Sommaire des motifs de décision portant sur Eloxatin ®

3.2.1 Pharmacodynamique

Les effets pharmacodynamiques de l'oxaliplatine ont été étudiés à la fois in vitro et in vivo. Des essais de cytotoxicité et clonogéniques in vitro ont été menés à l'aide de plusieurs lignées cellulaires murines et humaines. L'activité antitumorale in vivo de l'oxaliplatine a été évaluée dans divers modèles tumoraux murins et des modèles de xénogreffe de cellules humaines. L'activité antitumorale de l'oxaliplatine relative à l'indication proposée a été confirmée à la fois in vitro, dans des cellules cancéreuses du côlon, et in vivo, dans des modèles humains de cancer colorectal.

L'oxaliplatine a été fortement cytotoxique in vitro envers les cellules cancéreuses colorectales HT-29, Caco-2 et HEC59. Toutefois, son activité antitumorale in vivo dans les modèles de xénogreffes de cellules cancéreuses coliques humaines HT-29 et DLD2 s'est révélée modérée. Même si on n'a pas observé un effet synergique de l'oxaliplatine et du 5-FU dans des cellules HT-29 en culture in vitro, les deux substances avaient un effet additif dans les xénogreffes de tumeurs coliques humaines in vivo.

À l'instar d'autres agents cytotoxiques à base de platine, l'oxaliplatine forme des ponts ADN-Pt qui entravent la réplication et la transcription de l'ADN. Cependant, le profil cytotoxique/antitumoral de cette substance est différent. Dans bon nombre d'études menées in vitro et in vivo, l'oxaliplatine s'est révélée efficace contre certaines lignées cellulaires résistantes à la cisplatine, mais pas la totalité d'entre elles.

L'oxaliplatine est synthétisé sous la forme d'un composé hydrosoluble qui subit rapidement une biotransformation non enzymatique dans les liquides biologiques pour former des produits réactifs. Après la biotransformation in vivo, les produits réactifs de l'oxaliplatine se lient aux protéines plasmatiques et cellulaires, et à l'ADN.

3.2.2 Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption de l'oxaliplatine a été étudiée chez la souris, le rat, le lapin (mâles uniquement) et le chien. Les profils pharmacocinétiques du platine dans le sang étaient semblables à ceux du plasma et se caractérisaient par une élimination en deux phases et une demi-vie terminale longue. Seules les études menées chez le chien ont été réalisées dans les conditions applicables à la formulation et à l'administration du médicament en pratique clinique. Les principaux résultats sont les suivants :

• Les concentrations maximales de platine dérivé de l'oxaliplatine dans le sang et le plasma ont été observées à la fin de la perfusion, entre 1,5 et 2 heures après le début de la perfusion IV.
• Chez le chien, l'exposition au platine dans l'ultrafiltrat plasmatique diminuait généralement à mesure que la dose augmentait (ASC = 11,7 µg.h/mL pour 150 mg/m² et 14,3 ug.h/mL pour 200 mg/m²) et était semblable à l'exposition chez l'humain pour une dose de 130 mg/m² (ASC = 11,9 ug.h/mL).
• Chez le chien, les profils de pharmacocinétique du Pt dans le sang et le plasma étaient similaires; la phase de demi-vie (t_1/2) terminale était d'environ 5 jours.
• Administré par voie intraveineuse (IV) ou intrapéritonéale (IP), l'oxaliplatine se lie beaucoup aux protéines (environ 85 %), mais seul le platine libre trouvé dans l'ultrafiltrat est considéré actif.
• La liaison de l'oxaliplatine aux hématies était rapide et atteignait 37 % à 53 % chez la souris et l'humain.
• Les études réalisées sur le sang humain ont montré que l'incorporation de platine dans les cellules sanguines atteignait une concentration maximale dans les 2 heures suivant le début de la perfusion IV. L'importance de l'incorporation dans les cellules sanguines à la concentration maximale correspondait à environ 40 % du sang entier. Le platine associé aux cellules sanguines ne tenait pas lieu de réservoir pour le platine dans le plasma. De plus, la liaison protéique du platine dans le plasma humain in vitro atteignait 85 % de la liaison totale au plasma après 5 heures d'incubation.

