Sommaire des motifs de décision portant sur Dificid ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
DificidMC
Fidaxomicine, 200 mg, Comprimés, Orale
Optimer Luxembourg 2 S.à.r.l
No de contrôle de la présentation : 151086
Émis le : 2012-10-30
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02387174
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Enrobage : alcool polyvinylique; dioxyde de titane; talc; polyéthylèneglycol; et lécithine (de soja).
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 7 juin 2012, Santé Canada a émis à l'intention d'Optimer Luxembourg 2 S.à.r.l., un avis de conformité du produit pharmaceutique Dificid.
Dificid contient l'ingrédient médicinal fidaxomicine, un agent antibactérien.
Dificid est indiqué chez les adultes (≥ 18 ans) pour le traitement des infections à Clostridium difficile (ICD). Dificid est un agent antimicrobien à spectre étroit administré par voie orale. Il présente une absorption systémique minime, un effet bactéricide contre le Clostridium difficile et un effet post-antibiotique prolongé. Il a également été démontré que Dificid inhibe la sporulation du Clostridium difficile.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de Dificid ont été démontrées dans le cadre de deux études de phase III multicentriques randomisées, à double insu et avec groupes parallèles. Pour évaluer l'efficacité de Dificid (à raison de 200 mg deux fois par jour pendant 10 jours), on a utilisé un essai de non-infériorité par comparaison à la vancomycine (à raison de 125 mg quatre fois par jour pendant 10 jours) chez des adultes atteints d'ICD confirmée (diarrhée et présence de toxine A ou B de Clostridium difficile dans les selles). Ces deux études ont montré que l'effet de Dificid n'était pas inférieur à la vancomycine en ce qui concerne le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse clinique (amélioration de la diarrhée ou des autres symptômes à tel point qu'aucun autre traitement contre l'ICD n'est nécessaire). Relativement aux critères d'évaluation secondaires, à savoir le taux de réponse clinique durable (obtention d'une réponse clinique à la fin du traitement sans récidive d'ICD pendant 28 jours après la fin du traitement) et le taux de récidive, Dificid s'est révélé supérieur à la vancomycine dans le sous-groupe de patients atteints d'une infection à souche autre que BI de Clostridium difficile. Toutefois, chez les patients atteints de la souche BI de Clostridium difficile, plus virulente, les résultats secondaires (réponse clinique durable et récidive) obtenus étaient les mêmes avec le traitement par Dificid ou par vancomycine.
Dificid (fidaxomicine à 200 mg) se présente sous forme de comprimés. La dose recommandée chez les adultes ≥ 18 ans est d'un comprimé de 200 mg deux fois par jour par voie orale pendant dix jours, avec ou sans nourriture. Les instructions posologiques se trouvent dans la monographie de produit.
Dificid est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Dificid doit être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Dificid sont décrites dans la monographie de produit.
Dificid a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car les données montraient une efficacité prometteuse par rapport au seul autre médicament approuvé au Canada pour le traitement de l'ICD, une maladie pouvant être grave, voire mortelle.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Dificid est favorable au traitement des patients adultes (≥ 18 ans) atteints d'ICD.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
La fidaxomicine, l'ingrédient médicinal de Dificid, est un nouvel agent antimicrobien macrocyclique destiné au traitement des infections par Clostridium difficile (CDI). La bactérie Clostridium difficile (C. difficile) est un bacille sporulé, anaérobie, à gram positif. L'infection par Clostridium difficile est causée par une prolifération de C. difficile dans le côlon, le plus souvent liée à une utilisation antérieure d'antibiotiques. Ceux-ci suppriment ou perturbent la flore intestinale normale, ce qui permet à la bactérie C. difficile de proliférer. Cette prolifération de C. difficile produit des toxines qui provoquent différents symptômes et diverses complications, notamment des diarrhées, de la fièvre et des douleurs abdominales. Dans certains cas rares, la maladie peut évoluer vers une colite pseudo-membraneuse, un mégacôlon toxique, une perforation du côlon et une septicémie, qui s'accompagnent d'un taux de mortalité élevé.
