne de 51 mL (VEMS pré-bronchodilatateur) et de 53 mL (VEMS post-bronchodilatateur); toutefois, la réduction du taux des exacerbations modérées ou graves n'était pas réduite sur le plan statistique dans les deux études.
Les deux études justificatives de six mois (études m2-127 et m2-128) étaient similaires aux études pivotales sur le plan de la conception et nécessitaient que les patients aient des antécédents de la MPOC depuis au moins 12 mois. En outre, dans l'étude m2-128 les patients devaient présenter un problème de bronchite chronique et faire l'utilisation documentée d'un ou de médicaments procurant un degré important de soulagement. Au cours de la période de pré-inclusion de quatre semaines, tous les patients ont reçu un bronchodilatateur de longue durée (salmétérol dans l'étude m2-127 ou tiotropium dans l'étude m2-128) de concert avec un placebo. Au cours de la période de traitement, des patients ont reçu le bronchodilatateur respectif et soit un placebo, soit DaxasMC à une dose de 500 mcg une fois par jour. Les patients pouvaient utiliser des glucocorticostéroïdes pour le traitement des exacerbations. La médication de secours (salbutamol/albutérol) pouvait être utilisée « au besoin ». Tous les autres traitements de la MPOC et le traitement d'entretien au bronchodilatateur ont été retirés avant le début de l'étude. Le paramètre primaire pour les deux études était le VEMS pré-bronchodilatateur. Les résultats des deux études ont démontré que l'administration de DaxasMC à une dose de 500 mcg une fois par jour améliorait considérablement le VEMS pré-bronchodilatateur, au-delà de l'effet bronchodilatateur du traitement concomitant par salmétérol ou par tiotropium. Le VEMS pré-bronchodilatateur a augmenté de 49 mL et de 80 mL pour l'étude M-127 et M-128, respectivement. Même si les patients traités avec DaxasMC avaient des taux d'exacerbation plus faibles que ceux traités avec des placebos, la différence n'était pas statistiquement significative.
Conclusions au sujet de l'efficacité
Effets du DaxasMC sur la fonction pulmonaire
L'évaluation globale de l'efficacité du DaxasMC suggère que le médicament possède des effets relativement faibles à titre de bronchodilatateur. En général, les études révèlent que le DaxasMC permet d'améliorer la fonction pulmonaire à un très faible degré comparativement à un placebo. La moyenne entre la différence du traitement en groupe dans le paramètre primaire pour la plupart des études pivotales et justificatives, le VEMS (mesure de la fonction pulmonaire), soit pré- ou post-bronchodilatateur, était entre 40 mL et 80 mL en faveur des patients traités au DaxasMC comparativement aux patients ayant reçus le placebo. Il s'agit d'une faible différence et descend probablement sous la différence minimale importante pour laquelle les patients atteints de la MPOC seront en mesure de remarquer un effet sur leurs symptômes.
Effets du DaxasMC sur les exacerbations de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)
La fréquence d'exacerbation est un résultat important puisqu'il existe des conséquences cliniques et économiques bien établies relatives aux exacerbations de la MPOC dans la population étudiée. Dans les deux études pivotales, DaxasMC avait des effets bénéfiques en prévenant les exacerbations aiguës de la MPOC comparativement au placebo chez les patients étudiés qui avaient des antécédents de symptômes de bronchite chronique et des exacerbations dans les 12 mois avant la randomisation. Contrairement aux deux études pivotales, les études qui randomisaient des patients atteints de la MPOC non retenus, plutôt qu'uniquement des patients atteints de la MPOC ayant des antécédents de toux, d'expectorations et d'exacerbations, ne démontraient pas des effets significatifs du DaxasMC sur la réduction des taux d'exacerbation. Par conséquent, il semble que DaxasMC prévient les exacerbations de la MPOC uniquement chez les patients ayant des symptômes persistants de toux chronique et de production d'expectorations et des antécédents d'exacerbations.
Effets du DaxasMC comme médicament « d'appoint » aux autres bronchodilatateurs
Dans les études m2-127 et m2-128, on a ajouté DaxasMC à la thérapie de la MPOC existante en même temps qu'un bêta-agoniste à longue durée d'action ou un bronchodilatateur anti-cholinergique à longue durée d'action. Les deux études ont démontré une faible bronchodilatation supplémentaire lorsqu'on ajoutait DaxasMC au traitement de tiotropium ou de salmétérol, ainsi qu'un effet très minime, cliniquement questionnable, sur la dyspnée. Les études de six mois n'étaient pas dotée de la puissance statistique pour les paramètres d'exacerbations et n'ont pas démontré une diminution des taux globaux de l'exacerbation de la MPOC dans les groupes recevant DaxasMC; toutefois, la proportion des patients qui ont subi une exacerbation pendant les deux études de six mois était inférieure dans les groupes traités au DaxasMC comparativement aux groupes traités au placebo.
3.3.5 Innocuité clinique
On a évalué l'innocuité clinique du DaxasMC dans les deux études pivotales et dans les quatre études justificatives, tel que cela est décrit à la section 3.3.4 Efficacité clinique, en évaluant les événements indésirables (IE), examens physiques, signes vitaux, paramètres d'analyses de laboratoire cliniques et électrocardiogramme (ÉCG). L'incidence globale des effets indésirables graves (EIG) et des EI en général a été similaire entre les groupes qui prenaient DaxasMC ou un placebo. Pour la population d'innocuité des patients de la MPOC, les taux respectifs d'EIG ont été de 13,5 % dans le groupe sous DaxasMC et de 14,2 % dans le groupe sous placebo. Le nombre de décès a été similaire dans les groupes sous DaxasMC (n = 84) et sous placebo (n = 86).
