Sommaire des motifs de décision portant sur Erbitux
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Erbitux
Cetuximab, 2,0 mg/mL, Solution, Intraveineuse
ImClone Systems Inc.orporated
No de contrôle de la présentation : 088225
Émis le : 2007-01-11
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) PrERBITUX*, Cetuximab, 2 mg/mL, solution, ImClone Systems Inc., Submission Control No. 088225
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02271249
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
*MD d'ImClone Systems Incorporated
2 Avis de décision
Le 9 septembre 2005, Santé Canada a émis à l'intention d'ImClone Systems Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Erbitux.
Erbitux contient l'ingrédient médicinal cetuximab, un anticorps recombinant monoclonal chimérique humain/souris de la sous-classe G1 des immunoglobulines G (Ig G1) qui se lie spécifiquement à la région extracellulaire du récepteur du facteur de croissance épidermique humain (EGFR), une protéine exprimée à la surface de certaines cellules tumorales.
Erbitux, en association avec l'irinotécane, un agent chimiothérapeutique, est indiqué pour le traitement du carcinome colorectal métastatique exprimant l'EGFR chez les patients réfractaires à d'autres schémas thérapeutiques à base d'irinotécane. Lorsqu'il est administré en monothérapie, Erbitux est indiqué pour le traitement du carcinome colorectal métastatique exprimant l'EGFR chez les patients intolérants à la chimiothérapie à base d'irinotécane. Erbitux se lie à l'EGFR, ce qui empêche la cellule tumorale de recevoir les messages nécessaires à sa croissance, à sa progression et à la métastase.
Erbitux a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire; on a pris en considération la gravité de la maladie traitée, l'absence de traitement pour le cancer colorectal métastatique et les signes cliniques d'efficacité observés (dans le cadre de l'évaluation clinique faite par Santé Canada).
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données sur la qualité (chimie et fabrication) et des données tirées des études précliniques et cliniques. Le schéma thérapeutique a été établi à partir des résultats d'un essai pivotal de phase II et de ceux de plusieurs essais ouverts et multicentriques de phase II, où le médicament a été administré en monothérapie et en association. En monothérapie, Erbitux a été associé à un taux de réponse objective de 10,8 %, comparativement à un taux de 22,9 % lorsqu'il est administré en association avec de l'irinotécane. Des essais de phase III sont en cours. Les données soumises jusqu'à présent démontrent qu'Erbitux peut être administré de façon sécuritaire selon les conditions décrites dans la monographie de produit.
Erbitux (cetuximab, 2 mg/mL) est offert sous forme de solution pour injection intraveineuse. Une dose initiale de 400 mg/m2 est administrée en perfusion de 120 minutes. Par la suite, des doses de 250 mg/m2 sont administrées pendant 60 minutes une fois par semaine. Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente. D'autres recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Erbitux est contre-indiqué chez les patients dont on sait qu'ils présentent une hypersensibilité sévère au cetuximab. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Erbitux sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Erbitux est favorable au traitement du carcinome colorectal métastatique exprimant l'EGFR lorsqu'il est utilisé en association avec de l'irinotécane chez les patients réfractaires à d'autres schémas thérapeutiques à base d'irinotécane, ou lorsqu'il est utilisé en monothérapie chez les patients intolérants à la chimiothérapie à base d'irinotécane.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Description
Erbitux contient l'ingrédient médicinal cetuximab, un anticorps recombinant monoclonal chimérique humain/souris , qui se lie spécifiquement et avec une forte affinité à la région extracellulaire du récepteur du facteur de croissance épidermique humain (EGFR). Le cetuximab est un antagoniste compétitif qui bloque la liaison des ligands à l'EGFR, ce qui entraîne une inhibition de la croissance et de la survie des cellules tumorales exprimant l'EGFR.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le cetuximab est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire dérivée d'un myélome de souris. Pour fabriquer le cetuximab, on a recours à une banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules actives, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventice et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de l'ICH. Les résultats de ces tests ont permis de confirmer l'identité des lignées cellulaires et l'absence d'agents adventices ou de contaminants viraux. La caractérisation génétique (carte de l'endonucléase de restriction et analyse du nombre de copies) a également mis en évidence la stabilité génétique de la banque de cellules maîtresses de l'entreposage à la production, jusqu'à la limite de la durée de vie des cellules in vitro.
La fabrication du cetuximab comprend une série d'étapes dont la culture cellulaire, la récolte et la purification. La purification est effectuée par une série d'étapes chromatographiques et d'élimination/inactivation virale. La constance du procédé de fabrication est assurée par des méthodes de production bien définies, des tests de qualité critique, l'application de limites en cours de fabrication et un certificat de spécifications d'analyse concernant le cetuximab. Un contrôle microbien, consistant en des analyses de biocontamination et une recherche d'endotoxines bactériennes, est appliqué tout au long de la fabrication. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.
