Sommaire des motifs de décision portant sur Feraheme
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Feraheme
Ferumoxytol, 30 mg/mL, Solution, Intraveineuse
Takeda Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 133250
Émis le : 2012-06-26
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02377217
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 8 décembre 2011, Santé Canada a émis à l'intention de Takeda Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Feraheme.
Feraheme contient l'ingrédient médicinal ferumoxytol, qui est un agent hématopoïétique.
Feraheme est autorisé pour le traitement de l'anémie ferriprive chez les patients adultes atteints de néphropathie chronique (NPC).
Feraheme aide à faciliter la reconstitution des réserves en fer de l'organisme. Le fer est l'élément essentiel pour les globules rouges qui transportent l'oxygène dans tout l'organisme.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur les données qualitatives, non cliniques et cliniques qui ont été présentées. L'efficacité et l'innocuité ont été démontrées par trois études multicentriques, aléatoires, ouvertes, contrôlées, d'une durée de 5 semaines et qui ont porté au total sur 923 patients atteints de NPC aux stades 1 à 5 et 5D de l'hémodialyse (dont 31 patients greffés du rein). Lors de deux de ces essais cliniques on a recruté des patients atteints de NPC n'ayant pas besoin d'hémodialyse et lors de la troisième on a recruté des patients hémodialysés. Dans les trois études, les patients ont été répartis aléatoirement de façon à ce qu'un groupe reçoive deux doses uniques de Feraheme à 510 mg par intraveineuse (IV), et que le second prenne une dose orale unique de 200 mg de fer (fumarate ferreux) par jour, pendant 21 jours. Dans les trois études, le critère principal d'évaluation était le taux d'évolution moyenne d'hémoglobine (Hb) enregistré le 35e jour (soit à la 5e semaine) par rapport à la valeur de référence, après la dose initiale du médicament administré pendant l'étude. Les résultats des trois études ont montré que la différence entre les taux d'évolution moyenne d'hémoglobine (Hb) par rapport à la valeur de référence relevés chez le groupe traité par Feraheme et celui ayant reçu le traitement de fer par voie orale était considérable. L'augmentation moyenne d'Hb le 35e jour se situait entre 0,82 g/dL et 1,21 g/dL chez les patients traités avec Feraheme, comparativement à 0,15 g/dL et 0,51 g/dL chez le groupe de patients traités avec du fer administré par voie orale. Ce résultat a été constant chez tous les sous-groupes, notamment ceux caractérisés par l'utilisation d'agents stimulant l'érythropoïèse. En outre, les résultats relatifs aux critères secondaires d'évaluation (la différence entre les taux d'évolution moyenne de ferritine par rapport à la valeur de référence à la troisième semaine, après la dose initiale du médicament administré pendant l'étude; ainsi que la proportion de patients chez lesquels on a enregistré une augmentation minimale de 1,0 g/dL d'Hb à la cinquième semaine, après la dose initiale du médicament administré pendant l'étude) étaient cohérents par rapport aux résultats de l'analyse principale de l'efficacité.
Feraheme (ferumoxytol à 30 mg/mL) est offert sous forme de solution injectable par intraveineuse (IV). Chaque millilitre (mL) de Feraheme contient l'équivalent de 30 mg de fer élémentaire sous forme de particules d'oxyde de fer superparamagnétique enrobées de polyglucose sorbitol carboxymethylether (PSC) dans de l'eau pour l'injection. On recommande une dose initiale de 510 mg administrée par perfusion IV, puis une seconde dose de 510 mg administrée par perfusion IV, 2 à 8 jours plus tard. Feraheme doit être administré sous forme de perfusion intraveineuse non diluée avec un débit pouvant aller à 1 mL/sec soit 30 mg/sec). Il faut examiner les patients pour déceler tout signe et symptôme d'hypersensibilité pendant au moins 30 minutes, après l'administration de Feraheme. Il faut surveiller l'apparition des signes et des symptômes d'hypotension après chaque perfusion de Feraheme. Feraheme ne doit être administré que si le personnel et les thérapies pour le traitement de l'anaphylaxie et d'autres réactions d'hypersensibilité sont immédiatement disponibles. Pour les patients hémodialysés, Feraheme ne doit être administré que lorsque la pression artérielle est stable et que le patient a subi une hémodialyse pendant une heure, au moins. Il faut procéder à une évaluation de la réaction hématologique [par exemple (p. ex.) du taux d'hémoglobine, de la ferritine plasmatique, de la saturation en fer de la transferrine] un mois au moins après la deuxième perfusion de Feraheme. D'autres recommandations concernant la posologie figurent dans la monographie du produit.
Feraheme est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Feraheme est également contre-indiqué pour les patients présentant des preuves d'excès de fer ou d'anémie non causée par une carence en fer. Feraheme devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Feraheme sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Feraheme est favorable au traitement de l'anémie ferriprive chez les patients adultes atteints de néphropathie chronique (NPC).
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
Une présentation de drogue nouvelle pour Feraheme a été déposée pour la première fois à Santé Canada le 18 décembre 2009. L'examen a permis de recenser des problèmes importants liés à la présence de polyglucose sorbitol carboxymethylether libre dans le produit pharmaceutique. Le polyglucose sorbitol carboxymethylether libre est un nouvel excipient et une évaluation d'innocuité non clinique s'est avérée nécessaire pour établir les limites permises et sécuritaires de cette substance. De plus, il a été démontré que Feraheme est tératogène chez certains lapins traités à l'aide de la dose minimale toxique pour la mère qui correspond approximativement à 14 fois la dose thérapeutique cumulative pour un humain de 70 kg. Une évaluation complète des avantages et des risques de Feraheme n'a pas pu être effectuée à ce moment et par conséquent, la présentation a reçu un avis de non-conformité (ANC) le 26 janvier 2011. Le promoteur a ensuite présenté une réponse à l'ANC le 26 mai 2011. Santé Canada a evalué les données supplémentaires et des révisions ont été apportées à la monographie de produit de Feraheme. On a conclu que les avantages généraux de Feraheme dépassent de loin les risques de l'indication proposée et qu'il existait des études adéquates pour caractériser le profil d'innocuité du polyglucose sorbitol carboxymethylether et du produit pharmaceutique ferumoxytol. Un avis de conformité (AC) a par la suite été émis pour Feraheme, le 8 décembre 2011.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le ferumoxytol, l'ingrédient médicinal contenu dans Feraheme, est un agent hématopoïétique. Le ferumoxytol est un noyau d'oxyde de fer superparamagnétique enrobé de polyglucose sorbitol carboxymethylether. Cette enveloppe en hydrates de carbone aide à isoler le fer bioactif des composants plasmatiques jusqu'à ce que le complexe fer-carbohydrate soit absorbé par les macrophages du système réticuloendothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse. Le fer est ensuite libéré du complexe dans des vésicules à l'intérieur des macrophages. Le fer entre ensuite dans le bassin de stockage intracellulaire de fer ou est transféré à la ferritine plasmatique aux fins de transport vers les précurseurs érythrocytes pour intégration à l'hémoglobine (Hb).