Distribution

La distribution de l'oxaliplatine a été déterminée chez des rongeurs mâles, soit chez la souris, le rat et le lapin. Chez la souris, le platine était largement distribué dans tous les tissus, à l'exception du cerveau, où les taux étaient négligeables. Les taux de platine les plus élevés ont été mesurés dans la rate, ce qui s'explique par la forte incorporation de la substance dans les hématies et dans les reins.

Chez les rats ayant des tumeurs coliques, on a noté des signes d'incorporation de platine dans les tumeurs après l'administration d'oxaliplatine.

Chez le lapin, le platine de l'oxaliplatine était largement distribué dans les tissus. On a décelé les taux les plus élevés de platine dans les reins et la rate.

En ce qui concerne tous les rongeurs, l'accumulation de platine dans la rate était grande (jusqu'à 55 % chez la souris). Les taux de platine rénal et hépatique étaient élevés, mais généralement plus faibles avec l'oxaliplatine qu'avec d'autres médicaments à base de platine. On n'a pas décelé de platine dans le cerveau des lapins et des rats, ce qui indique que l'oxaliplatine et ses produits ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique ou ne sont pas retenus par le système nerveux central (SNC).

Métabolisme

L'oxaliplatine subit rapidement une biotransformation non enzymatique importante. On n'a observé aucun signe d'un métabolisme où le cytochrome P450 jouerait un rôle in vitro. Plusieurs nucléophiles déplacent le groupe oxalate, et il en résulte un mélange composé de diaminocyclohexane (DACH), de dérivés chloro ou aquo, de même que de dérivés d'acides aminés, par exemple la méthionine DACH-platine. La plupart des produits biotransformés de l'oxaliplatine étaient fréquents dans toutes les espèces étudiées. Bon nombre de ces produits ont aussi été décelés dans des liquides biologiques in vitro. Plusieurs produits issus de la biotransformation n'ont pas été caractérisés.

Chez le chien, on a trouvé seulement 10 % d'oxaliplatine sous sa forme inchangée dans l'ultrafiltrat plasmatique après une perfusion de 1,5 heure. Quatre principaux produits de la biotransformation ont été décelés, dont deux ont été identifiés comme étant du monochloro-DACH-platine et du dichloro-DACH-platine. Deux heures après la perfusion, la majeure partie de la radioactivité était répartie entre deux composés inconnus. On a découvert quatre composés importants et au moins sept, moins importants, dans l'urine de chien. Le principal produit semblait être dépourvu de platine et a été identifié comme étant du DACH.

On croit que la voie qui produit les espèces réactives interagissant avec l'ADN cellulaire est celle dans laquelle la forme diaquo- et les dérivés apparentés jouent un rôle.

Élimination

Le platine dans sa totalité et l'oxaliplatine sont principalement éliminés par les reins chez le chien et le lapin; environ 70 % de la dose était éliminée en 24 heures. Chez le chien, le taux d'élimination globale durant une période de 7 jours était de 76,5 %, l'élimination fécale représentant ~ 6 % de la dose. La phase terminale de l'élimination était lente, probablement en raison de la liaison irréversible avec les protéines, une caractéristique bien connue de cette classe de composés. Il n'existe pas de données sur l'élimination de l'oxaliplatine dans le lait (humain ou animal).

3.2.3 Toxicologie

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l'oxaliplatine chez la souris et le rat était similaire. Chez le rat, on a observé une dyspnée, un ptosis, une vasodilatation (10 min) et une stéréotypie immédiatement après l'injection. La fréquence et la durée des symptômes étaient liés à la dose. On a signalé un retard de croissance statistiquement significatif dans tous les groupes de traitement; il existait une corrélation évidente entre le retard de croissance et la dose. Les rongeurs morts après avoir reçu une seule dose présentaient une perte de poids importante et une mauvaise santé générale.

Chez la souris, les valeurs de DL₁₀ s'échelonnaient entre 43,2 et 60 mg/m². La DL₁₀, calculée pour la formulation de la solution aqueuse, était de 51 mg/m². Il n'y avait pas de différences importantes au plan biologique quant à la toxicité aiguë de l'oxaliplatine en vrac dissoute dans une solution de glucose à 5 % et celle de l'oxaliplatine lyophilisée mélangée à du lactose ou à du mannitol. Chez le rat, après avoir injecté l'oxaliplatine par voie intrapéritonéale, on a obtenu une DL₁₀ de 84 mg/m².

