Sommaire des motifs de décision portant sur Eraxis

3.3.1 Pharmacodynamique

L'anidulafungine inhibe sélectivement la 1,3-β-D-glucane synthase, enzyme responsable de la formation de la paroi cellulaire des champignons, ce qui entraîne la lyse et la mort des cellules. L'anidulafungine présente une activité fongicide contre différentes espèces de Candida ainsi qu'une activité dans des régions de croissance cellulaire active des hyphes d'Aspergillus fumigatus.

3.3.2 Pharmacocinétique

L'exposition systémique à l'anidulafungine est proportionnelle à la dose; le médicament, qui est largement distribué dans tous les tissus, se lie fortement aux protéines. La cinétique d'exposition de l'anidulafungine chez des sujets bien portants est comparable aux estimations pharmacocinétiques effectuées en population auprès de patients atteints d'une infection fongique, de patients infectés par le VIH et de patients séropositifs pour le VIH atteints d'une infection fongique. L'exposition plasmatique maximale à l'anidulafungine a été atteinte avec le schéma posologique proposé. Le principal mécanisme d'excrétion a été la dégradation chimique non enzymatique dans les selles. La demi-vie de l'anidulafungine, qui est d'environ un jour, étaye l'administration d'une dose par jour par voie intraveineuse.

Les études sur les interactions médicamenteuses avec les produits susceptibles d'être administrés en concomitance avec l'anidulafungine (p. ex., cyclosporine, voriconazole, tacrolimus) n'ont fait ressortir aucune interaction notable; aucun effet n'a été signalé non plus dans l'analyse pharmacocinétique d'une population traitée par de l'amphotéricine B et par de la rifampicine (puissant inducteur du cytochrome P450). L'ensemble des analyses pharmacocinétiques de population n'ont montré aucune interaction entre l'anidulafungine et les médicaments administrés en concomitance reconnus comme des substrats métaboliques, des inhibiteurs ou des inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450. Des modélisations pharmacocinétiques ont aussi été effectuées pour prédire d'autres interactions médicament-médicament possibles. Le modèle ne prédisait pas d'interactions avec des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs des isoenzymes hépatiques du cytochrome P450.

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie pour les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

Une étude de phase I, randomisée, contrôlée avec placebo, comportant un groupe témoin positif a été effectuée pour évaluer l'effet de l'anidulafungine sur l'allongement de l'intervalle QT, mais sans qu'on en tire des données probantes; la majorité des études cliniques, menées auprès de patients atteints d'une candidémie, n'ont fait ressortir aucun effet de l'anidulafungine sur l'intervalle QTc.

3.3.3 Efficacité clinique

On a mené une étude pivot de phase III, randomisée, à double insu et multicentrique pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'Eraxis par rapport au fluconazole (médicament standard actuel) chez des patients atteints d'une candidémie ou d'une autre forme de candidose invasive. D'autres données sur l'innocuité et l'efficacité ont été tirées de deux études justificatives non essentielles, en l'occurrence une étude ouverte et une étude d'évaluation de l'intervalle de doses. Les données figurant dans les études cliniques justificatives ont confirmé les observations et les conclusions de l'étude pivot.

Dans l'étude pivot, les sujets (n = 256) ont été répartis aléatoirement dans deux groupes, l'un traité par une dose quotidienne d'Eraxis par voie intraveineuse (dose de mise en charge de 200 mg suivie de doses d'entretien de 100 mg) et l'autre, par des doses de fluconazole (dose de mise en charge de 800 mg suivie de doses d'entretien de 400 mg). Tous les sujets ont suivi le traitement pendant au moins 14 jours, mais jamais plus de 42 jours. On a offert aux sujets des deux groupes la possibilité de passer à un traitement au fluconazole par voie orale après au moins 10 jours de traitement intraveineux, à condition qu'ils soient en mesure de tolérer le médicament par voie orale, qu'ils n'aient pas fait de fièvre au cours des 24 dernières heures et qu'on n'ait pas détecté d'espèces de Candida dans leur dernière hémoculture.

Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés sur le plan de la population de patients. Les patients présentaient une infection fongique confirmée par une hémoculture positive au départ ou par une culture positive d'un échantillon provenant d'un site normalement stérile (population en intention de traiter microbiologique [Micro-ITT]). La plupart des patients (~ 90 % dans chaque groupe de traitement) étaient atteints d'une candidémie, et la population était gravement malade : les sujets du groupe traité par Eraxis avaient un score APACHE II moyen de 15 et ceux du groupe traité par le fluconazole, un score de 14,4. La principale espèce isolée au départ était C. albicans, suivie de C. glabrata, C. parapsilosis et C. tropicalis. Les patients souffrant d'une endocardite, d'une ostéomyélite ou d'une méningite à Candida, de même que ceux infectés par C. krusei, ont été exclus de l'étude.

Le paramètre primaire d'efficacité était la réussite globale (réponse clinique et réponse microbiologique combinées) dans la population Micro-ITT à la fin du traitement intraveineux. Dans le groupe traité par Eraxis, on a compté 96 cas de réussite globale (75,6 %), comparativement à 71 (60,2 %) dans le groupe traité par le fluconazole. Les données figurant dans le rapport de l'étude pivot ont confirmé les résultats de l'étude d'évaluation de l'intervalle de doses d'Eraxis, où 70,7 % de la population Micro-ITT a présenté une réussite globale à la fin du traitement.