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le ferumoxytol est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes.
Caractérisation
La structure du ferumoxytol a été adéquatement élucidée. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Les impuretés découlant de la fabrication ont été signalées et caractérisées. On a déterminé que ces produits respectent les limites établies par l'International Conference on Harmonisation (ICH) et par conséquent, ils sont jugés acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des copies des méthodes d'analyse et, le cas échéant, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur le ferumoxytol.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance pharmaceutique est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la période de contre-essai proposée pour la substance médicamenteuse était bien étayée et est jugée satisfaisante.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Feraheme est une solution colloïdale aqueuse stérile brun rougeâtre contenant la substance médicamenteuse ferumoxytol. Chaque millilitre de Feraheme contient l'équivalent de 30 mg de fer élémentaire sous forme de particules d'oxyde de fer superparamagnétique enrobées de polyglucose sorbitol carboxymethylether dans de l'eau pour l'injection. Du polyglucose sorbitol carboxymethylether et du mannitol sont ajoutés pour ajuster la pression osmotique effective (tonicité), alors que de l'hydroxyde de sodium peut être ajouté pour ajuster le pH. Le produit a un pH de 6,0 à 8,0. La formulation est isotonique et ne contient aucun agent de conservation. Le produit contient une faible quantité de fer décelable par la bléomycine.
Feraheme est offert dans des flacons uniservice, en boîtes de 10 flacons.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du ferumoxytol avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Feraheme a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'activité, le pH, la susceptibilité magnétique, la taille des particules, le volume par flacon, l'osmolalité, les matières particulaires, l'uniformité des doses, la stérilité et les niveaux d'endotoxines bactériennes et d'impuretés; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables.
Les rapports de validation de toutes les procédures analytiques ayant servi à l'analyse en cours de fabrication et aux essais de libération du produit pharmaceutique ont été jugés satisfaisants. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées et fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation proposée de 48 mois est considérée acceptable si Feraheme est placé dans un flacon de verre de type I muni d'un bouchon en caoutchouc de chlorobutyle, et que ce flacon est scellé à l'aide d'un col en aluminium et conservé à 15-30 °C, à l'abri de la lumière et du gel.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Feraheme sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. L'origine des excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique n'est ni animale, ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Feraheme montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Le ferumoxytol est une nanoparticule avec un noyau d'oxyde de fer et un enrobage d'hydrates de carbone. La couche d'hydrates de carbone est formée à partir de polyglucose sorbitol carboxymethylether. La constitution moléculaire est une variation d'un produit de substitution du fer commercialisé pour administration parentérale.
La pharmacodynamique primaire, laquelle reflète des effets cohérents avec l'intégration du fer provenant du ferumoxytol dans les globules rouges, a été évaluée à l'aide de rats souffrant d'une carence en fer d'origine alimentaire. L'anémie a été induite et établie avant l'injection par voie intraveineuse d'une dose unique de 30 mg Fe/kg de Feraheme. L'effet a été évalué environ trois semaines plus tard et montrait un renversement partiel ou total des diminutions dans les paramètres cellulaires des globules rouges compatible avec la biodisponibilité de fer dans les colloïdes d'oxyde de fer. Il n'y a pas eu d'autres études non cliniques visant expressément à évaluer la pharmacodynamique primaire, mais les résultats obtenus montraient clairement que le fer provenant du ferumoxytol entre dans les globules et est utilisé dans le métabolisme du fer érythronique. De même, les publications scientifiques ont démontré que l'administration intramusculaire, sous-cutanée et intrapéritonéale de formulations de fer dextran produisait des effets compatibles avec l'intégration du fer dans le bassin endogène de fer chez les animaux normaux et anémiques, de même que dans les modèles animaux utilisés pour l'étude du choc et de l'inflammation.
Dans les études pharmacologiques, aucun effet n'a été observé dans le système nerveux central après l'administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 1000 mg Fe/kg chez le rat mâle. Les effets sur les systèmes respiratoire, rénal et cardiovasculaire ont été évalués chez des chiens mâles et femelles anesthésiés à une dose unique allant jusqu'à 200 mg Fe/kg. Aucun effet sur la tension artérielle (systolique, diastolique et moyenne), le rythme cardiaque, le débit sanguin dans l'artère fémorale et les paramètres respiratoires (fréquence respiratoire, volume pulmonaire et circulation pulmonaire) chez les chiens beagle anesthésiés n'a été observé. Les augmentations mineures du débit urinaire et de l'excrétion de sodium et de potassium, ainsi que la diminution de l'excrétion urinaire de chlorure sont compatibles et attribuées au contenu en mannitol de la préparation de ferumoxytol.
3.2.2 Pharmacocinétique
Le ferumoxytol n'est pas un produit contenant un seul ingrédient; en fait, ce produit est constitué d'un colloïde d'oxyde de fer magnétique qui sert de réservoir au fer qui doit être intégré dans le bassin endogène. Le colloïde est entouré d'une couche de polyglucose sorbitol carboxymethylether. Plusieurs essais bioanalytiques ont été utilisés pour caractériser les propriétés cinétiques. Selon la méthode bioanalytique utilisée et le plan d'étude (surtout la durée de l'échantillonnage), les propriétés cinétiques des trois composants [c'est-à-dire (c.-à-d.) le colloïde magnétique, la couche de carbone et le fer] ont été caractérisées.
Des études précédentes ont été effectuées sur des mâles; une dose unique de ferumoxytol a été administrée par voie intraveineuse et des échantillons de sang ont été prélevés jusqu'à six heures suivant l'administration de la dose. Il s'agissait de petites études (trois mâles par étude) et la caractérisation se limitait à la détermination de la demi-vie terminale (t½). Selon l'espèce et les doses (2,2 et 6 mg/kg par voie intraveineuse), la demi-vie terminale du ferumoxytol était de une à deux heures. Cette demi-vie représente l'élimination du ferumoxytol (c.-à-d., le noyau avec l'enrobage de carbone).
