Sommaire des motifs de décision portant sur Firmagon ®

3.3.1 Pharmacodynamique

Dans les études cliniques, il a été établi qu'une seule dose de Firmagon de 240 mg suivie d'une dose d'entretien mensuelle de 80 mg entraîne rapidement une baisse de la concentration de l'hormone lutéinisante (LH), de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et, par la suite, de la testostérone. La concentration plasmatique de la dihydrotestostérone (DHT) diminuait de la même manière que celle de la testostérone. Les doses d'entretien mensuelles de 80 mg de Firmagon ont entraîné une inhibition prolongée de la sécrétion de testostérone chez 97 % des patients pendant au moins un an. En outre, la concentration d'antigène prostatique spécifique (APS) avait diminué de 64 % 2 semaines après l'administration de Firmagon, de 85 % après 1 mois et de 95 % après 3 mois, et elle est demeurée basse au cours de l'année suivant le traitement. Les résultats associés à l'APS doivent être interprétés avec prudence étant donné l'hétérogénéité de la population de patients étudiée. Par ailleurs, rien n'indique que la rapidité de la baisse de la concentration de l'APS est liée à un avantage clinique.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Après une administration sous-cutanée, Firmagon forme un dépôt apparenté à un gel au point d'injection. Le médicament est libéré du dépôt et passe dans la circulation sanguine en suivant deux phases : une phase de libération rapide ayant lieu immédiatement après l'administration de la dose, responsable du pic initial de la concentration plasmatique observé, suivie d'une phase de libération très lente à l'origine de la concentration plasmatique. Le comportement pharmacocinétique du médicament est fortement influencé par sa concentration dans la solution à injecter. La concentration sérique maximale observée et la biodisponibilité ont tendance à diminuer à mesure que la concentration de la dose s'accroît, alors que la demi-vie terminale augmente. C'est pourquoi il ne faut administrer que les doses recommandées.

Dans l'étude pivotale de phase III (voir section 3.3.4 « Efficacité clinique » pour de plus amples renseignements sur l'étude), après l'administration sous-cutanée de 240 mg de Firmagon à partir d'une solution de 40 mg/mL, l'ASC du jour 0 au jour 28 était de 635 ng/mL (intervalle de 602 à 668 ng/mL), et la concentration maximale du médicament (C_max) était de 66,0 ng/mL (intervalle de 61,0 à 71,0 ng/mL) et a été atteinte 40 heures après l'administration (intervalle de 37 à 42 heures). Les valeurs minimales moyennes étaient approximativement de 11 à 12 ng/mL après l'administration de la dose d'amorce et de 11 à 16 ng/mL après l'administration de la dose d'entretien de 80 mg à partir d'une solution de 20 mg/mL. La baisse de la concentration de Firmagon se produit en deux phases, sa demi-vie terminale médiane étant estimée à environ 43 jours pour ce qui est de la dose d'amorce ou à environ 28 jours pour ce qui est de la dose d'entretien, selon la modélisation pharmacocinétique réalisée avec la population à l'étude. La longue demi-vie de Firmagon après son administration sous-cutanée est une conséquence de sa libération très lente à partir du dépôt formé au point d'injection.

Distribution

Le volume de distribution de Firmagon après une administration intraveineuse est d'environ 1 L/kg chez les hommes âgés en bonne santé. Cette valeur indique que Firmagon est distribué dans tous les liquides corporels. In vitro, la liaison de Firmagon aux protéines plasmatiques est estimée à approximativement 90 %.

Métabolisme

Firmagon subit une dégradation peptidique au cours de son passage dans le système hépato-biliaire et est principalement excrété sous forme de peptides dans les excréments. Aucun métabolite n'a été décelé en grande quantité dans les échantillons de plasma après l'administration sous-cutanée. Les études in vitro sur le métabolisme montrent que Firmagon n'est pas un substrat du cytochrome P450 ou de la glycoprotéine P, un transporteur. Par conséquent, il est peu probable que des interactions médicamenteuses ayant une importance clinique aient lieu.

Excrétion

Firmagon est surtout éliminé dans les excréments; une petite quantité est excrétée dans l'urine.