Dans l'étude pivot, l'écart entre les groupes sur le plan de la réussite globale (Eraxis moins fluconazole) a été de 15,42 % (IC à 95 %; 3,85, 26,99). La limite inférieure de l'intervalle de confiance de l'écart entre les traitements par Eraxis et par le fluconazole était supérieure à zéro; toutefois, étant donné la nature de l'étude, Eraxis est considéré comme non inférieur au fluconazole. La seule étude pivot présentée était une petite étude clinique, dont les résultats indiquent une faible supériorité d'Eraxis par rapport au fluconazole et dont l'intervalle de confiance à 95 % a une limite inférieure à peine supérieure à zéro.

Dans toutes les analyses des paramètres secondaires d'efficacité, Eraxis s'est avéré supérieur, ou au moins non inférieur, au fluconazole, ce qui appuyait les résultats de l'analyse du paramètre primaire d'efficacité. Les patients traités par Eraxis ont présenté des taux plus élevés de réussite globale, clinique et microbiologique à tous les points dans le temps pendant le traitement ainsi qu'à la fin du traitement. On a aussi noté que les patients du groupe traité par Eraxis étaient plus nombreux que ceux du groupe traité par le fluconazole à présenter une réussite globale à la fin du traitement intraveineux contre une infection liée à un cathéter lorsque le cathéter n'était pas retiré, même si le nombre de patients était faible.

L'écart important dans les taux de réussite globale contre le pathogène C. albicans (81,1 % vs 62,3 %) est peut-être dû à la différence entre l'activité fongicide d'Eraxis et l'effet fongistatique du fluconazole. Les patients traités par Eraxis ont été plus nombreux que ceux traités par le fluconazole à présenter une réussite globale à l'égard de tous les pathogènes sauf C. parapsilosis, dont le nombre absolu d'isolats était faible. Deux des quatre patients traités par Eraxis et un des deux patients traités par le fluconazole présentaient une infection persistante à C. parapsilosis à la fin du traitement intraveineux. Seuls deux des sept patients du groupe traité par Eraxis présentaient une infection persistante à C. glabrata documentée à la fin de leur traitement intraveineux, comparativement à six des onze patients du groupe traité par le fluconazole. Au total, à la fin du traitement intraveineux, seulement 6,3 % des patients traités par Eraxis présentaient une infection persistante à Candida documentée, comparativement à 14,4 % des patients traités par le fluconazole. À tous les points dans le temps, la proportion de patients chez qui les infections par les différences espèces de Candida avaient été éradiquées était plus élevée dans le groupe traité par Eraxis que dans le groupe traité par le fluconazole.

3.3.4 Innocuité clinique

Dans l'étude pivot (décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique), tant Eraxis que le fluconazole ont été bien tolérés par les patients atteints d'une candidémie ou d'une autre forme de candidose invasive. L'exposition médiane au médicament à l'étude administré par voie intraveineuse a été de 14 jours pour Eraxis et de 11 jours pour le fluconazole (population ITT). Des effets indésirables ont été signalés chez 130 (99,2 %) patients du groupe traité par Eraxis et 122 (97,6 %) patients du groupe traité par le fluconazole. Les effets indésirables, généralement légers ou modérés, ont rarement mené à l'abandon du traitement.

La plupart des patients n'ont pas manifesté d'effets indésirables dus au médicament à l'étude. Les deux effets indésirables les plus fréquents d'Eraxis étaient l'hypokaliémie (3,1 %) et la diarrhée (3,1 %). Dans le cas du fluconazole, les deux principaux effets indésirables étaient l'élévation des taux d'enzymes hépatiques (7,2 %) et des taux sanguins de phosphatase alcaline (4,0 %).

La proportion de patients ayant présenté des effets indésirables liés au médicament était semblable dans les deux groupes de traitement (environ 25 %). Les patients traités par Eraxis ont été moins nombreux (15, soit 11,5 %) que ceux traités par le fluconazole (27, soit 21,6 %) à avoir subi un effet indésirable ayant forcé l'abandon du traitement. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 49,6 % des patients traités par Eraxis et 56,8 % des patients traités par le fluconazole; cependant, ces effets ont été attribués au médicament chez seulement deux patients de chaque groupe de traitement. La proportion de patients décédés durant ou peu de temps après l'étude a été plus faible dans le groupe traité par Eraxis (30, soit 22,9 %) que dans le groupe traité par le fluconazole (39, soit 31,2 %).

On a observé des effets indésirables liés à l'administration d'Eraxis par perfusion, à savoir : éruption cutanée, urticaire, rougeur du visage, démangeaison, dyspnée et hypotension. Ces effets peuvent être réduits si la perfusion d'anidulafungine est administrée à un débit ne dépassant pas 1,1 mg/minute.

Aucun cas d'insuffisance hépatique, d'anaphylaxie ni d'allongement de l'intervalle QT n'est survenu dans l'un ou l'autre des groupes de traitement. Les résultats de laboratoire clinique n'ont fait ressortir aucune tendance cliniquement significative ni aucun signe de toxicité. Les données sur l'innocuité ont montré qu'Eraxis administré par voie intraveineuse à raison de 100 mg une fois par jour a un profil d'innocuité semblable et, à certains égards, supérieur à celui du fluconazole administré par voie intraveineuse à raison de 400 mg une fois par jour.

Bien qu'Eraxis ait été bien toléré, il reste des populations pour lesquelles les données sont limitées ainsi que des facteurs de risque à prendre en considération, notamment les risques avérés de réaction liée à la perfusion et d'atteinte hépatobiliaire, de même que le risque théorique de convulsions. Le promoteur a présenté un plan de gestion des risques destiné à surveiller les réactions liées à la perfusion, les effets hépatobiliaires, les convulsions et l'allongement de l'intervalle QT et à fournir de l'information sur les effets indésirables dans les populations pour lesquelles les données sont limitées (p. ex., enfants et adolescents, patients neutropéniques, femmes enceintes, personnes âgées).