Les études de distribution chez les rats après l'injection par voie intraveineuse d'une dose unique de 2,2 mg Fe/kg et de 6 mg Fe/kg ont indiqué que les niveaux observés dans les tissus atteignaient des valeurs maximales 1 à 7 jours après l'injection et qu'ils revenaient aux valeurs de référence en 56 ou 84 jours. L'absorption par les tissus a été observée dans la rate, le foie, le bassin de ganglions lymphatiques centraux, la moelle osseuse et le système de ganglions lymphatiques périphériques. Une absorption minimale ou nulle a été observée dans tous les autres tissus. Chez les rats, après une injection par voie intraveineuse d'une dose unique de 2,2 mg Fe/kg radiomarqué, les concentrations les plus élevées ont été observées une journée après l'administration avec une absorption par les tissus plus marquée, par ordre décroissant, dans le bassin de ganglions lymphatiques centraux, puis dans la rate et dans le foie. Les concentrations observées dans les tissus ont diminué et 84 jours après l'injection, une concentration inférieure à 0,5 % était présente dans la carcasse. L'urine et les selles contenaient la majorité de la dose récupérée, soit respectivement 72 % et 19 %. La distribution et l'excrétion ont été déterminées 48 heures après l'injection par voie intraveineuse d'une dose unique de 19 mg Fe/kg radiomarqué chez des lapins. Comme chez les rats, l'absorption par les tissus a été observée dans la moelle osseuse, la rate, le foie ainsi que dans les bassinsole de ganglions lymphatiques centraux et périphériques. Les concentrations observées dans l'urine et les selles étaient minimales.
Les études conçues pour détecter le fer libre à activité catalytique (fer décelable par la bléomycine) ont indiqué que la concentration de fer libre dans le sérum de rat in vitro et après une injection par voie intraveineuse d'une dose de 1,4 mg Fe/kg de ferumoxytol était faible.
3.2.3 Toxicologie
Les données non cliniques sur l'innocuité de Feraheme ont été évaluées dans le cadre d'un programme de toxicologie comprenant des études employant des doses aiguës et des doses répétées administrées par voie intraveineuse chez des rats et des chiens, des évaluations de la génotoxicité et de l'immunotoxicité, ainsi que des études sur la toxicité pour la reproduction chez les rats et les lapins. L'homéostasie du fer est très bien conservée chez les mammifères et rend l'utilisation de rats, de chiens et de lapins très appropriée pour l'évaluation de l'innocuité. La formulation clinique fabriquée dans des conditions de BPF a été utilisée dans toutes les études et administrée par voie intraveineuse (la voie clinique d'administration). L'utilisation de la formulation clinique est particulièrement importante pour les nanomatériaux puisqu'il a été démontré que pour ces derniers, la composition chimique ne détermine pas à elle seule le profil de toxicité, mais que la taille des particules, la surface, la forme, l'enrobage, la charge et la stabilité peuvent avoir une incidence sur les résultats.
Toxicité à dose unique
Des doses uniques de 450 mg/kg administrées par voie intraveineuse (la dose maximale pouvant être administrée en fonction de contraintes liées à la solubilité et au volume) ont été tolérées chez les rats et les chiens. Les résultats ont montré une faible toxicité aiguë et aucun signe clinique sévère ou mortalité n'a été observé.
Toxicité à doses répétées
Les doses quotidiennes répétées ont été cliniquement bien tolérées aux doses maximales administrées (37 mg/kg pendant quatre semaines chez les rats et les chiens; 12 mg/kg pendant 13 semaines chez les rats et les chiens, et 360 mg/kg pendant deux semaines chez les rats). Des baisses proportionnelles à la dose du poids corporel et de la consommation alimentaire ont été observées, l'administration de ferumoxytol a donné lieu à des augmentations proportionnelles à la dose du fer dans le sérum et à des augmentations du pouvoir sidéropexique total de même qu'à une diminution de la capacité de saturation en fer. Il y avait absence d'hématotoxicité manifeste.
De légères augmentations du temps de céphaline activée (TCA) ou du temps de prothrombine (TP) ont été observées après l'administration quotidienne de 37 mg/kg pendant 4 semaines chez les rats et les chiens. Toutefois, aucun effet sur le TCA ou le TP n'a été observé à des doses inférieures de ferumoxytol chez les animaux.
Dépôt ou accumulation proportionnel à la dose d'un pigment jaune ou brun dont la coloration positive due à la présence de fer a été signalée dans les organes et les tissus. Il n'y a pas eu de dose sans effet dans les études à doses répétées et les organes ayant la plus grande teneur en pigments étaient généralement le foie, la rate et les ganglions lymphatiques, ce qui est cohérent avec les résultats des études de distribution. L'accumulation de pigments et la réponse des cellules phagocytaires connexes étaient modérément sévères ou sévères pour ces organes et ces tissus. À la fin de la période de dosage (quatre semaines à 37 mg/kg ou 13 semaines à 12 mg/kg), il n'y avait généralement pas d'indication histopathologique de dommages aux cellules parenchymateuses, malgré la déposition de pigments. Toutefois, cette dernière était présente jusqu'à la 26e semaine des périodes de récupération sans traitement. De plus, une hémorragie, une nécrose et une hyperplasie du canal biliaire ont été observées dans le foie des rats femelles des groupes auxquels nous avons administré 18 et 37 mg/kg (traitement de quatre semaines) après une période de récupération de 26 semaines.
L'histopathologie a révélé des augmentations importantes d'aspartate aminotransférase (ASAT), de sérum glutamopyruvique transaminase (ALT) ou de phosphatase alcaline chez les rats mâles après 13 semaines d'administration de 12 mg/kg et de 6 mg/kg chez certains rats mâles, sans dommage corrélatif aux cellules parenchymateuses.
Les schémas posologiques utilisés dans les études de toxicité à doses répétées chez les rats et les chiens dépassent largement le schéma posologique proposé pour les humains; par conséquent, la pertinence et l'importance des marges de sécurité prévues calculées en fonction des résultats de ces études ne devraient pas être surinterprétées. Fait particulièrement important, l'évaluation de la toxicité du ferumoxytol dans les études de toxicité générale n'a pas souligné de toxicités potentielles autres que celles liées à l'administration de doses élevées de fer et au stockage important de fer dans les organes et les tissus.
Génotoxicité
Le ferumoxytol n'a montré aucun signe d'activité mutagène lors d'un test d'Ames in vitro ou d'activité clastogène lors d'une analyse in vitro des aberrations chromosomiques ou du test in vivo du micronoyau.
Cancérogénicité
Aucune étude de caractérisation de la cancérogénicité n'a été menée pour le ferumoxytol.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Aucun effet du ferumoxytol lié au traitement n'a été observé sur la fertilité des mâles ou des femelles chez les rats matures à la dose la plus élevée administrée (18 mg/kg/jour), bien que la dose maximale tolérée n'ait pas été administrée dans le cadre de cette étude.