Chez le rat, l'injection par voie IV d'une dose unique d'oxaliplatine diluée dans une solution de glucose à 5 % a donné lieu à une DL₀₅ de 113 mg/m². La mort était immédiate à la forte dose et était généralement retardée aux doses plus faibles. Un retard de croissance statistiquement significatif a été signalé dans la plage de doses de 84 à 240 mg/m². On a constaté une relation dose-effet évidente entre la fréquence et la durée des symptômes tels que la dyspnée, le ptosis, la vasodilatation, la stéréotypie et le retard de croissance.

Chez le chien, les doses uniques d'oxaliplatine = 150 mg/m² administrées par voie IV ont été mortelles. Les animaux ayant reçu 300 mg/m² ont présenté une élévation de la concentration de créatine kinase (CK). Un chien ayant reçu de l'oxaliplatin est mort en raison de la fibrillation ventriculaire. La cardiotoxicité de l'oxaliplatine était la cause de mortalité la plus fréquente chez le chien. La cardiotoxicité de l'oxaliplatine s'est manifestée par un ralentissement de la fréquence cardiaque, de l'arythmie et une anomalie à l'ECG, notamment une tachycardie, une bradycardie, des extrasystoles, des contractions ectopiques, une altération de l'onde T et un sous-décalage du segment ST. Les effets toxiques de l'oxaliplatine étaient dépendants de la dose et comprenaient des vomissements, de la diarrhée, une diminution de la consommation alimentaire, une perte pondérale et une baisse de la numération des leucocytes. Aux doses élevées, on a observé des mouvements brefs et saccadés de la tête, une salivation, de l'hypertension et une acidose métabolique. L'analyse sanguine a révélé une hypokaliémie et une élévation de l'hématocrite. La néphrotoxicité s'est manifestée par une baisse du volume urinaire et la présence de protéines et de sang dans l'urine.

Toxicité à doses multiples

Chez les chiens ayant reçu 15, 30, 45 ou 60 mg/m² pendant 5 jours, les événements cardiaques entraînant la mort ont constitué les effets toxiques limitant la dose. L'oxaliplatine administré à raison de cinq doses par jour a occasionné des vomissements, une diminution de la consommation alimentaire, une perte pondérale et une légère baisse de la numération des leucocytes. Parmi les principales données de chimie clinique figuraient la présence de protéines, de sang et de bilirubine dans l'urine ainsi qu'une élévation des concentrations d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase. Les effets toxiques tels que l'anorexie, les vomissements et le ralentissement de la fréquence cardiaque étaient plus graves aux fortes doses. Chez un animal ayant reçu 5 x 15 mg/m², l'autopsie a révélé une hypertrophie de la glande mammaire, une hypertrophie inguinale et des adhérences multiples (foie, pancréas, organes génitaux). Le ralentissement de la fréquence cardiaque, l'arythmie et une anomalie à l'ECG, notamment une tachycardie, une bradycardie, des extrasystoles, des contractions ectopiques, une altération de l'onde T et un sous-décalage du segment ST indiquaient une cardiotoxicité. Une dose quotidienne de 60 mg/m² a provoqué la mort d'un animal après le 4^e traitement (dose totale de 240 mg/m²). La mort subite, causée par une fibrillation ventriculaire, est survenue alors que l'animal semblait en bonne santé. Une bradycardie transitoire a été signalée 1 heure après le traitement. Les effets toxiques étaient similaires à toutes les doses. On n'a pas défini comme tel les marges entre la dose faiblement toxique, la dose fortement toxique ainsi que la dose létale.

Dans une étude d'établissement de la dose, l'administration par voie IV de doses uniques = 100 mg/m², de même que l'administration IV de 5 doses quotidiennes de 40 mg/m² se sont avérées mortelles. Le taux de mortalité était de 87,5 % (14/16). Les chiens sont morts aux jours 1 et 2 après l'administration. L'un des chiens ayant reçu 300 mg/m² a succombé à une fibrillation ventriculaire. Aucun décès n'a été observé à la posologie de 5 x 30 mg/m² toutes les trois semaines. Parmi les principaux effets toxiques dépendants de la dose, citons les vomissements, la diarrhée, la dépression médullaire et une anomalie à l'ECG, notamment des extrasystoles ventriculaires et une fibrillation ventriculaire. On a principalement conclu que l'oxaliplatine était mieux toléré lorsque les doses étaient fractionnées en cinq administrations consécutives.