Interactions médicamenteuses

Puisque la privation androgénique peut allonger l'intervalle QT, il convient de soigneusement évaluer la pertinence d'une utilisation concomitante de Firmagon avec des produits médicinaux connus pour allonger celui-ci ou des produits médicinaux induisant des torsades de pointes.

Tolérance locale

Les réactions au point d'injection signalées étaient les suivantes : douleur, irritation et oedème. Environ le tiers des patients ayant reçu Firmagon ont eu ces réactions.

Apparition d'anticorps

Dans l'ANC, un problème d'innocuité concernant l'apparition d'anticorps dirigés contre Firmagon avait été signalé. Approximativement 10 % des patients ayant reçu Firmagon ont produit des anticorps contre le médicament au cours de la période de suivi de 12 mois. Toutefois, rien ne laisse croire que l'efficacité ou l'innocuité du traitement par Firmagon est compromise par la production d'anticorps après un an de traitement. Rien n'indique que l'apparition des anticorps anti-Firmagon constitue un facteur prédictif de la manifestation d'événements indésirables d'origine immunitaire. Au cours de la surveillance régulière de l'innocuité de Firmagon, on n'a relevé aucun cas d'hypersensibilité immédiate grave ni aucun nouveau problème d'innocuité.

Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Seulement 20 % à 30 % de la dose administrée de Firmagon est excrétée sous forme inchangée par les reins. L'analyse pharmacocinétique des données de l'étude de confirmation de phase III réalisée en population a révélé que la clairance de Firmagon chez des patients ayant une insuffisance rénale modérée a diminué de 23 %; l'ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée n'est donc pas recommandée. Les données concernant les patients ayant une insuffisance rénale grave sont rares; par conséquent, il faut être prudent lorsqu'on prescrit le médicament à cette population. Une note à cet effet a été ajoutée dans un encadré sur les mises en garde et les précautions dans la monographie de produit.

Insuffisance hépatique
Les effets de Firmagon ont été examinés à l'aide d'une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucun signe d'exposition accrue au médicament n'a été observé chez les patients ayant une insuffisance hépatique par rapport aux sujets en bonne santé. Un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L'exposition à Firmagon a diminué de 10 % et de 18 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée, respectivement. C'est la raison pour laquelle on recommande de surveiller la concentration de testostérone chez ces patients. Les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'ont pas fait l'objet d'études. La prudence est de mise lorsqu'on prescrit le médicament à cette population. Une note à cet effet a été ajoutée dans un encadré sur les mises en garde et les précautions dans la monographie de produit. Il est conseillé de surveiller la fonction hépatique chez les patients ayant une affection hépatique connue ou présumée pendant le traitement.

Âge, poids et origine ethnique
L'analyse pharmacocinétique de la population à l'étude indique que la clairance de Firmagon ne subit qu'une petite variation attribuable à l'âge et au poids. Par conséquent, l'ajustement de la dose n'est pas justifié.

Personnes âgées
La population de patients du programme clinique est typiquement la population cible prévue, soit des patients atteints d'un cancer de la prostate. L'âge moyen est de 74 ans (fourchette d'âge entre 47 et 98 ans).

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité de Firmagon a été évaluée au cours d'une seule étude de phase III, ouverte, multicentrique, randomisée et menée avec comparateur actif dans des groupes parallèles comptant au total 620 patients atteints de cancer de la prostate et requérant une privation androgénique. Sur les 620 patients recrutés, 610 ont été répartis au hasard selon un ratio 1:1:1 dans l'un des trois groupes de traitement : dose d'amorce de 240 mg (40 mg/mL) de Firmagon suivie de l'injection sous-cutanée d'une dose mensuelle de Firmagon de 80 mg (20 mg/mL) ou de 160 mg (40 mg/mL) comparativement à l'injection intramusculaire mensuelle de 7,5 mg de leuprolide.