Des études sur la toxicité pour la reproduction ont indiqué des effets du ferumoxytol lié au traitement. L'administration quotidienne de ferumoxytol pendant l'organogénèse chez les rats à une dose de 10 mg/kg et chez les lapins à une dose de 16,5 mg/kg n'a eu aucun effet sur l'embryon ou le fœtus. Chez les lapins, le ferumoxytol était toxique pour le fœtus et tératogénique à une dose associée à la toxicité minimale pour la mère (45,3 mg/kg). Il a causé des malformations externes ou des tissus mous des fœtus, de même qu'une diminution du poids des fœtus. Ces malformations fœtales incluent une tête en forme de dôme une ossification incomplète du crâne; des membres à rotation anormale; des pattes avant fléchies; une langue anormalement petite (microglossie) et une fente palatine; une hydrocéphalie; et une anencéphalie. Chez les rats, le ferumoxytol n'était pas tératogénique, mais on a observé des réductions liées à la dose du poids corporel chez la mère, une prise de poids et une augmentation de la consommation d'aliments à 31,6 et 100 mg/kg/jour accompagnées d'une incidence accrue de l'occurrence de côtes ondulées/pliées ou de diminutions du poids corporel du fœtus.
Dans une étude sur le développement postnatal et prénatal chez le rat, les doses moyennes et élevées administrées aux rates gravides et pendant la lactation étaient plus élevées que la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de fertilité. Aucun effet n'a été observé sur les données relatives à la mère lors de la mise bas et relatives à la survie néonatale à une dose élevée (60 mg/kg/jour). Toutefois, une diminution significative du poids corporel des nouveau-nés a été observée dans la première génération filiale (F1) pendant le sevrage à 30 et 60 mg/kg, mais on n'a remarqué aucun effet sur le comportement, l'apprentissage et la mémoire de la F1, quelle que soit la dose. On a observé des effets sur la maturation ou la capacité reproductive dans la génération F1 pour les rates traitées à des doses de 30 et 60 mg/kg/jour. Le traitement des rates avec une dose de 60 mg/kg/jour était associé à un retard de la maturation sexuelle chez les mâles de la F1 (séparation du prépuce) et une capacité reproductive réduite lors de la reproduction initiale et subséquente. Les femelles de la F1 nées de rates traitées à des doses de 30 et 60 mg/kg/jour avait un dérèglement du cycle œstral et une capacité reproductive réduite lors de la reproduction initiale et subséquente. De plus, un retard de la maturation sexuelle (ouverture vaginale) a également été observé chez les femelles de la F1 traitées à une dose de 60 mg/kg/jour. Par conséquent, les doses sans effet nocif observé (DSENO) sur la capacité reproductive étaient de 30 et 10 mg/kg/jour pour les mâles et les femelles de la F1, respectivement.
Une étude sur la lactation a démontré qu'il y avait un très faible transfert de ferumoxytol dans le lait chez les rats après l'administration par intraveineuse d'une dose unique de 100 mg/kg/jour à des rates en lactation.
Étant donné que Feraheme était tératogénique chez les lapins à une dose associée à la toxicité minimale pour la mère équivalente à environ 14 fois la dose thérapeutique cumulative chez les humains (2 x 510 mg de fer selon une exposition au fer estimée pour un humain de 70 kg), une justification de l'acceptabilité du risque de la tératogénicité importante dans le cadre de l'indication proposée et des autres possibilités de traitement commercialisées est nécessaire.
Il a été démontré que les effets tératogéniques et fœtotoxiques de Feraheme chez les lapins étaient observés uniquement à des doses élevées, beaucoup plus élevées que la dose thérapeutique (approximativement 14 fois la dose thérapeutique cumulative estimée). Selon les données disponibles concernant d'autres produits commercialisés comprenant du fer pour administration par voie intraveineuse, notamment Venofer, Ferrlecit, Infufer et Dexiron, on ne sait pas si des effets tératogéniques et fœtotoxiques semblables à ceux observés en réponse à des doses élevées de Feraheme seraient également observés avec ces produits, s'ils sont administrés à une dose élevée de 45,3 mg Fe/kg/jour pendant 14 jours chez les lapins. Toutefois, il a été démontré que les produits à base de dextran pour administration par voie intraveineuse, spécifiquement Infufur et Dexiron, sont tératogéniques et embryocidaux chez des souris, des rats, des lapins, des chiens et des singes ne souffrant pas d'anémie lorsqu'ils sont administrés à des doses correspondant à trois fois la dose maximale pour les humains (bien que les données publiées disponibles pour le fer dextran ne fournissent pas de renseignements clairs à savoir si les consignes de sécurité multiples sont fondées sur des doses uniques ou cumulatives). Un étiquetage approprié pour fournir des renseignements au sujet des résultats tératogéniques a été intégré à la monographie de produit.
Tolérance locale
Le ferumoxytol ne provoquait pas d'irritation au point d'injection.
Action immunotoxique
Le ferumoxytol n'était pas antigénique et n'a pas provoqué de réponses d'hypersensibilité ou anaphylactiques dans les études spécialisées sur l'action immunotoxique. L'enflure de la patte chez les rats (dans les études spécialisées de la toxicité à dose unique et à doses multiples sur l'action immunotoxique) était compatible avec un effet de la dose élevée. Lorsqu'on compare le ferumoxytol à des préparations de fer à base de dextran ou de dextran non modifié, le ferumoxytol n'a démontré qu'un faible potentiel de réaction anaphylactoïde dans le modèle utilisant la patte de rat.
Évaluation du polyglucose sorbitol carboxymethylether
Dans la foulée de l'examen de Santé Canada sur la qualité de Feraheme, le polyglucose sorbitol carboxymethylether a été considéré comme un nouvel excipient. Aussi Santé Canada se préoccupait-il de l'évaluation d'innocuité non clinique du polyglucose sorbitol carboxymethylether seul, car il pourrait être impossible de déterminer si le polyglucose sorbitol carboxymethylether contribuait au risque d'effets indésirables graves (réactions d'hypersensibilité et d'hypotension) associé à Feraheme. Toutefois, le promoteur avait mené un programme complet d'études non cliniques sur la toxicologie et l'innocuité du ferumoxytol. Ces études ont été menées sur le polyglucose sorbitol carboxymethylether seul ou le produit pharmaceutique ferumoxytol. Dans l'évaluation du potentiel immunologique, le polyglucose sorbitol carboxymethylether seul n'a induit aucun œdème de la patte de rat. Des essais d'immunogénicité sur le polyglucose sorbitol carboxymethylether devant réagir avec les anticorps anti-dextran des rats ont permis de découvrir sa faible capacité de liaison aux anticorps anti-dextran des rats. Dans l'évaluation de la réponse hémodynamique, le polyglucose sorbitol carboxymethylether a démontré un changement minimal dans la tension artérielle moyenne; par conséquent, le potentiel hypotensif du polyglucose sorbitol carboxymethylether semble être faible. Par conséquent, Santé Canada a conclu qu'il n'y avait pas d'autres préoccupations relatives à la toxicité pour le polyglucose sorbitol carboxymethylether libre lors de la comparaison avec des complexes polyglucose sorbitol carboxymethylether-fer basé sur l'ensemble des données des études non cliniques sur la toxicologie et l'innocuité.