Dificid est un agent antimicrobien à spectre étroit, administré par voie orale, qui présente une absorption systémique minime. Son activité bactéricide contre la bactérie C. difficile consiste à inhiber la synthèse d'acide ribonucléique (ARN) par l'ARN polymérase bactérienne.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La fidaxomicine, la substance médicamenteuse, est dérivée par fermentation. La fidaxomicine est fabriquée par fermentation suite à un ensemble d'étapes de purification et de cristallisation. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme étant contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
La structure de la fidaxomicine a été adéquatement expliquée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes. Le procédé de fabrication de la fidaxomicine appuie la structure chimique déterminée.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'ICH ou ont été qualifiés au moyen d'analyses de lots; ils sont donc considérés comme acceptables. Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de la fidaxomicine ont été jugées acceptables. Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la période de contre-essai proposée et les conditions d'entreposage de la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Les comprimés pelliculés de 200 mg de Dificid sont blancs à blanc cassé et de forme oblongue. Chaque comprimé est gravé de l'inscription « FDX » d'un côté et « 200 » de l'autre. Les comprimés de Dificid sont offerts en différentes quantités et divers emballages :
- Flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) de 30 mL avec fermeture scellée par induction; chaque flacon contient 20 comprimés pelliculés;
- Flacons de PEHD de 60 mL avec fermeture scellée par induction; chaque flacon contient 60 comprimés pelliculés;
- 20 × 1 dose en plaquette alvéolée en aluminium ou en aluminium perforé (dix comprimés pelliculés par plaquette; deux plaquettes par boîte);
- 100 × 1 dose en plaquette alvéolée en aluminium ou en aluminium perforé (dix comprimés pelliculés par plaquette; dix plaquettes par boîte).
Outre la fidaxomicine, chaque comprimé de Dificid contient plusieurs ingrédients inactifs (des excipients) : cellulose microcristalline; amidon prégélatinisé; hydroxypropylcellulose; butyl hydroxytoluène; stéarate de magnésium; et glycolate d'amidon sodique. L'enrobage pelliculé du comprimé contient de l'alcool polyvinylique; du dioxyde de titane; du talc; du polyéthylèneglycol; et de la lécithine (de soja).
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la fidaxomicine avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. Ces modifications n'ont aucun effet sur les paramètres associés au comportement du produit pharmaceutique.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Les comprimés de Dificid sont fabriqués selon les techniques suivantes : malaxage, granulation par voie humide, séchage, concassage, mélange, compression et pelliculage, au moyen d'équipement et d'installations pharmaceutiques classiques.
Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Les comprimés de Dificid ont été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'aspect, l'uniformité de contenu, le dosage, la dissolution et les concentrations des produits de dégradation et des impuretés liées aux médicaments; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation.
Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur des limites acceptables.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la durée de conservation proposée pour les comprimés de Dificid de 36 mois entre 15 et 30 °C est jugée acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Ce dispositif satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Dificid sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Le site de fabrication est conforme aux bonnes pratiques de fabrication.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Dificid ne contient aucune matière d'origine animale ou humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Dificid montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
Durant l'examen des données non cliniques présentées, on a consulté des rapports d'évaluation de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et de l'Agence européenne des médicaments (EMA), l'organisme centralisé de l'Union européenne, afin d'appuyer le processus d'évaluation et en tant que références supplémentaires pour l'évaluation de Dificid.
3.2.1 Pharmacodynamique
Pharmacodynamique primaire - microbiologie
La fidaxomicine est un agent antimicrobien à spectre étroit dont l'action consiste à inhiber l'acide ribonucléique (ARN) polymérase. Elle a une action contre certains organismes à gram positif; cette action est généralement modérée à bonne contre les bacilles et les coques, et excellente contre certaines espèces clostridiennes comme la bactérie C. difficile. La fidaxomicine n'a aucune action contre les organismes à Gram négatif et les levures. Elle a une action bactéricide contre C. difficile et présente un effet post-antibiotique prolongé contre cet organisme, en général de 10 heures environ. La fidaxomicine n'a montré aucune résistance croisée à d'autres classes d'antibiotiques commercialisées, comme les macrolides. En raison de ces caractéristiques in vitro, la fidaxomicine est idéale pour le traitement des infections par C. difficile. Son spectre étroit devrait permettre à la flore intestinale de se rétablir de manière à lutter contre la colonisation bactérienne. De plus, son activité bactéricide ainsi que son effet post-antibiotique prolongé sont avantageux pour le traitement d'une maladie diarrhéique comme celle-ci, où le transit intestinal et l'excrétion fécale peuvent être très rapides durant les premiers stades de la maladie. De plus, la fidaxomicine semble avoir un effet inhibiteur sur la sporulation et la production de toxines A et B in vitro.
Pharmacodynamique secondaire
On a effectué la batterie de base d'études pharmacologiques sur l'innocuité (système cardiovasculaire, système respiratoire et système nerveux central) et d'études in vitro sur les courants HERG (gène humain apparenté au gène éther-à-go-go) concernant la fidaxomicine; ces études n'ont révélé aucun problème en matière d'innocuité aux doses thérapeutiques. Aucune étude n'a été réalisée sur les jeunes animaux étant donné que l'indication proposée concerne les infections par C. difficile chez l'adulte.