Caractérisation
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le cetuximab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées. Les résultats des études de validation du procédé indiquent également que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les rapports de validation de touts les procédés qui ont servi à l'analyse du cetuximab demi-fini et fini ont été jugés satisfaisants. Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité ont été jugées acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation ainsi que les conditions d'entreposage proposées pour le cetuximab ont été jugées bien étayées et ont été acceptées.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Erbitux, 100 mg/flacon, est une solution pour injection intraveineuse (IV) stérile, limpide et incolore qui peut contenir une petite quantité de particules visibles blanchâtres et amorphes de cetuximab. Chaque flacon à usage unique prêt à l'emploi contient 100 mg de cetuximab (2,0 mg/mL) sous forme de solution sans agent de conservation dans une solution saline dans un tampon phosphate (chlorure de sodium, phosphate dibasique de sodium heptahydrate , phosphate monobasique de sodium monohydrate et eau pour préparations injectables). Une solution d'hydroxyde de sodium et une solution d'acide chlorhydrique ont également été utilisées pour ajuster le pH. Tous les excipients utilisés dans la fabrication d'Erbitux sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Erbitux est offert en flacon de verre moulé incolore de type I, ayant un volume nominal de 50 mL. Les flacons sont munis d'un bouchon gris revêtu de Téflon, scellés au moyen d'une capsule (aluminium/polypropylène) et emballés dans une boîte.
Il a été établi que les particules mentionnées plus haut sont associées au produit et n'altèrent pas la qualité de ce dernier. Néanmoins, la solution doit être filtrée avec un filtre en ligne à faible liaison protéique de 0,22 micromètre de taille de pore nominale pendant l'administration, et ne devrait pas être administrée en injection IV massive ou en bolus. L'élimination de ces protéines après la filtration n'entraîne pas de diminution mesurable de la concentration de protéines.
Élaboration du produit pharmaceutique
Au cours de l'élaboration du produit pharmaceutique Erbitux, aucun changement n'a été apporté à la formulation. De plus, il n'existait aucune différence entre le procédé de fabrication utilisé pour préparer le produit pharmaceutique clinique et le produit pharmaceutique commercial Erbitux. Des changements ont toutefois été apportés au procédé de fabrication de la substance médicamenteuse cetuximab au cours de l'élaboration. Des données portant sur les caractéristiques physicochimiques et l'activité biologique ont démontré la biocomparabilité entre les lots de développement et les lots commerciaux.
Procédés de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication d'Erbitux consiste à ajuster la concentration globale de cetuximab de la formulation et à en remplir des flacons au moyen des techniques aseptiques appropriées, avec un équipement pharmaceutique et dans des installations conventionnels.
L'installation de fabrication est une installation multiproduite conforme aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) en vigueur. Tout l'équipement, les étapes de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés sont dûment décrits dans la documentation fournie et sont jugés acceptables.
Contrôle du produit pharmaceutique
Erbitux a été soumis à des tests visant à en vérifier l'apparence, l'identité, la pureté, la stérilité et l'activité, et à contrôler les paramètres liés à la formulation : teneur en protéines, pH et osmolalité. Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi B l'analyse du produit pharmaceutique demi-fini et fini ainsi qu'à la spécification du produit pharmaceutique ont été présentés de façon satisfaisante. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinées et jugées acceptables compte tenu des spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données soumises sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation proposée de 36 mois, entre 2 et 8°C, pour Erbitux est jugée acceptable.
3.1.3 Installations et équipement
La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyses du cetuximab. L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.
Les matières brutes d'origine animale ou recombinante ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Résumé et conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Erbitux montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
L'utilisation du cetuximab comme traitement anticancéreux est fondé sur son interaction avec l'EGFR, une glycoprotéine transmembranaire couramment exprimée qui appartient à la famille des récepteurs des facteurs de croissance à activité tyrosine kinase. L'EGFR est exprimé par de nombreux tissus humains normaux. Les données établissent que l'activation et la signalisation de l'EGFR jouent un rôle dans la pathogenèse du cancer chez l'humain, et l'EGFR est un proto-oncogène reconnu. Le cetuximab est un anticorps qui bloque l'activation de l'EGFR, entraînant ainsi l'inhibition de la prolifération cellulaire et d'autres fonctions cellulaires.
Les études pharmacologiques non cliniques comprenaient des essais in vitro de l'activité antitumorale portant sur des lignées cellulaires tumorales humaines, des études in vivo de l'activité antitumorale faisant appel à des modèles de xénogreffes tumorales humaines chez des souris immunodéficientes, des études de traitements associant l'utilisation de médicaments cytotoxiques ou la radiothérapie et des études du mécanisme d'action du cetuximab.