3.2.4 Résumé et conclusion
De façon générale, les résultats des études relatives à la pharmacologie non clinique, à la pharmacologie d'innocuité, à la pharmacocinétique et à la toxicologie appuient l'utilisation clinique prévue de Feraheme. Les résultats des études toxicologiques générales sont compatibles avec les effets attendus liés à l'administration d'une dose élevée de fer et au stockage important de fer dans les organes et les tissus. Il n'y avait aucune indication de mutagénicité ou d'immunotoxicité aux doses pertinentes sur le plan clinique, ou d'irritation locale de la formulation. Les effets de la toxicité sur le plan de la reproduction, de même que les effets sur le développement embryofœtal dans les études de tératologie sont présentés dans la monographie de produit pour Feraheme.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
La pharmacodynamique du ferumoxytol en fonction de son effet sur l'électrophysiologie cardiaque a été évaluée dans le cadre d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo et avec un groupe témoin positif en parallèle au cours de laquelle des volontaires en bonne santé ont reçu des injections selon un schéma suprathérapeutique de Feraheme (1,02 g donné en deux doses de 510 mg en moins de 24 heures), un placebo et une dose unique de 400 mg de mixifloxacine (contrôle positif). Les résultats ont montré que le ferumoxytol n'avait aucun effet digne de mention sur les intervalles de l'électrocardiogramme. De même, aucun effet important sur le plan clinique n'a été observé sur le rythme cardiaque. À l'exception des valeurs aberrantes plus fréquentes pour les événements tachycardiques (7 % des patients pour le ferumoxytol comparativement à 2 % et 4 % pour la moxyfloxacine et le placebo, respectivement), il n'y avait aucune valeur aberrante dans les mesures de l'électrocardiogramme notées dans le groupe du ferumoxytol. Les modifications de l'onde en T dans la morphologie de l'onde de l'électrocardiogramme ont été recensées chez 5 % des volontaires qui ont reçu une injection de ferumoxytol et elles ont été jugées comme négligeables sur le plan clinique. Il n'y avait aucun effet du genre sur l'intervalle QTc.
3.3.2 Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du ferumoxytol a été déterminée après son administration par voie intraveineuse à des volontaires en santé dans le cadre de deux études de phase 1 et dans une étude unique menée auprès de patients atteints d'insuffisance rénale chronique.
De façon générale, le ferumoxytol a montré une élimination du plasma proportionnelle à la dose et limitée par la capacité, avec une demi-vie d'environ 15 heures chez les humains. La clairance (CL) baissait à mesure que la dose augmentait. Le volume de distribution (Vd) était compatible avec le volume de plasma, et la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) et les valeurs de demi-vie terminales (t½) augmentaient avec la dose. Les valeurs estimées de CL et du Vd après l'administration de deux doses de 510 mg de ferumoxytol par voie intraveineuse en 24 heures étaient de 69,1 mL/heure et de 3,16 L, respectivement. La valeur Cmax et le temps pour atteindre la concentration maximale étaient 206 mcg/mL et 0,32 heure, respectivement. La vitesse de perfusion n'avait aucune influence sur ses paramètres pharmacocinétiques. Aucune différence liée au genre n'a été observée pour les paramètres pharmacocinétiques. Le ferumoxytol n'était pas supprimé par hémodialyse.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité et l'innocuité de Feraheme pour le traitement de l'anémie ferriprive chez les patients atteints de néphropathie chronique (stades 1 à 5 et 5D) ont été examinées dans le cadre de trois études pivotales de phase III ouvertes, contrôlées, randomisées et multicentriques menées en clinique (études A, B et C). Un total de 923 patients atteints de néphropathie chronique (stades 1 à 5 et 5D recevant un traitement d'hémodialyse), incluant 31 patients greffés du rein était inclus. Dans ces trois études, les patients atteints de néphropathie chronique et souffrant d'anémie ferriprive ont été répartis au hasard de façon à recevoir Feraheme ou du fer administré par voie orale. Feraheme a été administré par voie intraveineuse en deux doses uniques de 510 mg et le fer (fumarate ferreux) a été administré par voie orale en une dose quotidienne de 200 mg de fer élémentaire pendant 21 jours. Ces études incluaient également une phase de suivi non contrôlée dans laquelle les patients atteints d'anémie ferriprive persistante pouvaient recevoir jusqu'à deux injections supplémentaires de 510 mg de Feraheme par voie intraveineuse.
Dans les trois études, le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux d'évolution moyenne d'hémoglobine (Hb) enregistré le 35e jour (soit à la 5e semaine) par rapport à la valeur de référence, après la dose initiale du médicament administré pendant l'étude. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient la différence entre les taux d'évolution moyenne de ferritine par rapport à la valeur de référence à la troisième semaine, après la dose initiale du médicament administré pendant l'étude; ainsi que la proportion de patients chez lesquels on a enregistré une augmentation minimale de 1,0 g/dL d'Hb à la cinquième semaine, après la dose initiale du médicament administré pendant l'étude (c.-à-d., patients réagissant à l'Hb).
Les trois études pivotales ont montré que les différences entre les taux d'évolution moyenne d'hémoglobine (Hb) par rapport à la valeur de référence relevées chez les groupes traités par Feraheme et ceux ayant reçu du fer par voie orale étaient considérables d'après l'intention de traiter et les populations évaluables. L'augmentation moyenne d'Hb le 35e jour (5e semaine) se situait entre 0,82 g/dL et 1,21 g/dL chez les patients traités par Feraheme, comparativement à 0,15 g/dL et 0,51 g/dL chez le groupe de patients traités avec du fer administré par voie orale. Les résultats des analyses des paramètres d'efficacité secondaires étaient compatibles avec les résultats de l'analyse principale de l'efficacité. Toutefois, il importe de mentionner que l'avantage clinique de Feraheme sur les paramètres cliniques comme la survie ou la qualité de vie n'a pas été étudié dans le cadre du programme clinique de cette présentation.
À la fin de la phase aléatoire des trois études, les patients des groupes traités par Feraheme et avec du fer administré par voie orale pouvaient participer à une phase facultative de reprise du traitement et ainsi recevoir une série de traitements ouverte de deux doses de 510 mg de Feraheme, à condition de satisfaire aux critères initiaux d'admission à l'étude. De façon générale, 69 patients ont reçu deux injections supplémentaires par voie intraveineuse de 510 mg de Feraheme.