3.2.2 Pharmacocinétique
La fidaxomicine a fait l'objet d'études in vitro et in vivo chez l'animal afin d'en évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique. Compte tenu des voies d'administration et des doses utilisées dans ces études, les expositions à la substance étaient largement supérieures à celles observées chez l'être humain.
Absorption
Suite à l'administration par voie orale de fidaxomicine, sa biodisponibilité est faible et principalement restreinte aux intestins. Les taux plasmatiques ont été contrôlés dans toutes les études cliniques, et la concentration plasmatique de fidaxomicine est faible. On a également examiné les effets de la prise d'aliments sur la biodisponibilité de la fidaxomicine chez les sujets sains. La concentration plasmatique maximale (Cmax) de fidaxomicine et celle d'OP-1118 (son métabolite principal) étaient moins élevées chez les sujets nourris que chez les sujets à jeun, mais l'exposition systémique totale à la fidaxomicine et à ses principaux métabolites était la même, que le sujet soit nourri ou à jeun.
Distribution
Les études à dose unique ou à doses multiples croissantes ont révélé que, dans la majorité des cas, les taux plasmatiques de fidaxomicine étaient inférieurs au seuil de quantification. Une épreuve plus sensible a été créée afin de pouvoir mesurer des doses de fidaxomicine allant jusqu'à 0,2 ng/mL, contre 5 ng/mL habituellement. Chez des patients ayant reçu une dose de 200 ou de 400 mg, on a détecté des concentrations plasmatiques de fidaxomicine dès 15 minutes suivant son administration et jusqu'à 24 heures après. Les concentrations plasmatiques d'OP-1118 étaient environ deux fois plus élevées que celles du composé initial. Aucun signe d'accumulation de fidaxomicine ou d'OP-1118 n'a été observé après administration de doses multiples.
Métabolisme
La fidaxomicine est transformée par hydrolyse de l'ester isobutyryle pour former le métabolite OP-1118. Les données in vitro semblent indiquer qu'il pourrait exister d'autres voies métaboliques, mais la seule voie significative sur le plan quantitatif est l'hydrolyse de la fidaxomicine en OP-1118. Cette hydrolyse est probablement catalysée par des estérases (des enzymes). Cette réaction peut se produire dans la bordure en brosse intestinale, le foie et le plasma.
La fidaxomicine et l'OP-1118 sont deux substrats de la glycoprotéine P (P-gp). L'administration concomitante avec une cyclosporine inhibitrice de la P-gp a entraîné une multiplication par cinq de la Cmax de fidaxomicine dans le plasma et par dix de la Cmax d'OP-1118. La cyclosporine a également entraîné une augmentation de surface sous la courbe (SSC) de la fidaxomicine et de l'OP-1118, mais cette augmentation était moins prononcée que celle de la Cmax. Si l'on ajoute la constatation que la demi-vie (t½) de la fidaxomicine et de l'OP-1118 est restée inchangée, il semblerait que la cyclosporine accroît la biodisponibilité de la fidaxomicine, mais qu'elle n'a aucun effet sur la vitesse de son élimination dans la circulation systémique. Cette étude n'a pas examiné si l'administration concomitante de fidaxomicine avait une incidence sur la pharmacocinétique de la cyclosporine.
La fidaxomicine est également un inhibiteur de la P-gp, mais son administration concomitante avec de la digoxine, un substrat de la P-gp, a eu un effet minime sur celle-ci. On a observé une légère augmentation de la SSC lorsque la digoxine était administrée avec la fidaxomicine, mais cette augmentation n'était pas significative sur le plan statistique. La fidaxomicine a un faible effet inhibiteur sur certaines enzymes cytochromes P450 (CYP). La coadministration de fidaxomicine avec de l'oméprazole, du midazolam et de la warfarine n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de ces médicaments.
Élimination
La fidaxomicine est éliminée en grande partie dans les fèces. Une étude menée sur des animaux avec canule biliaire a montré que la fidaxomicine est éliminée dans la bile, mais à une dose totale inférieure à 1 %. Aucune fidaxomicine n'a été détectée dans les urines, mais ses métabolites ont été décelés à une faible concentration. La récupération totale dans les urines de la dose administrée était inférieure à 1 %.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Des études de toxicité à dose unique ont été menées chez le rat et le chien afin d'examiner la toxicité de la fidaxomicine.