Le plan d'étude était le suivant : les patients des groupes traités par Firmagon recevaient une dose d'amorce de 240 mg au jour 0, suivie d'une dose d'entretien de 160 mg (40 mg/ml) ou de 80 mg (20 mg/ml) tous les 28 jours. Les patients du groupe traité par le comparateur recevaient 7,5 mg de leuprolide au jour 0 et continuaient à recevoir par la suite 7,5 mg de ce médicament tous les 28 jours. Le principal objectif de l'étude était de montrer que Firmagon permet d'obtenir et de maintenir une concentration de testostérone causant une castration médicale, en déterminant la proportion de patients dont la testostérone a été inhibée à une concentration inférieure ou égale à 1,735 nmol/L (≤ 0,5 ng/ml) au cours des 12 mois du traitement.

Les patients de cette étude présentaient tous les stades possibles d'un adénocarcinome de la prostate, confirmé par histologie. Sur les 610 patients randomisés, 191 (31 %) avaient un cancer localisé, 178 (29 %) avaient un cancer localisé avancé, 125 (20 %) avaient un cancer métastatique, 13 % avaient subi auparavant une radiothérapie ou une intervention chirurgicale à visée curative et présentaient une concentration d'APS croissante, et 7 % avaient un état métastatique inconnu au moment du recrutement.

Les résultats de l'étude révèlent que Firmagon était efficace pour ce qui est d'obtenir et de maintenir une concentration de testostérone causant une castration médicale, inférieure ou égale à 0,5 ng/ml. En outre, cet effet a été maintenu dans les deux groupes traités par Firmagon pendant les 12 mois de l'étude. La probabilité cumulée que la castration médicale induite par l'inhibition de la testostérone persiste était, du jour 28 au jour 364, de 98,3 % pour le groupe ayant reçu 240/160 mg de Firmagon, de 97,2 % pour le groupe ayant reçu 240/80 mg de Firmagon et de 96,4 % pour le groupe ayant reçu 7,5 mg de leuprolide. Il a donc été établi que le traitement par Firmagon était non inférieur au traitement avec 7,5 mg de leuprolide pour ce qui est de la probabilité d'obtenir et de maintenir une concentration de testostérone égale ou inférieure à 0,5 ng/ml. En outre, il n'est apparu aucune montée brusque de la concentration de testostérone définie par une concentration de testostérone dépassant la valeur de départ de 15 % ou plus au cours des 2 premières semaines chez les patients traités par Firmagon comparativement aux 161 patients (80,1 %) du groupe ayant reçu le leuprolide (p < 0,0001). La probabilité cumulée que la concentration de testostérone se maintienne à une concentration causant une castration du jour 28 au jour 364 était semblable dans tous les sous-groupes, définis par le stade du cancer de la prostate. 

La concentration d'APS a diminué rapidement après une administration de Firmagon. Au jour 14, la variation médiane de la concentration d'APS en pourcentage s'est abaissée de 64,3 % par rapport à la valeur de départ dans l'ensemble des groupes ayant reçu le Firmagon. Puis, une baisse ultérieure de cette concentration a été observée au jour 28, la baisse médiane en pourcentage par rapport à la valeur de départ étant de 83,6 %. À l'opposé, la diminution de la concentration d'APS chez les patients ayant reçu le leuprolide était beaucoup plus lente, la baisse médiane en pourcentage par rapport à la valeur de départ étant de 17,9 % et de 66,7 % le jour 14 et le jour 28, respectivement. Dans le groupe traité par le leuprolide, on a constaté une plus grande variation médiane en pourcentage de la concentration d'APS par rapport à la valeur de départ chez les patients ayant reçu un traitement aux anti-androgènes comparativement à ceux n'ayant pas reçu ce traitement. Chez les patients ayant amorcé un traitement aux anti-androgènes au plus tard au jour 7, la variation médiane en pourcentage de la concentration d'APS par rapport à la valeur de départ était semblable à celle des patients traités par Firmagon.