Le programme d'élaboration des épreuves d'innocuité non cliniques était fondé sur des études relatives à l'immunoréactivité du cetuximab avec l'EGFR dans divers tissus de différentes espèces. On a découvert que le cetuximab se lie à l'EGFR dans divers tissus du macaque de Buffon, selon un modèle analogue à celui observé dans les tissus humains. On a donc considéré que le macaque de Buffon représentait un modèle intéressant pour les études d'innocuité non cliniques.
La majorité des études étaient contrôlées contre placebo ou contre un produit de comparaison, parallèles, qui faisaient appel à des cellules ou à des animaux traités de façon identique, exception faite de l'administration soit du cetuximab soit de la substance témoin.
3.2.1 Pharmacodynamique
Des études comparatives sur la fixation tissulaire (immunoréactivité) du cetuximab ont été menées sur des tissus prélevés chez différentes espèces - dont des souris, des rats, des chiens, des chèvres, des macaques de Buffon - et sur des tissus humains normaux. On a observé que malgré l'absence de réactivité dans les tissus du macaque de Buffon, observée dans une étude, deux autres études présentant une plus grande sensibilité ont fait ressortir une immunoréactivité dans les tissus du même animal. On a également constaté que le cetuximab entrait en réaction avec l'EGFR dans une gamme de tissus humains normaux. Plus important encore, le cetuximab se liait avec une forte affinité et d'une manière analogue aux lignées cellulaires cancéreuses humaines exprimant l'EGFR. Plusieurs études ont fait ressortir un arrêt du cycle cellulaire associé à l'utilisation de ce produit.
La liaison du cetuximab à l'EGFR a trois effets antitumoraux directs :
- La liaison aux récepteurs des ligands naturels (EGF et TGF-α) est bloquée.
- Le cetuximab induit l'internalisation de l'EGFR, ce qui pourrait entraîner une régulation négative du récepteur et, partant, une diminution du nombre de récepteurs disponibles à la surface des cellules.
- Le cetuximab recrute les cellules immunes effectrices cytotoxiques contre les cellules tumorales exprimant l'EGFR par le biais de son fragment cristallin (Fc).
Le cetuximab peut également déclencher une cytotoxicité dirigée contre la tumeur, médiée par les cellules dépendantes des anticorps (ADCC). Les données de ces études confirment l'action antagoniste du cetuximab, qui bloque l'activation de l'EGFR, entraînant l'inhibition de la prolifération cellulaire et d'autres fonctions cellulaires. Le blocage de la signalisation de l'EGFR par le cetuximab a provoqué l'apoptose des cellules tumorales dans des modèles non cliniques.
Des études ont également montré qu'il est possible de stopper la croissance tumorale par le biais de l'inhibition de l'angiogenèse attribuable aux effets directs et indirects du cetuximab. Il a en outre été établi que le cetuximab, par le biais de différents mécanismes, a pour effet de bloquer le processus complexe aboutissant à la métastase de manière proportionnelle à la dose. Généralement, l'inhibition de la croissance tumorale était inférieure à 50 % lorsque le cetuximab était utilisé in vitro. Le cetuximab était toutefois plus efficace in vivo qu'in vitro. L'activité antitumorale supérieure du cetuximab in vivo pourrait s'expliquer par son effet simultané d'inhibition de l'angiogenèse ainsi que par d'autres mécanismes absents in vitro.
Dans de nombreuses expériences, la chimiothérapie associant le cetuximab et l'irinotécane s'est avérée plus efficace que l'un ou l'autre de ces deux produits pris isolément. C'était particulièrement vrai dans le cas des tumeurs réfractaires à l'irinotécane. Bien que les mécanismes fondamentaux responsables des effets synergiques documentés n'aient pas encore été entièrement élucidés, le blocage de l'EGFR devrait accroître l'apoptose des cellules tumorales dans des conditions de stress cellulaire, telles celles attribuables aux lésions induites par la chimiothérapie et les rayonnements. Des études ont en outre établi que le cetuximab peut augmenter l'activité antitumorale de plusieurs agents anticancéreux.
Aucune autre étude n'a porté sur les interactions médicamenteuses possibles entre le cetuximab et des médicaments autres que ceux utilisés en chimiothérapie. Malgré les nombreuses études portant sur le cetuximab, beaucoup de facteurs demeurent inconnus, notamment en ce qui a trait aux mécanismes d'action de ce produit et à ses mécanismes d'interaction avec d'autres agents antitumoraux, en particulier l'irinotécane.