La toxicité à dose unique de la fidaxomicine a été évaluée chez le rat par voie orale à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg dans du Labrasol utilisé comme excipient, ainsi que par voie intraveineuse à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg dans un solvant organique (10 % de diméthylacétamide, 20 % d'éthanol et 70 % de PEG-400). L'administration par voie orale de fidaxomicine chez le rat a donné lieu à plusieurs observations cliniques, notamment des urines de couleur jaune vif, une substance colorée autour du nez ou des yeux, des fèces absentes ou en faible quantité, des taches dans la région anogénitale, une perte de poils sur les pattes avant et des taches sur la poitrine, les membres antérieurs ou le nez. On estime que ces constatations sont probablement davantage liées au stress qu'au traitement par fidaxomicine. L'administration par intraveineuse de 200 mg/kg de fidaxomicine chez le rat a entraîné un taux de mortalité de 50 %, mais on considère que cette mortalité est probablement due au fait que la substance à une mauvaise solubilité dans le système vasculaire à des concentrations plasmatiques élevées. Chez le rat, la dose sans effet nocif observé (DSENO) a été fixée à 62,5 mg/kg pour une dose unique de fidaxomicine par intraveineuse. À cette DSENO, on a constaté une concentration plasmatique maximale de 3000 à 10200 ng/mL de fidaxomicine 30 minutes après son administration, ce qui semble être 100 fois supérieur environ à la Cmax habituellement observée chez les patients atteints d'une ICD.
La toxicité à dose unique de la fidaxomicine a été évaluée chez le chien par voie orale à des doses allant jusqu'à 120 mg/kg et par voie intraveineuse à des doses allant jusqu'à 7 mg/kg.
L'administration orale de fidaxomicine chez le chien a entraîné divers effets : diminution de la consommation d'aliments; excréments anormaux (selles molles ou mucoïdes, diarrhée); hypersalivation (avec substance liquide transparent autour de la bouche); et/ou vomissements (contenant des aliments ou une substance blanche ou jaune) à toutes les doses étudiées et chez les mâles comme les femelles. L'administration intraveineuse de fidaxomicine chez le chien a causé des signes cliniques, notamment les suivants : baisse de l'activité, salivation, tremblements, stéréotypie, gonflements, décoloration cutanée, peau chaude au toucher, respiration difficile, larmoiement et selles mucoïdes. Malgré ces observations cliniques, les doses de fidaxomicine administrées ont été relativement bien tolérées dans les conditions de l'étude.
Globalement, les études de toxicité à dose unique ont montré que la fidaxomicine présente un faible potentiel de toxicité aiguë.
Toxicité à doses répétées
Des études de toxicité à doses répétées ont été menées chez le rat, le chien et le singe afin d'examiner la toxicité de la fidaxomicine. On a administré jusqu'à 90 mg/kg de fidaxomicine pendant 28 jours chez le rat et le singe et jusqu'à 48 comprimés/jour (dans des gélules en gélatine; 200 mg/comprimé, soit 9600 mg/jour pendant trois mois chez le chien.
Suite à l'administration de 90 mg/kg/jour de fidaxomicine pendant 28 jours chez le rat, le poids corporel moyen des mâles était 9 % moins élevé que dans le groupe témoin à la quatrième semaine de l'étude. Cette modification de la moyenne du groupe était associée à d'autres changements chez 20 % des rats de ce groupe. On a constaté une réduction du poids du thymus chez les mâles ayant reçu une dose élevée, et l'un de ces mâles présentait un caecum élargi.
Suite à l'administration de doses répétées de fidaxomicine pendant 28 jours chez le singe, on a constaté deux décès accidentels dus à la procédure (traumatisme lié au gavage), un mâle et une femelle ayant reçu 90 mg/kg/jour. On a également constaté les effets suivants : hypoactivité, hypothermie, substance rouge sur la bouche et le nez, ptosis et pâleur, présence de substance rouge mousseuse dans la trachée, multiples zones décolorées sur tous les lobes pulmonaires. Dans les conditions de l'étude, les doses de fidaxomicine administrées pendant 28 jours ont été bien tolérées chez le singe.
Suite à une étude de toxicité à doses répétées menée pendant trois mois chez le chien, l'administration de fidaxomicine semble avoir entraîné uniquement des effets gastro-intestinaux, comme le montrent les observations cliniques de fèces pâles ou jaunes et de vomissements de couleur blanche. On estime que la dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 48 comprimés/jour, soit la dose administrée la plus élevée.