Comme on s'y attendait, les profils de concentration sérique de LH au fil du temps étaient semblables à ceux de la testostérone. Après une administration de Firmagon, la concentration médiane de LH a diminué rapidement et était inférieure à 0,7 UI/L le jour 1, soit une diminution d'environ 88 % par rapport à la valeur de départ. Cette concentration est demeurée basse jusqu'à la fin de l'étude, au jour 364. En revanche, on a constaté une augmentation subite de la concentration médiane de LH chez les patients du groupe ayant reçu le leuprolide. La concentration maximale, observée le jour 1, était de 31,0 UI/L, puis la concentration a baissé de manière exponentielle pour atteindre 0,035 UI/L au jour 56 et est demeurée à cette valeur jusqu'au jour 364. La concentration de FSH s'est rapidement abaissée après une administration de Firmagon, la baisse médiane par rapport à la valeur de base étant de 41 % au jour 1 et de 96 % au jour 28. À la fin de l'étude, soit au jour 364, la concentration de FSH avait diminué d'environ 87 % par rapport à la valeur de départ. À l'opposé, on a observé initialement une élévation brusque de la concentration de FSH après une administration de leuprolide, l'augmentation médiane étant de 146 % par rapport à la valeur de départ au jour 1. Par la suite, la concentration de FSH a diminué dans une moindre mesure que celle du Firmagon, la baisse médiane par rapport aux valeurs de départ étant de 75 % et de 53 % le jour 28 et le jour 364 (fin de l'étude), respectivement.

On a réalisé une évaluation de la qualité de vie à l'aide de deux questionnaires validés afin de mesurer la qualité de vie générique et la qualité de vie associée au cancer. Toutefois, on s'est heurté à des problèmes techniques au cours du transfert des données ainsi qu'à des problèmes d'observance chez les patients. Les données sur la qualité de vie étant limitées, il a été impossible de montrer qu'il existait une différence statistiquement significative entre les traitements médicamenteux à l'étude.

Il est à noter que les paramètres d'efficacité de l'étude mentionnée ci-dessus se limitaient aux mesures de la concentration de testostérone sérique, de LH, de FSH et d'APS. Les variations de la concentration d'APS sont difficiles à interpréter parce qu'on a recruté des patients présentant différents stades de cancer de la prostate dans l'étude pivotale et parce qu'on ignore la pertinence clinique d'une baisse rapide de la concentration d'APS. Aucune évaluation directe des sièges de la maladie n'a été réalisée avant et après le traitement. En raison de la courte durée de l'étude, aucune donnée sur la survie permettant une comparaison entre les groupes de traitement n'était disponible. L'inhibition de la sécrétion de testostérone constituait le paramètre primaire d'efficacité et le paramètre permettant d'obtenir une autorisation de commercialisation.

La population de l'étude a été un sujet de préoccupation abordé dans l'ANC. Bien que la population à l'étude à la phase III ait été représentative de la population concernée par la vaste indication proposée par le promoteur, Santé Canada était préoccupé par le fait que cette population n'était pas représentative de la population pour laquelle le comparateur actif avait été autorisé (cancer de prostate avancé [stade D2]). L'inhibition de la sécrétion de testostérone à une concentration inférieure à 0,5 ng/mL était considérée comme un marqueur de substitution valable permettant d'obtenir un avantage clinique dans le traitement du cancer de la prostate métastatique. Toutefois, on a exprimé des réticences, car l'efficacité de l'inhibition de la testostérone par Firmagon n'a pas été montrée chez les patients atteints d'un cancer de la prostate au stade D2. En effet, l'étude de confirmation a été effectuée chez des patients atteints d'un cancer de la prostate à tous les stades, une proportion relativement faible présentant véritablement un cancer de la prostate métastatique (20 %).

Après l'examen de la réponse à l'ANC, on a reconnu que l'indication du comparateur actif (leuprolide) utilisé dans l'étude pivotale était le traitement palliatif du carcinome de la prostate sensible aux androgènes à un stade avancé (stade D2). Or, l'étude pivotale utilisée pour évaluer Firmagon avait été conçue dans le but de faire appel à la démarche classique qui est celle de recruter des patients ayant un cancer de la prostate avancé ou à un stade plus précoce (pour lesquels l'avantage d'une privation androgénique n'a pas été démontré). Bien que l'obtention et le maintien d'une concentration de testostérone causant une castration médicale du jour 28 au jour 364 aient été démontrés pour tous les stades de la maladie, Santé Canada autorise Firmagon pour inhiber la sécrétion de testostérone chez les patients atteints d'un cancer de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé dont la privation androgénique est justifiée. Comme l'inhibition de la sécrétion de testostérone ne constitue pas un marqueur de substitution valable pour le cancer de la prostate à un stade avancé, un énoncé qualificatif précisant que l'effet palliatif et le prolongement de la survie n'ont pas été démontrés a été ajouté dans la section portant sur les indications dans la monographie de produit.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Firmagon a été principalement évaluée dans le cadre d'une étude pivotale de phase III menée auprès de 610 patients traités pour le cancer de la prostate pendant un an. Une description de l'étude est fournie à la section 3.3.3 « Efficacité clinique ». En outre, on a eu recours à d'autres données provenant d'analyses de résultats mis en commun tirés de la base de données sur l'innocuité de Firmagon, données issues d'un suivi dont la durée médiane était de 1,2 an (1,7 an en moyenne).