Chez le chien, aucun décès n'est survenu pendant la période de 84 jours (trois cycles de traitement par l'oxaliplatine) à raison d'une dose de 0, 15, 25 ou 35 mg/m² suivie de 23 jours sans traitement. Les effets toxiques observés étaient dépendants de la dose et comprenaient les suivants : pancréatite, dépression médullaire, hypoplasie et atrophie testiculaire, dégénérescence des tubes proximaux, sialadénite, congestion de la conjonctivite et dilatation des veines rétiniennes.

La dose maximale tolérée par le chien était de 35 mg/m², administrée selon un cycle comprenant un traitement quotidien pendant cinq jours, suivi de trois semaines de repos, répété à trois reprises.

Diverses anomalies ont été constatées chez le chien après l'administration par voie IV d'une dose unique d'oxaliplatine de 0, 50, 100 ou 150 mg/m² toutes les 3 semaines pendant trois cycles. Deux animaux sur six (groupe ayant reçu 150 mg/m2) sont morts 3 heures et 8 heures après la perfusion. On a signalé que les ECG étaient normaux, mais la durée de l'enregistrement (pré-traitement, avant la 2^e et la 3^e perfusion, et à la fin de l'étude) n'était pas adéquate. Par conséquent, les résultats sont non concluants. Les données suivantes indiquaient que l'oxaliplatine avait des effets toxiques :

• Cœur rigide fortement contracté présentant de gros caillots sanguins;
• Lésions rénales observées à la dose élevée, prenant la forme d'une hypertrophie des néphrocytes;
• Lésions (hypoplasie cellulaire) des organes caractérisés par un renouvellement cellulaire rapide :
  • organes lymphoïdes primaires (thymus) et secondaires (rate et ganglions);
  • gonades : hypoplasie présente dans tous les groupes, grave aux doses = 100 mg/m².

Chez le rat, l'étude de la toxicité à doses multiples comprenait trois cycles de traitement de 5 jours, chaque cycle étant suivi de 16 jours sans traitement. Les 5 doses quotidiennes d'oxaliplatine étaient de 3, 6 et 12 mg/m². Les observations sur 63 jours ont révélé que les organes cibles étaient la moelle osseuse et le rein. La baisse de la numération des cellules de la moelle osseuse était principalement attribuable à une déplétion des érythroblastes et des myéloblastes. La diminution du nombre de leucocytes (surtout des lymphocytes) et des hématies était liée à la dose. On a observé une néphrotoxicité causée par l'élévation de l'azotémie (urée) et de la créatininémie. Les examens histopathologiques du rein ont confirmé une nécrose et une dégénérescence des tubules.

Cardiotoxicité

D'après des études non cliniques, l'oxaliplatine pourrait être cardiotoxique chez le chien. Chez le chien, une dose unique = 150 mg/m² d'oxaliplatine a provoqué des réactions cardiovasculaires graves comme une élévation de la tension artérielle, l'arythmie et des événements ectopiques ventriculaires, suivis par une fibrillation ventriculaire mortelle. La cardiotoxicité de l'oxaliplatine a été la cause de mortalité la plus fréquente chez le chien; cependant, le mécanisme de la cardiotoxicité dépendante de la dose de l'oxaliplatine reste inconnu. Compte tenu des données non cliniques et des similitudes observées chez le chien et l'humain sur le plan de la biotransformation et de l'exposition médicamenteuse, il y a lieu de s'inquiéter de l'innocuité de l'oxaliplatine lorsqu'elle est administrée aux patients à des doses = 130 mg/m². On doit envisager la possibilité qu'une surdose d'oxaliplatine cause un dysfonctionnement cardiaque susceptible d'entraîner la mort du patient.