Globalement, dans les conditions d'étude, la fidaxomicine a été relativement bien tolérée dans le cadre des études de toxicité à doses répétées.
Génotoxicité et mutagénicité
La fidaxomicine ne s'est pas révélée mutagène lors du test d'Ames et n'a pas semblé entraîner d'augmentation significative sur le plan biologique des lésions de l'acide désoxyribonucléique (ADN) dans les tests de micronoyau et les tests des comètes chez le rat. Cependant, la fidaxomicine était clastogène dans les cellules ovariennes de hamsters de Chine.
Cancérogénicité
Compte tenu de la courte durée de l'administration de Dificid (10 jours), aucune étude à long terme sur la cancérogénicité n'a été réalisée.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Une étude de fertilité a été réalisée chez le rat afin d'examiner le potentiel de toxicité pour la reproduction de la fidaxomicine, et des études sur le développement embryofœtal ont été menées chez le rat et le lapin. À la dose la plus élevée administrée, qui est 200 fois supérieure chez le rat et 66 fois supérieure chez le lapin à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques, la fidaxomicine n'a présenté aucune toxicité apparente pour la mère ou le développement embryofœtal.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études non cliniques soumises à l'appui de la présentation de drogue sont jugées acceptables. À la lumière des résultats des études de toxicité, il semble que Dificid (fidaxomicine) est bien tolerée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacologie humaine
La fidaxomicine a une action localisée sur C. difficile dans le tractus gastro-intestinal, avec une absorption systémique minime et des concentrations fécales dans le côlon qui dépassent la concentration minimale inhibitrice (CMI) requise pour inhiber la croissance de 90 % des organismes (CMI90) de C. difficile tout au long de l'intervalle posologique. Comme il s'agit d'un agent topique, il n'est pas possible de déterminer la pharmacocinétique systémique et le rapport entre la pharmacocinétique systémique et la pharmacodynamique. Cependant, les données in vitro montrent que la fidaxomicine a une activité bactéricide dépendante du temps et semblent indiquer que la durée au-dessus de la CMI pourrait être le meilleur paramètre de prévision de l'efficacité clinique.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
La fidaxomicine présente une absorption systémique minime suite à son administration orale, les concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d'OP-1118 étant de l'ordre du ng/mL à la dose thérapeutique. Chez les patients atteints d'une ICD traités par Dificid, les concentrations plasmatiques de fidaxomicine et de son métabolite OP-1118 obtenues dans l'intervalle de temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) (de une à cinq heures) étaient environ deux à six fois supérieures aux concentrations plasmatiques maximales (Cmax) observées chez les sujets adultes sains.
Suite à l'administration de 200 mg de Dificid deux fois par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques d'OP-1118 durant l'intervalle Tmax étaient environ 50 à 80 % plus élevées que le premier jour, tandis que les concentrations de fidaxomicine étaient les mêmes le premier jour et le dixième jour.
Suite à l'administration avec un repas à teneur élevée en matières grasses, la Cmax maximale de fidaxomicine et d'OP-1118 dans le plasma était inférieure de 21 % et de 33 %, respectivement, par rapport à l'administration à jeun, mais l'exposition (SSC0-t) est restée équivalente.
Distribution
La fidaxomicine se restreint principalement au tractus gastro-intestinal suite à son administration orale. Chez les patients ayant reçu 200 mg de Dificid deux fois par jour pendant 10 jours dans les essais contrôlés, les concentrations fécales de fidaxomicine et d'OP-1118 obtenues 24 heures suivant la dernière dose étaient comprises entre 5 et 7630 µg/g et entre 63,4 et 4170 µg/g, respectivement. En revanche, les concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d'OP-1118 trois à cinq heures après l'administration (le jour 10) étaient comprises entre 0,3 et 191 ng/mL et entre 1,1 et 871 ng/mL, respectivement. Le volume de distribution chez l'être humain est inconnu, en raison de l'absorption très limitée de fidaxomicine. Le taux de fixation de la fidaxomicine aux protéines dans le plasma est de 97 % chez l'être humain.
Métabolisme
En raison des faibles taux d'absorption systémique de la fidaxomicine, aucune analyse détaillée des métabolites dans le plasma n'a été réalisée. La fidaxomicine est majoritairement transformée par hydrolyse de l'ester isobutyryle pour former l'OP-1118, son principal métabolite. D'après les études du métabolisme in vitro, la formation d'OP-1118 ne dépend pas des enzymes CYP450.
À la dose thérapeutique, l'OP-1118 était le composé prédominant décelé dans la circulation chez les adultes sains, suivi par la fidaxomicine.