Les EI les plus communs liés au traitement de DaxasMC (500 mcg de roflumilast) étaient : diarrhée (11,6 %); perte de poids (6,8 %); nausées (5,2 %); céphalées (4.6 %); et douleurs abdominales (4,2 %). La diarrhée, les nausées et les céphalées commencent habituellement au cours des quatre premières semaines du traitement et les symptômes ont disparu généralement dans les quatre semaines pendant le traitement continu. Environ 70 % des événements de « perte de poids » sont survenus dans les six mois du traitement. Dans l'ensemble, environ 80 % des EI liés au traitement de DaxasMC étaient faibles ou modérés et ont disparu suite au traitement continu.
Des effets indésirables graves tels que la pneumonie, les perturbations du rythme cardiaque ou le décès n'étaient pas plus fréquents lors d'un traitement de DaxasMC comparativement au placebo.
Roflumilast est associé à un risque accru de dépression et de tentatives de suicide (y compris les suicides aboutis) comparativement au placebo. Parmi les patients randomisés qui ont reçu une dose de roflumilast de 500 mcg/par jour, on a observé deux tentatives de suicide et deux suicides aboutis. Il y a également eu un suicide abouti chez un patient recevant une dose de roflumilast de 250 mcg par jour. En revanche, un seul patient recevant un placebo a démontré des intentions suicidaires. Deux des patients ayant commis un suicide l'on fait plusieurs semaines après l'arrêt du traitement avec roflumilast.
Une surveillance accrue post-commercialisation des risques de dépression ou de suicide liés à l'utilisation de DaxasMC sera effectuée.
En plus des observations cliniques, le traitement au roflumilast, l'ingrédient médicinal du DaxasMC, était associé à la production de carcinomes de l'épithélium olfactif chez les hamsters, dont la carcinogenèse a été reliée à un métabolite toxique spécifique aux rongeurs. La pertinence clinique de ce résultat chez l'être humain n'est pas connue. Compte tenu de l'absence d'expérience pertinente, le traitement avec DaxasMC ne doit pas être initié ou un traitement en cours avec DaxasMC doit être arrêté chez les patients atteints d'un cancer (hormis le carcinome basocellulaire).
Le promoteur a fourni un plan de gestion des risques (PGR). Dans le cadre de ce PGR, le promoteur a présenté une cohorte d'observations à long terme après commercialisation. Cette étude vise à offrir des renseignements supplémentaires au sujet de l'innocuité relative à l'utilisation à long terme de DaxasMC. Les paramètres comprennent la mortalité toutes causes confondues et la mortalité par cause [par exemple (p. ex.) : mortalité liée au suicide, au cancer des poumons ou aux maladies cardiovasculaires] et l'hospitalisation en raison de troubles psychiatriques, de tentatives de suicide, de perte de poids, de cancer, de maladies cardiovasculaires, et cetera.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Dans les études pivotales, DaxasMC atteint les paramètres primaires définis; toutefois, les effets observés de la bronchodilatation étaient faibles. Le traitement au DaxasMC a permis d'améliorer la fonction pulmonaire tel que cela est démontré par la légère amélioration du VEMS pré-bronchodilatateur, 40 mL à 80 mL de plus que le placebo. Les avantages semblent être constants même chez les patients qui utilisaient un bronchodilatateur à longue durée d'action. De plus, les patients atteints de la MPOC ayant des antécédents de toux et d'expectorations chroniques au cours de la dernière année ont démontré une réduction des exacerbations d'environ 17 % comparativement au placebo et 21 % chez les patients traités concomitamment avec BALA.
Il existe des preuves convaincantes que DaxasMC est associé à des effets secondaires qui ne constituent pas un danger de mort, tels que des nausées, des céphalées, de la diarrhée et une perte de poids chez >15 % des patients. On suggère également que roflumilast pourrait être associé à une légère augmentation du risque de dépression et possiblement à un risque rare d'idées suicidaires, comparativement au placebo.
Des études non cliniques ont démontré une augmentation de la carcinogénicité chez les rongeurs, limitée à l'épithélium olfactif. La carcinogenèse a été reliée à un métabolite toxique spécifique aux rongeurs. La pertinence clinique de ce résultat chez l'être humain n'est pas connue.
Dans l'ensemble, les avantages d'utiliser DaxasMC comme thérapie d'appoint pour traiter la MPOC l'emportent sur les risques si le médicament est utilisé dans la population appropriée tel que cela est précisé dans les indications ci-dessous. Les risques associés au traitement au DaxasMC sont clairement étiquetés dans la monographie de produit. Le promoteur a proposé un Plan de gestion des risques (PGR) afin d'atténuer les risques associés à la prise du DaxasMC.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de DaxasMC est favorable à son utilisation quotidienne (un comprimé de 500 mcg par jour) comme thérapie d'appoint au bronchodilatateur pour le traitement d'entretien de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) associée à la bronchite chronique (c'est-à-dire (c.-à-d.) les patients qui ont des antécédents de toux chronique et d'expectorations) chez les patients adultes ayant des antécédents d'exacerbations fréquentes. DaxasMC ne devrait pas être utilisé comme traitement de secours. La Présentation de nouvelle drogue (PDN) répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: DaxasMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2004-01-27 - 2009-06-25 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée : | 2009-06-29 |
| Rejetée par le Bureau de la cardiologie, des allergies et des sciences neurologiques : | 2009-07-29 |
| Dépôt de la présentation : | 2009-08-10 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-10-01 |
| Examen | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2010-09-30 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2010-10-29 |
| Évaluation clinique terminée : | 2010-11-16 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2010-11-16 |
| Délivrance de l'avis de conformité (AC) par le directeur général : | 2010-11-23 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| DAXAS | 02359456 | ASTRAZENECA CANADA INC | Roflumilast 500 MCG |