3.2.2 Pharmacocinétique
Toutes les études pharmacocinétiques ont été menées chez des macaques de Buffon. Ces études comprenaient une étude à dose unique et une évaluation toxicocinétique d'une étude à doses multiples. Les autres données pharmacocinétiques examinées sont les concentrations sériques, tirées d'une étude pharmacologique d'innocuité à dose unique. Dans toutes les études, le cetuximab était administré par perfusion intraveineuse (IV). Les préparations utilisées étaient des solutions tampons phosphate isotoniques pour perfusion.
Absorption, distribution, métabolisme et excrétion
Comme le cetuximab a été administré uniquement par voie intraveineuse, aucune étude sur l'absorption n'a été menée. Les données indiquent cependant que les doses administrées chez les macaques de Buffon n'étaient pas proportionnelles aux taux circulants résultants de cetuximab. La concentration s'élevait plus rapidement que la dose, la Cmax étant généralement atteinte à la fin de la perfusion, comme c'est généralement le cas pour une perfusion IV de courte durée. La clairance diminuait de manière non linéaire à mesure que les doses augmentaient. Il existait un risque d'accumulation du cetuximab dans le sang. Le volume de distribution (Vd) donne à penser que le cetuximab était principalement présent dans l'espace intravasculaire.
Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez les macaques de Buffon après une unique administration de la plus faible dose (7,5 mg/kg) correspondent aux paramètres pharmacocinétiques obtenus chez les humains après une unique administration de la dose initiale (400 mg/m2). Des corrélations analogues ont été observées pour les valeurs toxicocinétiques (Cmax, ASC 24h) obtenues dans des états stationnaires. Les valeurs de la Cmax à la plus faible dose chez les macaques de Buffon étaient environ le double de celles obtenues chez les humains soumis au schéma thérapeutique standard consistant en une dose initiale de 400 mg/m2, suivie par la prise hebdomadaire de 250 mg/m2 (400/250 mg/m2). Les valeurs de l'ASC 24h obtenues chez les macaques de Buffon à la plus faible dose correspondaient à celles obtenues chez les humains soumis au schéma thérapeutique standard.
Il n'y a eu aucune étude visant à évaluer le métabolisme et l'excrétion.
Interactions médicamenteuses
Dans une étude, des réactions immunogènes ont été observées chez les macaques de Buffon. Une réduction de la concentration sérique de cetuximab après l'administration du médicament n'a été constatée que chez l'un des singes ayant présenté une réaction immunogène.
Dans d'autres études chez l'animal, on n'a signalé aucune influence des anticorps anti-cetuximab sur la pharmacocinétique du cetuximab. On n'a pas non plus observé de différences liées au sexe pour les paramètres pharmacocinétiques.
3.2.3 Toxicologie
Études de toxicité aiguë et subaiguë
Des études de toxicité aiguë et subaiguë ont été menées chez des souris et des rats. La concentration sans effet observé (CSEO) établie à partir de ces études se situait entre 282 et 300 mg/kg dans les études de toxicité aiguë, et bien au delà de 40 mg/kg dans les études de toxicité subaigüe. Dans tous les systèmes, les doses situées entre 0 et 300 mg/kg IV ne présentaient pas de toxicité significative.
Études de toxicité chronique
Des études de toxicité chronique ont été menées chez les singes, en gardant à l'esprit la dose thérapeutique chez l'humain (12 à 120 mg/kg). On a ainsi obtenu une exposition équivalant à environ 1 à 2 fois la dose thérapeutique systémique aux plus faibles doses et jusqu'à 21 fois la dose humaine aux doses les plus élevées. On a constaté une toxicité comparable à celle attendue. Les études cinétiques ont fait ressortir des taux circulants stables à la semaine 4 et une absence d'accumulation au cours de la période à l'étude (39 semaines).
Toxicité à dose unique
Dans quatre études de toxicité à dose unique par IV (deux chez les souris et deux chez les rats), certains animaux ont été trouvés morts trois jours après le début des prélèvements de sang. Les décès ont été attribués au stress pendant le prélèvement de sang et n'ont pas été jugés liés au traitement. Chez les rats, une dose de 200 mg/kg a été considérée comme la concentration sans effet nocif observable (CSENO) la plus élevé.
Toxicité à doses multiples
Une étude pivotale de toxicité (chronique) à doses multiples a été réalisée chez des macaques de Buffon. À la lumière des données de cette étude, le profil toxicologique du cetuximab a été caractérisé par des altérations du tissu épithélial, principalement de la peau, qui aboutissaient à l'infection, à une morbidité sévère et au décès chez certains animaux du groupe recevant une forte dose. Dans ce dernier groupe, les animaux décédés présentaient des altérations hématologiques. On a estimé que leur décès était lié à une septicémie secondaire à une dermatite ulcérative et, partant, qu'il était indirectement lié au traitement par cetuximab. Le cetuximab a été toléré dans les groupes recevant des doses faibles et intermédiaires, toutefois, en raison de la présence d'altérations cutanées à médiation pharmacologique à toutes les doses, il a été impossible d'établir une CSENO.