Élimination
La fidaxomicine est éliminée principalement dans les fèces. Dans le cadre d'une étude menée chez des adultes sains [nombre total (n) = 11], plus de 92 % de la dose a été récupérée dans les excréments sous forme de fidaxomicine et d'OP-1118 suite à l'administration de doses uniques de 200 mg et de 300 mg. Les principales voies d'élimination de la fidaxomicine présente dans la circulation générale n'ont pas encore été caractérisées chez l'être humain. L'élimination de la substance dans les urines est négligeable (< 1 %). Suite à l'administration d'une dose de 200 mg, on a détecté de très faibles concentrations d'OP-1118 et aucune fidaxomicine dans l'urine humaine. La demi-vie d'élimination de la fidaxomicine est d'environ huit à dix heures.
Population particulière
Aucune étude pharmacocinétique particulière n'a été réalisée chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale. Le nombre limité de données dont on dispose concernant des patients ayant des antécédents actifs de cirrhose hépatique chronique dans les études de phase III montrent que les concentrations plasmatiques médianes de fidaxomicine et d'OP-1118 pourraient être respectivement deux et trois fois plus élevées que chez les patients non cirrhotiques. Toutefois, la concentration plasmatique de fidaxomicine et de son métabolite est faible; par conséquent aucune recommandation posologique n'a été fournie pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique. En ce qui concerne l'insuffisance rénale, les concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d'OP-1118 ont été mesurées dans le cadre d'études de phase III, auxquelles ont participé des patients ayant des clairances de la créatinine différentes. Les concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d'OP-1118 n'ont pas présenté de variation selon la gravité de l'insuffisance rénale d'après la clairance de la créatinine. Aucune recommandation posologique n'a été émise en fonction de la clairance de la créatinine.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité de Dificid a été étayée par deux études de phase III multicentriques, à double insu, randomisées et en groupes parallèles, les études 003 et 004, réalisées sous forme d'essais de non-infériorité afin de comparer l'innocuité et l'efficacité de Dificid à raison de 400 mg/jour (200 mg toutes les 12 heures) administré avec 500 mg/jour de vancomycine (125 mg toutes les six heures) pendant 10 jours chez des patients atteints d'une ICD confirmée (diarrhée et présence de la toxine A ou B de la bactérie C. difficile dans les fèces).
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse clinique en fin de traitement, évalué selon l'amélioration de la diarrhée ou des autres symptômes au point que, de l'avis du chercheur clinique, aucun traitement supplémentaire de l'ICD ne soit nécessaire. Les critères d'efficacité secondaires comprenaient le taux de récidive de l'ICD et la réponse clinique durable. La réponse clinique durable n'a été évaluée que dans les cas de réussite clinique à la fin du traitement. Cette réponse clinique durable se définit comme l'obtention d'une réponse clinique à la fin du traitement sans réapparition d'ICD pendant 28 jours suivant la fin du traitement.
Les résultats relatifs aux taux de réponse clinique dans la population modifiée en intention de traiter (mITT-patients atteints d'une ICD confirmée par un test de toxine positif et ayant reçu au moins une dose du médicament étudié) à la fin du traitement dans les deux études montrent que Dificid n'est pas inférieur à la vancomycine, étant donné que la limite inférieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95 % est supérieure à la marge de non-infériorité de -10 %.
Les résultats relatifs à la réponse clinique durable à la fin de la période de suivi montrent que Dificid est supérieur à la vancomycine de façon significative sur le plan statistique concernant ce critère d'évaluation secondaire.
Étant donné que les taux de réussite clinique à la fin du traitement et les taux de mortalité (environ 6 % dans chaque groupe) étaient similaires dans tous les groupes de traitement, les différences de réponse clinique durable sont dues à des taux moins élevés de récidives d'ICD, prouvées ou soupçonnées, chez les patients traités par Dificid durant la période de suivi.
On considère que la souche BI de C. difficile est hypervirulente et qu'elle peut causer des épidémies graves de la maladie. Par conséquent, cette souche a été incluse dans les analyses des résultats en tant que sous-groupe. On a effectué une analyse de l'endonucléase de restriction (AER) afin de définir les isolats initiaux de C. difficile dans le groupe BI, à savoir les isolats responsables de taux accrus d'ICD d'une gravité élevée au Canada durant les années précédant les études cliniques. On a constaté des taux similaires de réponse clinique à la fin du traitement et de récidive de l'ICD durant la période de suivi chez les patients infectés par un isolat BI ayant reçu Dificid par rapport à ceux ayant reçu de la vancomycine. D'après les faibles chiffres de l'analyse du sous-groupe, Dificid ne s'est pas révélé supérieur à la vancomycine contre la souche BI du point de vue de la réponse clinique durable ou du taux de récidive. Cependant, Dificid était supérieur à la vancomycine sur le plan statistique contre les souches non-BI de C. difficile en ce qui concerne les résultats secondaires (réponse clinique durable et taux de récidive).