Dans l'étude pivotale de phase III, les événements indésirables (EI) étaient considérés comme étant associés au traitement s'ils survenaient dans la période située entre la première dose et la fin de l'étude. Chez les patients ne s'étant pas présentés à la consultation de suivi clôturant l'étude, les événements indésirables étaient jugés associés au traitement s'ils se produisaient dans les 45 jours suivant la dernière consultation du patient. Le pourcentage de patients ayant eu des EI était comparable dans les 3 groupes de traitement. Dans l'ensemble, 167 (83 %) patients du groupe ayant reçu 240/160 mg de Firmagon ont déclaré des EI comparativement à 163 (79 %) patients du groupe ayant été traité avec 240/80 mg de Firmagon et à 156 (78 %) patients ayant reçu 7,5 mg de leuprolide. L'EI le plus fréquemment signalé par les patients traités par Firmagon ou le leuprolide pendant l'étude était les bouffées de chaleur. Celles-ci étaient déclarées par 52 (26 %) patients ayant reçu 240/160 mg de Firmagon comparativement à 53 (26 %) patients traités avec 240/80 mg de Firmagon et à 43 (21 %) patients ayant reçu le leuprolide.

L'administration de Firmagon a entraîné le plus souvent des réactions au point d'injection. Chez les patients traités par Firmagon, ces réactions étaient les suivantes : douleur (28 %), érythème (17 %), oedème (6 %) et induration (4 %) et nodules (3 %). En comparaison, moins de 1 % des patients ayant reçu le leuprolide ont déclaré ce type de réactions. Moins de patients du groupe ayant reçu 240/80 mg de Firmagon que du groupe ayant reçu 240/160 mg de Firmagon ont signalé ce type de réactions (35 % des patients versus 44 % des patients, respectivement), ce qui laisse penser qu'une dose d'entretien plus faible peut entraîner moins de réactions au point d'injection. Aucune des réactions au point d'injection n'était considérée comme un événement indésirable grave (EIG), et aucune réaction d'hypersensibilité immédiate n'est apparue après l'administration d'une dose. Cinq (1,2 %) patients traités par Firmagon ont signalé des réactions au point d'injection ayant donné lieu à un abandon de l'étude.

En tout, 19 patients sont décédés au cours de l'étude en raison de 21 EIG associés au traitement, la fréquence étant relativement égale dans les groupes de traitement, à savoir 10 (2 %) patients ayant reçu Firmagon et 9 (4 %) patients traités par le leuprolide. Aucun de ces décès n'était lié au médicament à l'étude.

Aucun patient ayant reçu Firmagon n'a déclaré avoir subi un EIG considéré comme lié au médicament. Un seul patient du groupe ayant reçu le leuprolide présentait une prostate anormale lors d'un examen, observation que l'on a considérée comme étant un EIG lié au médicament.

Les paramètres cliniques chimiques et hématologiques ont été surveillés pendant l'étude. Comme prévu, une baisse de la sécrétion de testostérone induite par le médicament à l'étude a entraîné une diminution de la concentration d'hémoglobine et de l'hématocrite (élevée ou normale à faible) chez environ 40 % des patients traités (patients traités par Firmagon et ceux ayant reçu le leuprolide). Une analyse de la fonction rénale a aussi indiqué que 68 % des patients des deux groupes ayant reçu Firmagon et 69 % des patients du groupe traité par le leuprolide ont vu s'élever leur concentration d'azote uréique, qui était normale ou faible. Les variations marquées de la concentration d'azote uréique n'étaient généralement pas accompagnées d'une variation concomitante de la concentration de créatinine sérique. Il a été établi qu'une privation androgénique peut causer une élévation des concentrations d'azote uréique.