Le traitement de patients du groupe traité par ferumoxytol à la phase aléatoire avec une deuxième série de traitements de ferumoxytol a donné lieu à une augmentation d'Hb au 35e jour après la reprise du traitement par rapport à la valeur de référence de cette dernière. Dans l'étude B, un changement statistiquement significatif de l'Hb par rapport à la valeur de référence de la reprise du traitement [0,55 g/dL; probabilité (p) = 0,0083] a été observé à la 5e semaine (35e jour) après le début du traitement, et des changements significatifs par rapport à la valeur de référence de la reprise du traitement ont été observés pour la majorité des autres variables d'efficacité lors des visites effectuées aux jour 21 et 35 de la reprise du traitement, respectivement. Toutefois, dans l'étude A et l'étude C, le changement moyen en Hb par rapport à la valeur de référence de la reprise du traitement observé à la 5e semaine n'était qu'une augmentation de 0,31 g/dL et 0,56 g/dL, respectivement, ce qui n'était pas statistiquement significatif. On a noté que l'ampleur des augmentations d'Hb par rapport à la valeur de référence n'était pas aussi importante que celles observées dans la phase aléatoire des deux études. Le traitement de patients pour la première fois avec du ferumoxytol dans la phase de reprise du traitement s'est traduit par des augmentations importantes de l'Hb par rapport à la valeur de référence de la reprise du traitement dans les trois études : étude B, étude A et étude C avec 0,69 g/dL, 1,08 g/dL et 0,80 g/dL; p< 0,0001 respectivement. Un changement significatif par rapport à la valeur de référence dans la majorité des autres variables d'efficacité analysées a été observé lors des visites effectuées aux jour 21 et 35 de la reprise du traitement, respectivement.
On doit noter que seules les données minimales étaient disponibles pour la reprise du traitement par Feraheme chez les patients atteints de néphropathie chronique. Bien que la reprise du traitement ait été évaluée dans une phase non aléatoire des trois études pivotales, seuls 69 patients ont reçu une deuxième série de traitements par Feraheme. De plus, le principal critère d'évaluation de l'augmentation de l'Hb par rapport à la valeur de référence au 35e jour était significativement important dans une seule de ces études. En définitive, l'ampleur de l'augmentation n'était pas aussi grande que les résultats obtenus dans la phase aléatoire, et la phase de reprise du traitement n'avait pas de groupe témoin.
3.3.4 Innocuité clinique
Dans les études cliniques, 1726 patients ont été exposés à Feraheme; 1562 des patients étaient atteints de néphropathie chronique, alors que 164 ne l'étaient pas. Ces études incluaient les études A, B et C traitées ci-dessus (voir la section 3.3.3 Efficacité clinique), de même qu'une étude croisée contrôlée à double insu contre placebo d'une dose unique de 510 mg de Feraheme ou d'un placebo salin.
Il y a eu 31 décès dans le cadre du programme clinique, dont aucun, selon le chercheur, n'était lié au traitement à l'étude.
L'incidence générale des effets indésirables découlant du traitement, sans égard à la relation avec le médicament à l'étude, était inférieure chez les patients après le traitement avec deux doses de 510 mg de Feraheme (44 %) que chez ceux ayant reçu le traitement avec du fer administré par voie orale (53,9 %). Des symptômes tels que la nausée, l'étourdissement, l'hypotension, la constipation et les œdèmes périphériques sont observés à une fréquence ≥ 2 % chez les patients qui ont reçu deux fois une dose de 510 mg de Feraheme, et à l'exception de l'étourdissement et de l'hypotension, tous ces effets indésirables découlant du traitement ont été observés à une fréquence plus grande chez les patients traités avec du fer administré par voie orale. L'incidence des effets indésirables découlant du traitement était plus élevée après la première injection de Feraheme comparativement à la deuxième, la troisième et la quatrième. Les effets indésirables menant à l'arrêt du traitement et qui sont observés chez un nombre ≥ 2 de patients traités par Feraheme comprennent l'hypotension, l'enflure au site d'injection, les douleurs thoraciques, la diarrhée, l'étourdissement, les ecchymoses, le prurit, la défaillance rénale chronique et l'urticaire.
Feraheme peut causer de graves réactions d'hypersensibilité, y compris le choc anaphylactique et des réactions anaphylactoïdes. Une réaction anaphylactoïde a été signalée pour l'un des 1726 patients prenant part aux études cliniques. De graves réactions d'hypersensibilité ont été signalées chez 0,2 % (3 sur 1726) des patients traités par Feraheme. D'autres effets indésirables possiblement liés à l'hypersensibilité, y compris le prurit, les éruptions cutanées, l'urticaire ou la respiration sifflante ont été signalés pour 3,7 % (63/1726) des patients. Dans les études cliniques de Feraheme chez des patients atteints de néphropathie chronique, les taux de prurit et d'éruption cutanée étaient identiques à 0,8 %, et le taux d'urticaire était de 0,1 %; le taux de réactions cutanées connexes était de 0,4 %, 0,5 % et 0,1 % pour le prurit, les éruptions cutanées et l'urticaire, respectivement. Le taux de dyspnée ou de respiration sifflante était de 1,3 %, dont seulement 0,1 % était lié au traitement. Un patient a été victime d'une réaction anaphylactoïde caractérisée par de l'hypotension (0,1 %) et un autre a subi un effet indésirable bénin de bouffées vasomotrices caractérisées comme découlant d'une hypersensibilité (0,1 %). En comparaison, les taux de prurit, d'éruptions cutanées et d'urticaire étaient de 0,7 %, 0,3 % et 0 % respectivement avec le fer administré par voie orale, et de 0,8 %, 0 % et 0,1 % avec le placebo. La dyspnée était de 1,7 % et 1 % chez les groupes ayant reçu du fer par voie orale et les groupes sous placebo, respectivement.
De façon générale, 1,9 % (33/1726) des patients dans le groupe traité par Feraheme ont éprouvé des effets graves liés à l'hypotension, comparativement à 0,3 % des patients dans le groupe ayant reçu du fer par voie orale et à 0,8 % des patients dans le groupe sous placebo. Sur le nombre d'événements d'hypotension signalés avec l'utilisation de Feraheme, soit 1,9 % de patients, la majorité de ces événements étaient légers [nombre (n) = 19; 58 %], 12 modérés et 3 graves; 0,3 % (n = 5) des patients du groupe traité par Feraheme ont signalé des événements graves d'hypotension; deux de ces patients étaient aussi inclus dans les cas de réaction d'hypersensibilité grave déclarés. Presque tous les patients qui ont indiqué souffrir d'hypotension après l'administration de Feraheme n'ont éprouvé que des symptômes d'hypotension et aucun autre des effets graves possiblement associés à une réaction d'hypersensibilité. La majorité des épisodes d'hypotension étaient passagers, gérés par l'observation ou l'accroissement du volume, et les patients se sont rétablis sans séquelle. Seuls quatre patients ont déclaré souffrir d'hypotension conjointement avec un ou plusieurs symptômes potentiellement associés à des réactions d'hypersensibilité. Sur les quatre patients susmentionnés, deux souffraient déjà de dyspnée et de prurit, et ces deux cas ont été jugés comme des événements non liés au traitement par les chercheurs cliniques. Pour les deux autres patients, un a éprouvé des effets indésirables bénins d'hypotension, de prurit et d'urticaire dans les minutes suivant la première dose de Feraheme (510 mg); par la suite, le patient a éprouvé une hypertension accélérée, un étourdissement et de la dyspnée. L'autre patient a éprouvé une hypotension sévère qui a été considérée comme une réaction anaphylactoïde dans les minutes suivant la première dose de Feraheme (510 mg) et a déjà été mentionné dans la section correspondante ci-dessus. Vingt-et-un (1,2 %) des patients ont éprouvé de l'hypotension dans les 24 heures suivant l'administration de Feraheme.