Chez les rats, on est arrivé à la conclusion que le cetuximab est immunogène et induit des réponses immunitaires humorales dès le 7e jour suivant l'administration initiale. La réponse humorale semble être inversement liée à la dose.
Immunogénicité
Dans le cadre de l'étude pivotale, les investigations relatives à l'immunogénicité ont mis en évidence une induction d'anticorps anti-cetuximab. Sur les 22 animaux de l'étude, on a estimé que 3 présentaient une réponse anticorps dirigée contre le cetuximab. L'incidence de l'immunogénicité était de 13,6 % chez les macaques de Buffon, et la présence d'anticorps anti-cetuximab a entraîné une baisse de la concentration sérique et une augmentation de la clairance chez un animal.
Génotoxicité et cancérogénicité
Le cetuximab n'a pas présenté de potentiel génotoxique dans les essais in vitro et in vivo effectués. Aucune étude sur la cancérogénicité n'a été réalisée.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Aucune étude de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement n'a été effectuée.
Tolérance locale
Les constats de l'étude (rougeur de l'oreille et légère dilatation des veines) évoquent la possibilité de réactions locales lorsque ces médicaments sont administrés chez les humains.
Les études expérimentales ont conclu que les impuretés potentielles liées au procédé avaient été éliminées à des niveaux acceptables. Les excipients utilisés dans la fabrication d'Erbitux sont de qualité officinale, par conséquent, aucun essai n'a été effectué pour évaluer la toxicité des excipients et des impuretés.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les données non cliniques confirment l'activité antitumorale et les mécanismes d'action d'Erbitux et sont favorables à son utilisation en monothérapie ou en association.
Les données toxicologiques et pharmacocinétiques sont jugées suffisantes pour appuyer des conclusions favorables en ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques et l'innocuité d'Erbitux.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Médicament destiné à l'usage humain
Dans les études chez l'humain, on a établi les doses de 250 - 400 mg/m2 de manière générale et empirique en se fondant sur les seuils de tolérabilité. La dose recommandée est de 400 mg/m2 pour une perfusion initiale, suivie de perfusions hebdomadaires de 250 mg/m2. Ce schéma thérapeutique prévoit une modification de la dose à l'apparition d'une éruption acnéiforme, effet indésirable fréquent et souvent très sévère associé aux inhibiteurs des récepteurs de l'EGFR.
3.3.2 Pharmacodynamique
Deux études de pharmacodynamique ont été réalisées. La première consistait en une analyse immunohistochimique de tissu tumoral prélevé chez 12 patients. Les données ainsi obtenues ont indiqué que les taux de saturation de l'EGFR tumoral par le cetuximab se situaient entre 10 et 95 % selon la dose.
Une deuxième étude de pharmacodynamique visait à caractériser les effets de doses uniques d'Erbitux (50 à 500 mg/m2) sur l'expression et la saturation de l'EGFR et d'autres voies de signalisation en aval dans le tissu cutané normal et le tissu tumoral des patients atteints de cancer. Les biopsies de la peau étaient souvent non concluantes. Toutefois, une analyse de l'EGFR dans les pièces de biopsie de la peau a mis en évidence une diminution des taux de protéine EGFR dans l'ensemble de l'intervalle de doses de 250 à 500 mg/m2. Les diminutions maximales sont survenues aux doses de 400 mg/m2, alors qu'on a observé de faibles augmentations des taux de protéine EGFR aux doses inférieures à 250 mg/m2.
3.3.3 Pharmacocinétique
L'information relative à la pharmacocinétique est fondée sur les données sur la concentration sérique tirées de 19 essais, menés auprès de 906 patients au total, présentant divers types de tumeurs. Parmi les 19 essais, 10 étaient des études à doses progressives dans lesquelles les données sur la concentration ont été obtenues auprès de 175 patients recevant des doses s'échelonnant entre 5 et 500 mg/m2. Les 9 essais restants étaient des essais portant sur la dose cible. Ils ont été menés auprès de 731 patients recevant la dose cible (dose initiale de 400 mg/m2, suivie de doses hebdomadaires de 250 mg/m2). Dans 4 des 9 études sur la dose cible, l'indication était le cancer colorectal (CCR) métastatique.
Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont été examinés à la suite de l'administration d'une dose unique et de doses multiples dans 12 des études. Dans les 7 autres études, les concentrations sériques maximales et minimales de cetuximab ont été déterminées.
Administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (en particulier avec l'irinotécane) ou une radiothérapie concomitante, Erbitux présente une pharmacocinétique non linéaire. Cette observation était fondée sur le fait que l'aire sous la courbe (ASC) augmentait d'une manière proportionnelle supérieure à la dose, à mesure que celle-ci s'élevait de 20 à 400 mg/m2. De plus, la clairance d'Erbitux chutait de 0,08 à 0,02 L/h/m2 à mesure que la dose s'élevait de 20 à 200 mg/m2 et semblait plafonner aux doses supérieures à 200 mg/m2. À la lumière de ces résultats, on a conclu que les doses supérieures à 200 mg/m2 permettraient de maintenir des niveaux thérapeutiques pendant plus longtemps.
On a comparé les paramètres pharmacocinétiques tirés de l'analyse non compartimentale et de l'analyse pharmacocinétique rétrospective intégrée de population. Une diminution liée à la concentration de la clairance a été observée dans l'analyse pharmacocinétique de population, semblable à celle observée dans l'analyse non compartimentale.
Le volume de distribution (Vd) semblait non relié à la dose et était approximativement équivalent à l'espace vasculaire. À la suite de la perfusion en 2 heures de 400 mg/m2 d'Erbitux, la concentration sérique maximale moyenne (Cmax) était de 184 μg/mL, et la demi-vie moyenne était de 97 heures. La perfusion pendant 1 heure d'une dose de 250 mg/m2 entraînait une Cmax moyenne de 140 μg/mL. Les concentrations sériques d'Erbitux atteignaient les valeurs maximales à la fin de la perfusion.
Lorsque Erbitux était administré selon le schéma thérapeutique cible, les concentrations atteignaient les niveaux stationnaires à la troisième perfusion hebdomadaire, les concentrations maximales et minimales dans l'ensemble des études s'établissant entre 168 à 235 μg/mL et 41 à 85 μg/mL, respectivement. La demi-vie moyenne était de 114 heures. Les augmentations de la demi-vie d'Erbitux et de l'exposition étaient à peu près proportionnelles à la dose. À la dose hebdomadaire recommandée, la demi-vie médiane d'Erbitux était de 64 heures.
Les concentrations minimales moyennes se situaient entre 46 et 66 μg/mL pendant l'ensemble du traitement lorsque Erbitux était administré en association avec l'irinotécane à la dose recommandée chez des patients présentant un CCR métastatique. En monothérapie, des concentrations sériques semblables d'Erbitux ont été atteintes.
3.3.4 Efficacité clinique
Étude pivotale
L'efficacité d'Erbitux est fondée sur une étude pivotale et deux études justificatives. L'étude pivotale était une étude ouverte, randomisée, multicentrique de phase II, qui a été réalisée dans 56 centres aux quatre coins de l'Europe. Elle portait sur l'utilisation d'Erbitux en monothérapie ou en association avec l'irinotécane chez des patients porteurs d'un adénocarcinome colorectal métastatique. Pour participer à l'étude, les patients devaient être porteurs d'une tumeur exprimant l'EGFR, et une progression de la maladie devait avoir été observée après au moins 6 semaines d'un traitement défini à base d'irinotécane.
Les patients ont été répartis au hasard selon un ratio 2:1 dans un groupe recevant du cetuximab en association avec une dose d'irinotécane identique à celle à laquelle ils étaient devenus réfractaires (groupe A, 218 patients) ou du cetuximab en monothérapie (groupe B, 111 patients). Le traitement s'est poursuivi jusqu'à la reprise de la progression de la maladie ou à l'apparition d'effets indésirables inacceptables.
L'étude avait principalement pour objectif de déterminer le taux de réponse objective confirmée au traitement associant le cetuximab et l'irinotécane et au traitement par cetuximab en monothérapie chez les patients atteints de CCR métastatique dont la maladie avait progressé à la suite d'un traitement à base d'irinotécane. L'étude comportait également d'autres objectifs secondaires.
L'étude de l'efficacité du produit en monothérapie a fait ressortir un taux de réponse objective de 10,8 % chez les patients atteints d'un CCR métastatique dont la maladie avait progressé à la suite d'un traitement à base d'irinotécane. Comparativement, lorsque le cetuximab était associé à un traitement existant à base d'irinotécane, il permettait d'obtenir un taux de réponse objective de 22,9 %. Ces résultats semblent confirmés dans des populations qui avaient été réfractaires à d'autres associations thérapeutiques antérieures; dans ces populations, les taux de réponse objective variaient mais étaient de l'ordre 24 % pour le traitement d'association et de l'ordre de 12 % pour la monothérapie.