Génotoxicité

On s'attendait à ce que l'oxaliplatine exerce une activité mutagène et clastogène en raison de la biochimie et de la pharmacologie de son interaction avec l'ADN cellulaire, qui se solde par une détérioration de l'ADN et une induction de sa réparation. La gamme habituelle d'études génotoxicologiques a été réalisée. Le test Ames a montré que l'oxaliplatine n'était pas génotoxique. L'essai in vitro sur cellules de lymphome de souris a révélé que l'oxaliplatine exerce des effets mutagènes. On a constaté une activité clastogène importante à la fois in vitro (épreuve mesurant le pouvoir clastogène sur les lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau chez la souris). L'effet clastogène de l'oxaliplatine a été observé à une dose de 12 mg/m² (dose clinique proposée : 85 mg/m²). À la lumière des résultats d'études de toxicité génétique, on estime que l'oxaliplatine est mutagène et clastogène.

Cancérogénicité

On n'a pas mené d'études de cancérogénicité relativement à l'oxaliplatine. Toutefois, l'activité génotoxique de l'oxaliplatine indique que cette substance pourrait être cancérogène.

Myélotoxicité

À la lumière des résultats d'expériences menées in vitro sur de la moelle osseuse, l'oxaliplatine est myélotoxique. Par conséquent, la substance risque de provoquer une dépression médullaire chez les patients cancéreux.

Neurotoxicité

Des études mécanistes in vitro et in vivo ont porté sur les différents mécanismes qui pourraient sous-jacents à la neurotoxicité aiguë et persistant de l'oxaliplatine observée chez les patients atteints de cancer colorectal. Les résultats laissent croire que la neurotoxicité aiguë est fort probablement causée par des effets sur les canaux sodiques, alors que la neurotoxicité persistant est liée à une altération des ganglions rachidiens. L'oxaliplatine a altéré le fonctionnement des canaux sodiques dépendants du voltage en entravant une voie faisant appel au Ca²⁺. On a alors proposé de perfuser du Ca²⁺ et du Mg²⁺ pour prévenir la neurotoxicité aiguë chez les patients.

Il a été établi que l'oxaliplatine augmentait le courant sodium dans les neurones ganglionnaires de la racine dorsale, ce qui modifie la relation entre le voltage et la réponse. Cet effet n'était pas dépendant du calcium intracellulaire. L'effet de l'oxaliplatine sur le potentiel d'action pouvait être antagonisé par la carbamazépine, un anti-épileptique. Ces données donnent à penser que l'on pourrait avoir recours à la carbamazépine comme inhibiteur de canaux Na⁺ afin de réduire les effets indésirables du traitement par l'oxaliplatine chez les patients.

Les études de neurotoxicité in vivo chez le rat ont montré que l'oxaliplatine endommage les nucléoles des ganglions rachidiens. L'altération est survenue quelques heures après le traitement, et la guérison a pris quelques mois. On a observé une neurotoxicité fonctionnelle se manifestant par un ralentissement de la vitesse de conduction des nerfs sensitifs; il y a eu retour à la normale après 3 mois.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

Au cours d'une étude sur la fertilité, le traitement comprenant l'administration d'une dose uniquotidienne d'oxaliplatine pendant 5 jours consécutifs, suivis d'un intervalle de 16 jours, pendant 2 à 3 cycles, n'a pas eu de conséquences sur la fertilité, que ce soit chez les rats mâles ou femelles. La toxicité pour la mère s'est manifestée par une diminution de la prise de poids et une augmentation dépendante de la dose de la perte post-implantation. La fœtotoxicité chez le rat était dépendante de la dose et pouvait atteindre 100 % à une dose de 12 mg/m².

Chez le rat et le lapin, l'oxaliplatine n'a pas eu d'effet tératogène lorsqu'il était administré par voie IV à des doses pouvant atteindre 6 mg/m²/jour et 9,6 mg/m²/jour, respectivement. L'oxaliplatine administrée pendant les premiers jours de la gestation (jours 1 à 5) chez le rat n'a pas entraîné de malformations fœtales. Cependant, une dose faible de 6 mg/m²/jour d'oxaliplatine administrée aux jours 6 à 10 ou aux jours 11 à 15 de la gestation a provoqué un retard de l'ossification et une baisse importante du poids du fœtus. Les résultats d'une étude portant sur les rats traités à l'oxaliplatine ont aussi indiqué une augmentation liée à la dose des morts embryonnaires. Il existe donc des risques d'avortement spontané et de malformations congénitales. On a déjà fait état du caractère tératogène de composés apparentés ayant un mécanisme d'action similaire. L'oxaliplatine est fort probablement toxique pour le fœtus humain, et son emploi est donc contre-indiqué pendant la grossesse. Chez les chiens mâles ayant reçu de l'oxaliplatine à raison de 15 mg/m²/jour pendant 5 jours tous les 28 jours pendant 3 cycles, on a observé une dégénérescence, une hypoplasie et une atrophie testiculaires. La dose sans effet n'a pas été établie. Cette dose quotidienne représente environ 1/6 de la dose recommandée chez l'humain.