Certaines données d'observation provenant de deux cliniques de traitement de l'hémodialyse aux États-Unis avec des patients recevant plusieurs séries de traitements étaient également disponibles. Ces données incluaient plus de 5260 patients atteints de néphropathie chronique avec un total de plus de 19500 doses de Feraheme dont plus de la moitié des patients ont reçu plusieurs séries de traitement par Feraheme. Ces données d'observation suggèrent que l'innocuité de Feraheme lors de la reprise du traitement n'est pas préoccupante. Toutefois, Santé Canada ne recommande pas d'inclure la reprise du traitement dans la section Indication de la monographie de produit.
Données post-commercialisation
L'examen des données post-commercialisation a permis d'identifier 43 cas de troubles sérieux du système immunitaire, dont 20 étaient codés comme des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, et 23 étaient des réactions d'hypersensibilité ou d'hypersensibilité à la médication. Toutes les réactions sont survenues 30 minutes après l'administration de la dose et ont été résolues ou se sont résorbées avec un traitement, sauf dans huit cas, où le résultat n'était pas connu. Selon une estimation fondée sur 186686 flacons, ceci représente un taux de déclaration de 23 par 100000 expositions (0,023 %). De plus, il y avait huit autres cas graves avec des effets suggérant une hypersensibilité, y compris un cas d'urticaire, trois cas de prurit/prurit généralisé et d'hypotension, de dyspnée, d'enflure de la langue et des lèvres, et trois cas d'œdème de Quincke. Sur ces huit cas, quatre ont été résolus ou se sont résorbés avec un traitement et quatre ont un résultat inconnu. Incluant ces cas, le taux de déclaration pour les réactions graves est de 0,027 % (28 par 100000 expositions).
En matière de problèmes cardiaques déclarés dans le cadre de la post-commercialisation, huit cas mortels et 36 événements graves ont été recensés. Selon l'examen des huit cas mortels, aucun profil définitif n'a été mis en lumière pour suggérer que ces événements étaient associés à des réactions d'hypersensibilité systémique ou d'hypotension, bien que dans trois cas, l'hypotension liée au traitement pourrait avoir contribué au décès et que dans un quatrième cas, une réaction d'hypersensibilité systémique ne peut pas être écartée.
L'examen des données post-commercialisation a également permis de recenser 53 effets indésirables graves codés comme hypotension, ce qui représente un taux de déclaration de 0,028 %. Ceux-ci étaient soit des cas isolés d'hypotension ou observés conjointement avec d'autres effets indésirables, y compris des réactions d'hypersensibilité. Donc, certains de ces événements chevauchent les cas ci-dessus.
Les cas mortels spontanés reçus pour Feraheme était au nombre de neuf pour la période de déclaration post-commercialisation du 30 juin 2009 au 30 septembre 2010, représentant un taux de déclaration de 0,004 %, ce qui est inférieur au taux observé dans les études cliniques (1,2 %). Bien que certains des cas mortels déclarés aient une relation temporelle avec l'administration de Feraheme, tous ces événements sont survenus chez des patients ayant des facteurs de confusion multiples et importants. Aucun signal de mortalité clair n'a été recensé à partir de l'examen des données cumulatives sur l'innocuité recueillies depuis l'approbation de ce médicament aux États-Unis. Il n'y avait aucun profil définitif pour suggérer que ces événements mortels étaient associés à des réactions d'hypersensibilité systémique ou d'hypotension.
Cette présentation de médicament manquait de données cliniques pour l'efficacité et l'innocuité à long terme du produit. Il est concevable que les cycles répétés de Feraheme puissent être nécessaires à la pratique clinique. Dans l'ensemble de la base de données, seuls 69 patients ont reçu une deuxième série de traitements par Feraheme. L'efficacité et l'innocuité de Feraheme en fonction de la reprise du traitement devraient examinées plus en profondeur lors d'études cliniques.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Dans les trois études pivotales, un effet positif du traitement par Feraheme a été démontré sur le changement moyen par rapport à la valeur de référence pour l'Hb, et cet effet était semblable et systématiquement plus grand que pour l'administration de fer par voie orale dans tous les sous-groupes sans égard à l'âge, au genre, à la race, à la région géographique, au stade de la néphropathie chronique, à l'état de la greffe rénale, à la thérapie utilisant des agents simulant l'érythropoïèse (ASE), à la valeur de référence d'Hb, à la valeur de référence de ferritine et à l'administration concomitante de médicaments sélectionnés. Ces résultats ont démontré que l'effet positif du traitement par Feraheme est susceptible d'être efficace chez les patients atteints de néphropathie chronique avec ou sans thérapie avec un agent simulant l'érythropoïèse. Toutefois, l'avantage de Feraheme sur les paramètres cliniques comme la survie ou la qualité de vie n'a pas été évalué. De plus, la durée de la thérapie d'administration de fer par voie orale n'est pas suffisante pour permettre une évaluation adéquate de son efficacité.
Seules des données minimales sont actuellement disponibles pour la reprise du traitement avec Feraheme. Bien qu'à l'étape de reprise du traitement des études pivotales, une deuxième série de traitements thérapeutiques avec le fer a donné lieu à des augmentations de l'Hb chez les patients ayant déjà suivi une série de traitements par Feraheme, le principal critère d'évaluation de l'augmentation de l'Hb par rapport à la valeur de référence au 35e jour de la reprise des traitements était statistiquement significative dans une seule des études. De plus, il n'y avait pas de groupe témoin et, de façon générale, l'ampleur de l'augmentation moyenne en Hb à la 5e semaine n'était pas aussi élevée que celle observée dans la première série de traitements. Certaines données d'observation provenant de deux cliniques de traitement de l'hémodialyse aux États-Unis avec des patients recevant plusieurs séries de traitements étaient également disponibles. Ces données d'observation suggèrent que l'innocuité de Feraheme lors de la reprise du traitement n'est pas préoccupante. Toutefois, il n'y avait pas suffisamment de données fiables pour démontrer l'efficacité de Feraheme lors de la reprise des traitements. Par conséquent, Santé Canada ne recommande pas d'inclure la reprise du traitement dans la section Indication de la monographie de produit.