Dans l'étude pivotale de phase III, la variation des résultats de laboratoire associés aux paramètres hépatiques était semblable chez les patients traités par Firmagon et chez les patients ayant reçu le leuprolide. On a observé des valeurs de transaminases hépatiques (alanine transaminase, aspartate aminotransférase et gamma-glutamyltransférase) nettement anormales, définies comme étant supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN), chez 2 % à 6 % des patients présentant des valeurs normales avant le début du traitement. Ces pics de transaminases sont apparus au début du traitement et étaient généralement réversibles en dépit d'une exposition continue au médicament. Chez quelques personnes uniquement, il s'est révélé impossible de déterminer s'il y avait eu réversibilité, car les mesures n'étaient plus effectuées après la fin de l'étude ou après l'abandon de cette dernière. Chez deux patients des groupes traités par Firmagon, on a constaté une hausse de la concentration d'ALT supérieure à 10 fois la LSN (intervalle : 10 à 15 fois la LSN), qui est revenue à la normale malgré l'exposition continue. Les hausses de la concentration d'ALT constituent une bonne indication d'une toxicité hépatique, mais elles ne sont pas très spécifiques. Par conséquent, outre les lésions hépatocellulaires, il est important d'évaluer les cas possibles d'une dysfonction hépatique induite par le médicament. Des concentrations anormales de bilirubine totale ont été décelées chez 33 (8 %) patients dans l'ensemble des patients ayant reçu Firmagon et 23 (11 %) patients traités par le leuprolide. Pour la majorité de ces patients, les valeurs anormales de bilirubine totale étaient inférieures à 1,5 fois la LSN. Aucun patient n'a manifesté de hausse concomitante de la concentration d'ALT supérieure à trois fois la LSN et de bilirubine supérieure à 1,5 fois la LSN. Dans les données sur l'innocuité mises en commun (1848 patients avec une fonction hépatique évaluable), 8 (moins de 1 %) patients présentaient une concentration de l'ALT supérieure à 10 fois la LSN; trois de ces patients avaient une concentration de l'ALT supérieure à 25 fois la LSN et pouvant atteindre 31 fois la LSN. Chez les cinq patients présentant une hausse concomitante des concentrations d'ALT et de bilirubine, on a aussi noté une augmentation de la concentration de la phosphatase alcaline supérieure à deux fois la LSN, ce qui semble indiquer une cholestase. Bien qu'aucun cas de lésion hépatique grave induite par le médicament ne se soit manifesté avec une administration de Firmagon, le promoteur a l'intention de continuer à surveiller les paramètres hépatiques (valeurs de laboratoire et événements indésirables) dans le cadre du programme clinique. Des mises en garde et des précautions relatives à la fonction hépatique ont été incluses dans la monographie de produit.

Des problèmes d'innocuité concernant les effets du médicament sur l'intervalle QT et la densité osseuse ainsi que les effets de la production d'anticorps contre Firmagon sur l'innocuité et l'efficacité ont été abordés dans l'ANC.