Le délai médian avant la progression était de 5,9 mois dans les groupes recevant le traitement d'association et de 4,2 mois dans celui recevant la monothérapie.
Études non essentielles
Deux études justificatives ont été considérées comme des études non essentielles. Leurs objectifs premiers et secondaires étaient semblables à ceux de l'étude pivotale. Il s'agissait, dans les deux cas, d'études ouvertes et multicentriques de phase II.
La première étude a conclu que l'association cetuximab-irinotécane était un traitement sûr et actif chez les patients présentant un CCR à un stade avancé, exprimant l'EGFR et réfractaire à l'irinotécane. Dans le groupe de patients réfractaires dont les options thérapeutiques étaient limitées ou nulles, cette association a entraîné un taux de réponse de 13 % et a donné une possibilité de contrôle durable de la tumeur à 53 % des patients. La deuxième étude a obtenu des résultats analogues, faisant état d'un taux de réponse de 14,3 % dans la population de patients réfractaires à l'irinotécane et d'un taux de réponse de 8,8 % parmi l'ensemble des patients traités. Les deux études ont enfreint le protocole, mais ces infractions n'ont pas eu d'effet confusionnel sur la détermination du taux de réponse. Chacune des études a confirmé que le cetuximab en monothérapie ou en association avec l'irinotécane peut induire des réponses dans la population de patients réfractaires atteints d'un CCR. Les essais de phase III sont en cours.
3.3.5 Innocuité clinique
Cent pour cent des patients de l'étude pivotale ont souffert d'effets indésirables (EI). Dans 80 % des cas, ces effets étaient de grade 3 ou 4. Les EI le plus souvent déclarés par ordre de fréquence étaient l'asthénie, la diarrhée, les nausées, les douleurs abdominales et l'acné. À la lumière des données de cet essai, le profil d'EI du traitement associant l'irinotécane et le cetuximab correspond à la somme du profil de chaque agent. Il n'existe pas de preuves que l'adjonction de l'un des deux agents a pour effet d'exacerber le profil d'EI de l'autre, ni que de nouveaux EI surviennent fréquemment. Les EI les plus fréquents associés à l'irinotécane étaient moins fréquents que dans les autres essais portant sur l'irinotécane dans le CCR. Des résultats analogues ont été obtenus dans les études non essentielles.
Durant l'élaboration clinique du cetuximab, le produit a été administré à plus 1 123 patients atteints du cancer, dont 633 patients atteints d'un CCR à un stade avancé. Les effets indésirables les plus graves associés au cetuximab étaient les réactions liées à la perfusion (parfois sévères, on a notamment signalé un décès dans une étude en cours), une toxicité pour la peau, une maladie pulmonaire interstitielle, de la fièvre, une septicémie, une insuffisance rénale et une embolie pulmonaire. En général, les patients pouvaient tolérer les EI provoqués par le cetuximab. Dans la population indiquée (patients atteints d'un CCR métastatique), la probabilité de présenter des EI semblait plus élevée chez les patients recevant de façon concomitante du cetuximab et de l'irinotécane que chez ceux recevant du cetuximab en monothérapie. La toxicité pour la peau (éruption acnéiforme) était l'EI le plus souvent associé au cetuximab. Chez la majorité des patients, on observait une atténuation des réactions cutanées graves lorsque la dose de cetuximab était réduite ou que le traitement par le cetuximab était interrompu. Toutefois, même chez les patients dont le problème s'était atténué, il n'y a pas eu disparition complète de cet effet toxique avant le décès ou le retrait de l'étude.
Même lorsqu'un traitement prophylactique (antihistaminique) était administré, on observait toujours des réactions liées à la perfusion (19 % chez les patients recevant le cetuximab en association avec l'irinotécane, et 25 % chez les patients recevant le cetuximab seulement). Le fait d'administrer aux patients une dose d'essai de cetuximab ne permettait pas de prédire la survenue d'une réaction grave liée à la perfusion.
Dans les études cliniques, la diarrhée et la neutropénie étaient souvent dues à la chimiothérapie concomitante. L'adjonction du cetuximab ne semblait pas aggraver les EI associés à la chimiothérapie, et une chimiothérapie concomitante ne semblait pas avoir d'incidence sur les EI associés au cetuximab.
Les EI induits par le cetuximab ne semblaient pas influencés par le sexe, l'âge ou la race des patients. Quoi qu'il en soit, on observe habituellement de nombreux EI chez les patients atteints de cancer, dont certains sont attribuables à la maladie et d'autres au traitement ou à ses conséquences. Il est recommandé d'administrer un traitement antihistaminique avant le traitement par Erbitux, afin de réduire la gravité des réactions de type allergique graves, voire de les éliminer.