L'efficacité de Dificid est également étayée par une étude clinique antérieure de phase II de détermination posologique, ouverte et randomisée, menée chez des patients atteints d'ICD. Dificid a permis de soulager les symptômes de l'ICD, le taux de soulagement augmentant et la durée nécessaire pour éliminer la diarrhée se réduisant à chaque niveau supérieur de dose administrée. On a observé un rapport dose-effet pour le soulagement de l'ICD, l'effet le plus favorable étant apparu dans le groupe ayant reçu 400 mg/jour, où la grande majorité des patients a bénéficié d'un soulagement total des symptômes. Dificid a été bien toléré par tous les patients aux doses de 100 mg/jour, 200 mg/jour et 400 mg/jour pendant 10 jours consécutifs. Les données sur l'innocuité, la tolérance, l'efficacité et la pharmacocinétique provenant de cette étude ont appuyé le développement clinique de Dificid en tant que traitement par voie orale des infections par C. difficile.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité de Dificid suggère que ce médicament est bien toléré à la fois chez les sujets volontaires sains et les patients atteints d'ICD. Tous les effets secondaires signalés dans les études précoces de phase IA et IB menées auprès de sujets volontaires sains ont été jugés légèrement graves, et aucun de ces effets n'a été considéré comme étant provoqué par Dificid. De plus, dans l'étude de phase II menée auprès de patients atteints d'ICD, seuls 20 % des participants ont signalé des événements indésirables durant la prise de Dificid. Le nombre de patients ayant signalé de tels événements indésirables n'était pas proportionnel à la dose. Aucun patient ne s'est retiré de l'étude en raison d'événements indésirables. En outre, d'après l'examen des chercheurs cliniques, aucun des événements indésirables signalés n'était lié à Dificid.
Dans les études de phase III (études 003 et 004), les données regroupées sur l'innocuité concernant l'incidence globale d'événements indésirables étaient similaires entre les groupes Dificid et vancomycine. Les cas d'hémorragie gastro-intestinale, d'anémie et de neutropénie étaient plus fréquents avec Dificid qu'avec la vancomycine, mais les chercheurs cliniques ont jugé qu'ils n'étaient pas liés au médicament.
Le taux global d'effets indésirables signalés comme étant potentiellement ou définitivement liés à Dificid était de 10,6 %. Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients ayant reçu Dificid étaient les nausées (2,7 %), la constipation (1,2 %) et les vomissements (1,2 %). La plupart des effets indésirables signalés étaient légèrement à modérément graves.
L'incidence globale d'événements indésirables ayant entraîné le retrait de l'étude était la même dans le groupe Dificid (n = 33, soit 5,9 %) et dans le groupe vancomycine (n = 40, soit 6,9 %). Ces événements indésirables étaient de types variés, les vomissements étant les plus fréquents chez les patients recevant Dificid, à un taux de 0,5 %. Durant les études de phase III, certains patients ayant reçu Dificid (2,8 %) ont présenté une éruption cutanée, un prurit ou des symptômes apparentés à une éruption cutanée. Toutefois, les symptômes signalés étaient légers et autolimitatifs, ou bien se sont résorbés après traitement antihistaminique.
On a mesuré les paramètres électrocardiographiques (ECG) et les intervalles QT (QTc) chez les patients participant aux études de phase III. Aucune variation significative sur le plan clinique n'a été observée dans les paramètres ECG à la fin du traitement par rapport aux valeurs initiales. Aucun signe de prolongation du QTc n'a été constaté avec le traitement par Dificid, et aucun lien n'a été établi entre la prolongation du QTc et les taux plasmatiques de fidaxomicine ou de son métabolite principal, l'OP-1118.
Les événements indésirables causant des anomalies de la fonction hépatique et des variations des paramètres hépatiques de laboratoire étaient peu fréquents, et leur incidence était la même dans le groupe Dificid et dans le groupe vancomycine. Aucune corrélation n'a été observée entre les augmentations des tests de la fonction hépatique et les concentrations plasmatiques de fidaxomicine. Un cas de cholestase hépatique s'est produit chez un patient participant à l'étude de phase III et recevant Dificid, mais il s'est révélé sans lien avec Dificid. Aucun événement indésirable grave touchant le foie ni aucun décès attribué à Dificid n'est survenu.