Le promoteur a indiqué que les taux d'effets indésirables dans le programme de développement clinique pour Feraheme sont conformes ou inférieurs aux taux d'effets indésirables déclarés dans les études publiées pour d'autres agents à base de fer administrés par voie intraveineuse. Feraheme est un oxyde de fer colloïdal enrobé d'une couche semi-synthétique d'hydrates de carbone spécialement conçue pour réduire la réactivité immunologique. La capacité d'administrer Feraheme à des doses relativement élevées sans dilution ou sous forme d'infusion présente plusieurs avantages potentiels, y compris la réduction du nombre de visites nécessaires pour fournir la série complète de traitements thérapeutiques d'un gramme, soit de cinq ou dix visites à seulement deux. Cela peut également réduire le besoin d'effectuer des ponctions veineuses répétées et de positionner un cathéter pour administration par voie intraveineuse.
Les risques recensés pour Feraheme incluent des réactions d'hypersensibilité, l'hypotension, l'excès de fer et l'innocuité pour les femmes enceintes.
Feraheme peut causer de graves réactions d'hypersensibilité et même causer la mort, y compris le choc anaphylactique et des réactions anaphylactoïdes. Dans les études cliniques, de graves réactions d'hypersensibilité ont été signalées chez 0,2 % (3 sur 1726) des patients recevant Feraheme. D'autres effets indésirables possiblement liés à l'hypersensibilité (p. ex., prurit, éruptions cutanées, urticaire et respiration sifflante) ont été signalés pour 3,7 % (63/1726) de ces patients. Pour atténuer les risques, Feraheme est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation. La monographie de produit comprend également des avertissements recommandant la surveillant des patients pour déceler tout signe et symptôme d'hypersensibilité pendant au moins 30 minutes après chaque administration de Feraheme. L'administration du médicament ne doit être effectuée que lorsque le personnel et les thérapies pour le traitement de l'anaphylaxie et d'autres réactions d'hypersensibilité sont immédiatement disponibles.
L'hypotension peut également être observée et a été déclarée dans les études cliniques à 1,9 % (33/1726), y compris trois patients ayant des réactions d'hypotension grave; deux de ces réactions d'hypotension grave étaient également incluses dans le 0,2 % de patients ayant eu une réaction d'hypersensibilité grave. L'hypotension aiguë est définie comme une diminution de la tension artérielle systolique par rapport à une valeur de référence > 30 % ou une diminution de > 20 mm Hg accompagnée de symptômes. Chez les patients atteints de néphropathie chronique traités par Feraheme, l'incidence d'hypotension était de 3 % et 1,3 % chez les patients traités avec Feraheme selon le schéma posologique de 2 x 510 mg et 1 x 510 mg, respectivement, dont 1,6 % et 0,3 %, respectivement, était attribuable au traitement. L'incidence d'hypotension était de 0,3 % dans le groupe ayant reçu du fer administré par voie orale et de 0,8 % dans le groupe ayant reçu un placebo. Il est recommandé de surveiller l'apparition de signes et de symptômes d'hypotension chez les patients après chaque administration de Feraheme.
Un traitement excessif à l'aide de fer pour administration parentérale, incluant Feraheme, peut entraîner un stockage excessif de fer pouvant se traduire par une hémosidérose iatrogène. Il devrait y avoir une surveillance régulière de la réponse hématologique et des paramètres liés au fer, dont la ferritine plasmatique et la saturation en fer de la transferrine, pendant le traitement à l'aide de fer pour administration parentérale (utilisation de Feraheme). Les patients ayant une concentration de ferritine plasmatique inférieure à 600 ng/mL n'ont pas été inclus dans les études cliniques de Feraheme. Feraheme est contre-indiqué chez les patients ayant une surcharge en fer.
Quant à la tératogénicité, les études sur certains animaux ont démontré que le ferumoxytol cause des malformations du fœtus et une diminution de poids des fœtus. Chez les lapins, l'administration de ferumoxytol pendant l'organogénèse à une dose de 45 mg Fe/kg/jour, ce qui peut être une dose minimale toxique pour la mère et est environ 14 fois la dose thérapeutique cumulative estimée chez l'humain (2 x 510 mg de fer, selon une exposition au fer estimée pour un humain de 70 kg), s'est traduit par une fœtotoxicité et des malformations fœtales externes ou des tissus mous chez certains animaux. Chez les rats, l'administration de ferumoxytol pendant l'organogénèse à une dose toxique pour la mère de 100 mg Fe/kg/jour, soit environ 13,3 fois la dose thérapeutique cumulative de ferumoxytol chez l'humain, a causé une diminution du poids des fœtus. Aucune étude n'a été effectuée sur la prise de Feraheme par des femmes enceintes. Feraheme ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, et si une grossesse survient, la patiente devrait être informée des risques.
Les préoccupations concernant le polyglucose sorbitol carboxymethylether libre en tant que nouvel excipent n'avaient aucune incidence sur l'évaluation des risques et des avantages de Feraheme puisque Santé Canada jugeait qu'il n'y avait pas d'autres préoccupations relatives à la toxicité pour le polyglucose sorbitol carboxymethylether libre lors de la comparaison avec des complexes polyglucose sorbitol carboxymethylether-fer basé sur l'ensemble des données des études non cliniques sur la toxicologie et l'innocuité. Santé Canada estime que les études soumises dans la présentation de drogue nouvelle étaient adéquates pour caractériser le profil d'innocuité du polyglucose sorbitol carboxymethylether (libre et lié) et du produit pharmaceutique ferumoxytol.
Dans l'ensemble, les avantages de Feraheme dépassent les risques pour l'indication approuvée. Des restrictions concernant la prise en charge des risques associés aux préoccupations indiquées en matière d'innocuité ont été ajoutées à la monographie de Feraheme.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Feraheme est favorable au traitement de l'anémie ferriprive chez les patients adultes atteints de néphropathie chronique (NPC). Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Feraheme
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2009-01-14 |
| Dépôt de la présentation : | 2009-12-18 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2010-02-04 |
| Réponse déposée : | 2010-02-18 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2010-04-01 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2011-01-26 |
| Évaluation clinique terminée : | 2011-01-26 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2011-01-26 |
| Avis de non-conformité (ANC) émis par le directeur général (problèmes d'innocuité) : | 2011-01-26 |
| Réponse déposée : | 2011-01-26 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2011-07-11 |
| Examen 2 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2011-12-06 |
| Évaluation clinique terminée : | 2011-12-07 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2011-12-07 |
| Avis de conformité émis par le directeur général : | 2011-12-08 |