Le profil d'innocuité d'Erbitux en monothérapie est bien défini et acceptable; il est caractéristique d'un anticorps monoclonal et constant d'une étude à l'autre.
3.3.6 Questions à résoudre
Les essais cliniques ne soulèvent pas de problèmes majeurs liés à l'efficacité. Deux aspects étaient préoccupants : les réactions allergiques et la formation d'anticorps antichimériques humains (HACA) et le risque que ces derniers réduisent l'efficacité à long terme d'Erbitux. Dans les études non cliniques, la proportion des macaques de Buffon étudiés ayant produit des anticorps pouvait atteindre 13,9 %. Dans les études réalisées chez l'humain, ce pourcentage était nettement plus faible, et le taux de réponse ne semblait pas réduit. Même si la réponse est réduite, vu la gravité de la maladie, son caractère potentiellement mortel et la survie limitée des patients, il est clairement justifié de considérer la formation d'anticorps et une réponse éventuellement limitée comme un risque acceptable dans les circonstances.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Le CCR métastatique est un grave problème de santé. Même s'ils reçoivent les meilleurs traitements existants, la majorité des patients décéderont de la maladie 1 ou 2 ans après le diagnostic. Erbitux administré en monothérapie ou en association avec l'irinotécane a permis d'accroître de façon significative l'activité antitumorale chez les patients atteints d'un CCR métastatique exprimant l'EGFR qui étaient réfractaires à l'irinotécane et pour lesquels il n'existait pas d'autres options thérapeutiques. La survie moyenne, toutefois, n'était pas prolongée de façon significative. En général, les patients pouvaient tolérer les EI. Dans la population indiquée, la probabilité de souffrir d'EI semblait plus élevé chez les patients recevant un traitement concomitant.
Même lorsqu'un traitement prophylactique (antihistaminique) était administré, on observait toujours des réactions liées à la perfusion. Le fait d'administrer aux patients une dose d'essai ne permettait pas de prédire la survenue de réactions graves liées à la perfusion. La réaction d'hypersensibilité est caractéristique de la classe d'agents comprenant les anticorps monoclonaux, et sa fréquence est identique à celle observée avec les autres anticorps monoclonaux actuellement approuvés. Chez la majorité des patients, on observait une atténuation des réactions cutanées graves lorsque la dose de cetuximab était réduite ou que le traitement par Erbitux était interrompu. Toutefois, même chez les patients dont le problème s'était atténué, il n'y a pas eu disparition complète de cet effet toxique avant le décès ou le retrait de l'étude.
Dans l'ensemble, le profil d'innocuité d'Erbitux en monothérapie et en association avec l'irinotécane était bien défini et constant d'une étude à l'autre. Il ne semblait pas y avoir d'effets toxiques pertinents sur le plan clinique pour le coeur, le foie, les reins ou l'appareil respiratoire; le profil d'innocuité en laboratoire était peu altéré par Erbitux. Fait à souligner, Erbitux n'était pas associé aux complications habituellement induites par la chimiothérapie, comme l'aplasie médullaire et la chute des cheveux. Plus important encore, Erbitux pouvait être administré sans danger en association avec l'irinotécane.
En conclusion, Erbitux administré en monothérapie ou en association avec l'irinotécane a permis d'accroître de façon significative l'activité antitumorale chez les patients atteints d'un CCR métastatique exprimant l'EGFR qui étaient réfractaires à l'irinotécane et pour lesquels il n'existait pas d'autres options thérapeutiques. Vu la gravité de la maladie, l'insuffisance des traitements offerts et le profil d'innocuité relativement acceptable, les avantages de la monothérapie ou du traitement d'association l'emportent sur les risques.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'Erbitux a un profil avantages/risques favorable au traitement du carcinome colorectal métastatique exprimant l'EGFR et réfractaire aux autres traitements à base d'irinotécane. Erbitux administré seul est aussi favorable au traitement du carcinome colorectal métastatique exprimant l'EGFR chez les patients intolérants au traitement à base d'irinotécane. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1, et par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Erbitux
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation | 2003-09-29 |
| Demande de statut prioritaire | |
| Déposée | 2003-10-01 |
| Approuvée par la DPBTG | 2003-10-15 |
| Dépôt de la présentation | 2003-11-24 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2003-12-24 |
| Examen | |
| Évaluation sur place | 2005-01-25 - 2005-01-28 |
| Évaluation clinique terminée | 2005-09-07 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2005-09-06 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2005-08-30 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général | 2005-09-09 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| ERBITUX | 02271249 | IMCLONE, LLC | Cétuximab 2 MG / ML |