On a constaté des anomalies dans les analyses de laboratoire plus fréquentes dans le groupe Dificid par rapport au groupe vancomycine (4,7 % contre 1,2 %; p = 0,001), mais trois anomalies seulement ont été jugées liées à l'utilisation de Dificid (hyperuricémie et taux élevés d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase). Toutefois, ces anomalies sont revenues à des valeurs normales 77 jours environ après le début de l'étude.
Après administration orale pendant 10 jours chez des patients atteints d'ICD, Dificid et la vancomycine ont présenté des résultats comparables concernant le type d'événements indésirables observés, leur fréquence et leur gravité.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Avantages
Les avantages de l'utilisation de Dificid pour la prise en charge des ICD sont les suivants :
- Spectre antimicrobien étroit favorisant la restauration de la flore intestinale normale et de sa fonction protectrice, qui peut agir contre la germination des spores et donc prévenir les infections récurrentes;
- Bonne activité bactéricide contre C. difficile;
- Effet positif in vitro sur la production de toxines;
- Effet positif in vitro sur la sporulation;
- Absorption systémique limitée;
- Concentration élevée de médicament dans le côlon;
- Médicament sûr et bien toléré lorsqu'il est administré par voie orale;
- Schéma thérapeutique plus simple en deux prises par jour;
- Fréquence réduite de récidive clinique contre les souches non-BI de C. difficile;
- Faible taux d'apparition d'une résistance spontanée;
- Nouvelle entité chimique dans la classe des macrolides, classée en tant qu'agent antibactérien macrocyclique; donc il n'existe aucun problème de résistance pour le moment.
Risques
Les risques de l'utilisation de Dificid pour la prise en charge des ICD sont les suivants :
- Nouvelle entité chimique dans la classe des macrolides, classée en tant qu'agent antibactérien macrocyclique; le profil d'innocuité de cette « classe » n'est donc pas encore bien défini;
- Base de données actuelle sur l'innocuité réduite (564 patients ont reçu Dificid dans les études cliniques de phase III);
- Cas de neutropénie plus fréquents dans le groupe Dificid, mais généralement non considérés comme étant liés à Dificid;
- Cas d'hémorragie gastro-intestinale plus fréquents dans le groupe Dificid, mais généralement non considérés comme étant liés à Dificid;
- Nombre plus élevé de patients présentant des transaminases élevées dans le groupe Dificid; tous sont revenus à des valeurs normales;
- Risque d'absorption accrue de Dificid en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp;
- Données limitées concernant l'utilisation de Dificid chez les patients atteints d'une infection ou d'une maladie grave;
- Données limitées concernant l'utilisation de Dificid chez les patients atteints d'une ICD récurrente (aucune étude n'a été menée sur des patients ayant connu plus d'un épisode d'ICD dans les trois mois précédant le début du traitement);
- Données limitées concernant l'utilisation de Dificid chez les patients atteints d'un trouble gastro-intestinal préexistant, comme une maladie intestinale inflammatoire.
Évaluation
Les possibilités de traitement sont limitées pour la prise en charge des ICD. À l'heure actuelle, il n'existe qu'un seul médicament sur le marché canadien pour cette indication. Les données fournies dans cette présentation montrent que le profil d'innocuité de Dificid est acceptable, et ce médicament s'est révélé efficace pour la prise en charge des infections par C. difficile; il constitue donc une option thérapeutique utile. Un statut d'évaluation prioritaire a été accordé à Dificid, car il semblait présenter une efficacité significative pour le traitement de l'ICD, une affection grave, potentiellement fatale, qui s'accompagne d'une morbidité importante et de taux de mortalité croissants. L'évaluation globale des avantages et des risques de Dificid est positive.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada estime que Dificid a un profil avantages/risques favorable au traitement des infections par C. difficile chez l'adulte (> 18 ans). Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; et, par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: DificidMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2011-08-26 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée : | 2011-09-13 |
| Approuvée par le directeur du Bureau de gastroentérologie et des maladies infectieuses et virales : | 2011-10-13 |
| Dépôt de la présentation : | 2011-11-02 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2011-12-14 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2012-04-20 |
| Évaluation clinique terminée : | 2012-06-04 |
| Évaluation clinique terminée : | 2012-05-30 |
| Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général : | 2012-06-07 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| DIFICID | 02387174 | MERCK CANADA INC | Fidaxomicine 200 MG |