En raison de son action pharmacologique (privation androgénique), Firmagon peut allonger l'intervalle QT dans un électrocardiogramme (ECG). À ce titre, on a réalisé des ECG pour étudier tout effet possible de Firmagon sur la repolarisation cardiaque. Dans les essais cliniques, un allongement de l'intervalle QT supérieur à 500 ms durant le traitement est généralement préoccupant. Dans cette étude, on a eu recours aux résultats d'intervalle QTc corrigés selon la méthode Fridericia (QTcF). Les résultats indiquent qu'il n'existe pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement pour ce qui est de la variation moyenne du QTcF entre la valeur de départ et la valeur du jour 3 à la fin de l'étude. La variation moyenne de l'intervalle QTcF était de 10,3 ms pour la dose d'entretien de Firmagon (160 mg), de 11,7 ms pour la dose d'entretien de Firmagon (80 mg) et de 13,0 ms pour le groupe traité par le leuprolide. Au total, 84 (21 %) patients ayant reçu Firmagon et 41 (20 %) patients traités par le leuprolide avaient un intervalle QTcF mesuré égal ou supérieur à 450 ms. Vingt patients avaient un intervalle QTcF égal ou supérieur à 480 ms : 13 (3 %) patients des groupes ayant reçu Firmagon et 7 (3 %) patients du groupe traité par le leuprolide. En tout, 7 patients, 3 (< 1 %) des groupes ayant reçu Firmagon et 4 (2 %) patients traités par le leuprolide présentaient un intervalle QTcF, égal ou supérieur à 500 ms, ce qui est nettement anormal. L'allongement de l'intervalle QTcF pourrait être lié à l'inhibition prolongée de la sécrétion de testostérone. Les effets pharmacologiques directs de Firmagon sur l'intervalle QT seront pris en compte dans une étude exhaustive planifiée sur l'intervalle QT/QTc (FE200486 CS22) prévue en 2010. Entre-temps, étant donné que l'allongement de l'intervalle QT est considéré comme un événement indésirable d'importance clinique, on a formulé des mises en garde et des précautions dans la monographie de produit.

Dans les publications médicales, on a signalé une plus faible densité osseuse et un risque accru de fracture chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités avec un agoniste de la GnRH. Il est à prévoir qu'une longue période de castration médicale chez l'homme a une incidence sur la densité osseuse. Chez les patients atteints de cancer de la prostate, les fractures osseuses peuvent réduire la survie globale. Il faut donc user de prudence lorsqu'on fait appel à une privation androgénique dans un contexte où le bienfait n'est pas évident. Au cours des 12 mois du traitement utilisé dans l'étude pivotale de phase III, 0,7 % des patients ayant reçu Firmagon et 2,5 % des patients traités par le leuprolide ont déclaré avoir subi des fractures et/ou présenter une ostéoporose ou une ostéopénie. Le groupe ayant reçu le leuprolide présentait une plus grande proportion de patients (23 %) atteints d'un cancer métastatique par rapport aux groupes traités par Firmagon (18 % à 20 %); chez les patients atteints d'un cancer de la prostate, 7 % à 16 % des fractures étaient attribuables à des métastases osseuses. Dans la base de données mises en commun sur l'innocuité de Firmagon, associées à un suivi d'une durée médiane de 1,2 an (moyenne de 1,7 an), 3,3 % des patients atteints de cancer de la prostate ont signalé des événements indésirables liés à la densité minérale osseuse ou à l'ostéoporose. La base de données mises en commun sur l'innocuité de Firmagon comprend des études de prolongation pendant lesquelles les patients ont pris de l'âge. Or, il est bien connu que la densité osseuse et l'incidence de l'ostéoporose augmentent avec l'âge. Ces fréquences ne sont donc pas considérées comme étant supérieures aux valeurs prévues, compte tenu de l'âge de la population et du stade de la maladie. Le promoteur prévoit examiner les effets de Firmagon sur la densité osseuse et l'ostéoporose dans le cadre d'une étude portant uni

quement sur le sujet qui débutera en 2010. En outre, une étude d'observation post-approbation de 3 ans est également planifiée en 2010 pour examiner l'innocuité à long terme de Firmagon (taux d'incidence des fractures osseuses, des événements cardiovasculaires et des nouveaux cas de diabète sucré) comparativement à un agoniste de la GnRH vendu sur le marché. Entre-temps, comme l'ostéoporose fait partie de la liste des événements indésirables cliniquement pertinents, on a ajouté des mises en garde et des précautions dans la monographie de produit.

Les autres problèmes d'innocuité ont été réglés de façon satisfaisante dans la réponse à l'ANC. La monographie de produit révisée, à la section de l'indication, tient compte du fait qu'il a été démontré que l'inhibition de la testostérone se limite à la période du traitement, soit un an, et informe les professionnels de la santé et les patients des événements indésirables d'importance clinique généralement associés à une privation androgénique (p. ex. allongement de l'intervalle QT dans l'ECG, diminution de la densité minérale osseuse, effets cardiovasculaires, variation de la tolérance au glucose, anémie), de même que des EI particuliers associés au traitement par Firmagon.