3.2.4 Résumé et conclusion

Les études pharmacodynamiques ont révélé une cytotoxicité in vitro et une activité antitumorale in vivo de l'oxaliplatine dans plusieurs modèles tumoraux, y compris des modèles humains de cancer colorectal. On a observé un effet synergique cytotoxique de l'association oxaliplatine et fluorouracile, à la fois in vitro et in vivo.

Les études pharmacocinétiques ont établi la distribution de l'oxaliplatine chez la souris, le rat, le lapin et le chien. On a constaté que le platine était largement distribué dans tous les tissus à l'exception du cerveau. Les taux de platine les plus élevés ont été mesurés dans la rate, le rein et le foie. Le profil plasmatique de l'oxaliplatine était généralement multiphasique, caractérisé par plusieurs diminutions et une demi-vie terminale longue. On n'a observé aucun signe de métabolisme où le cytochrome P450 jouerait un rôle in vitro. L'oxaliplatine subit une biotransformation rapide qui s'effectue par une dégradation non enzymatique à la fois in vitro et in vivo. La majeure partie des produits biotransformés de l'oxaliplatine étaient fréquents dans toutes les espèces étudiées. L'oxaliplatine et ses dérivés sont principalement excrétés dans l'urine.

Les études toxicologiques ont montré qu'une dose unique de 51 mg/m² et de 84 mg/m² chez la souris et le rat, respectivement, entraînait une mortalité de 10 %. Dans le cas des animaux, on a principalement observé une cardiotoxicité (chez le chien), une néphrotoxicité, une toxicité touchant les cellules lympho-hématopoïétiques, l'estomac et l'intestin, et les organes reproducteurs (testicules). Chez le rat, à des doses pouvant atteindre 12 mg/m²/jour, le pouvoir tératogène de l'oxaliplatine s'est manifesté par une mortalité embryonnaire, une baisse du poids fœtal et un retard de l'ossification. Cette dose quotidienne représente environ 1/6 de la dose recommandée chez l'humain.

À des doses = 150 mg/m², l'oxaliplatine a causé une cardiotoxicité chez le chien caractérisé d'une ralentissement de la fréquence cardiaque, de l'arythmie et des anomalies à l'ECG (notamment la tachycardie, la bradycardie, les extrasystoles, les contractions ectopiques, une altération de l'onde T et un sous-décalage du segment ST), une fibrillation ventriculaire et la mort des animaux. Compte tenu des données non cliniques et des similitudes observées chez le chien et l'humain sur le plan de la biotransformation et de l'exposition médicamenteuse, il y a lieu de s'inquiéter de l'innocuité de l'oxaliplatine lorsque cette substance est administrée aux patients à des doses = 130 mg/m². On doit envisager la possibilité qu'une surdose d'oxaliplatine cause un dysfonctionnement cardiaque susceptible d'entraîner la mort du patient. Il est donc indiqué dans la monographie de produit que l'oxaliplatine est cardiotoxique chez le chien. Aucune étude d'innocuité cardiaque n'a été réalisée chez l'humain.

Selon les résultats d'études toxicologiques effectuées chez des animaux, l'oxaliplatine cible les fonctions rénale et cardiaque. Administré pendant la grossesse, l'oxaliplatine présente un danger potentiel pour le fœtus humain. Par conséquent, on a ajouté la grossesse à la liste des contre-indications. L'oxaliplatine s'est révélée génotoxique lors des épreuves sur les cellules mammaliennes, et on devrait le considérer comme un cancérogène humain. Ces mises en garde et précautions ont été ajoutées à la monographie de produit.