Sommaire des motifs de décision portant sur Flumist ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
FlumistMD
Vaccin antigrippal (vivant atténué)
AstraZeneca Canada
No de contrôle de la présentation : 129379
Émis le : 2011-01-10
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Virus de la grippe A (H3N2)
Virus de la grippe B
Dénomination commune internationale :
Concentration :
106.5-7.5 unités formant des plages détectées par fluorescence (FFU) de chacune des trois souches du virus contenues dans le vaccin.
*Remarquez que la force peut changer selon la sélection des souches contenues pour la saison, mais demeure dans la spécification de 106.5-7.5 FFU.
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02352621
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
FLUMISTMD est une marque déposée de MedImmune utilisée en vertu d'une licence accordée à appartient à AstraZeneca.
2 Avis de décision
Le 22 juin 2010, Santé Canada a émis à l'intention d'AstraZeneca Canada un avis de conformité du vaccin FLUMISTMD.
FLUMISTMD est un agent d'immunisation active qui contient trois souches réassorties du virus vivant atténué de la grippe :
- Virus de la grippe A (H1N1);
- Virus de la grippe A (H3N2);
- Virus de la grippe B.
FluMistMD est indiqué dans l'immunisation active des personnes âgées de 2 à 59 ans contre la grippe causée par les sous-types A et le type B du virus contenu dans le vaccin.
Le syndrome grippal et ses complications surviennent à la suite d'une infection par le virus grippal. Les mesures de surveillance mondiale de la grippe permettent de découvrir chaque année de nouvelles variantes antigéniques du virus. Par conséquent, le vaccin antigrippal est modifié tous les ans en fonction des recommandations de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) (hémisphère Nord) de manière à ce qu'il contienne les souches virales (en général, deux de sous-type A et une de type B) les plus susceptibles d'être en circulation en Amérique du Nord l'hiver suivant.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur les informations soumises par le fabricant sur la qualité et les études non cliniques et cliniques. FluMistMD a été administré à plus de 30000 sujets dans des études cliniques contrôlées menées sur plusieurs années, dans différentes régions et avec différentes souches vaccinales. De nombreuses études cliniques ayant porté sur la mise au point de FluMistMD avaient pour paramètre d'efficacité l'incidence du syndrome grippal confirmé par culture en laboratoire dans un groupe traité par le vaccin comparativement à un groupe traité par un placebo ou par un vaccin antigrippal injectable. L'efficacité de FluMistMD a été évaluée dans neuf études contrôlées (dont trois comportant un comparateur actif) menées auprès de patients pédiatriques et dans deux études contrôlées (dont une étude où les sujets ont été exposés au virus grippal) menées auprès de patients adultes.
L'efficacité de FluMistMD chez les patients pédiatriques a été évaluée chez plus de 20000 enfants durant sept saisons de la grippe. Dans toutes les études contrôlées avec placebo, FluMistMD a présenté un taux d'efficacité supérieur à celui du placebo contre le syndrome grippal confirmé par culture du virus en laboratoire associé aux souches contenues dans le vaccin et contre le syndrome grippal associé à toutes les souches, indépendamment de la correspondance antigénique. Dans toutes les études à comparateur actif menées auprès d'enfants âgés de 6 mois à 17 ans, FluMistMD a présenté une efficacité supérieure de façon statistiquement significative à celle d'un vaccin trivalent inactivé injectable contre le syndrome grippal confirmé par culture du virus en laboratoire associé à des souches virales de type sauvage ayant une correspondance antigénique avec celles contenues dans le vaccin, et contre le syndrome grippal associé à toutes les souches, indépendamment de la correspondance antigénique.
Les données présentées à l'appui de l'efficacité de FluMistMD chez les adultes âgés de 18 à 59 ans sont tirées de deux études cliniques contrôlées avec placebo, qui comprenaient une étude où les sujets ont été exposés à un virus de la grippe de type sauvage. Dans cette étude, les sujets ont été vaccinés par FluMistMD, par un comparateur actif (vaccin antigrippal injectable) ou par un placebo. Vingt-neuf jours plus tard, les sujets ont été exposés à un virus de la grippe de type sauvage (A [H1N1], A [H3N2] ou B). On a évalué l'efficacité en mesurant l'excrétion du virus de type sauvage et la réponse sérologique. L'efficacité de FluMistMD dans la prévention du syndrome grippal était de 85 %, comparativement à 71 % dans le cas du vaccin antigrippal injectable. Dans une autre étude contrôlée avec placebo, FluMistMD a réduit l'incidence de tout épisode de maladie fébrile de 9,7 % par rapport au placebo.
FluMistMD (vaccin antigrippal [vivant, atténué]) est un vaccin vivant trivalent destiné à être administré par vaporisation intranasale par un professionnel de la santé. Chaque dose de 0,2 mL contient 106,5-7,5 unités formant des plages détectées par fluorescence (FFU) de chacune des trois souches réassorties du virus vivant atténué de la grippe d'une saison donnée. La dose recommandée chez les enfants, les adolescents et les adultes âgés de 9 à 59 ans est de 0,2 mL (0,1 mL par narine). Chez les enfants de 2 à 8 ans n'ayant jamais reçu de vaccin antigrippal saisonnier, on recommande d'administrer deux doses de 0,2 mL de FluMistMD à 4 semaines d'intervalle. La revaccination annuelle par un vaccin antigrippal est recommandée, car l'immunité diminue avec le temps et les souches du virus de la grippe en circulation peuvent changer d'une année à l'autre. Les recommandations concernant la posologie et l'administration sont énoncées dans la monographie de produit.
FluMistMD est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité, plus particulièrement de réactions anaphylactiques aux œufs, aux protéines d'œufs, à la gentamicine, à la gélatine, à l'arginine ou à tout autre ingrédient de la formulation. FluMistMD est aussi contre-indiqué chez les personnes ayant déjà eu une réaction d'hypersensibilité à un vaccin contre la grippe. FluMistMD devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit. Les conditions détaillées relatives à l'usage de FluMistMD sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de FluMistMD est favorable à l'immunisation active des personnes âgées de 2 à 59 ans contre la grippe causée par les sous-types A et le type B du virus contenus dans le vaccin.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
FluMistMD est le premier vaccin antigrippal au Canada à administration intranasale.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
FluMistMD est un vaccin antigrippal vivant, atténué, adapté au froid et trivalent, administré grâce à un nouveau système à vaporisation intranasale.
FluMistMD contient trois ingrédients médicinaux (substances pharmaceutiques) dont les trois souches réassorties du virus vivant atténué de la grippe pour la saison de la grippe : deux souches de la grippe A influenza (A/H1N1 et A/H3N2) et une souche de la grippe B.
Après l'administration, les virus atténués du vaccin se répliquent dans le nasopharynx pour induire une immunité protectrice. En ce moment, la plupart des vaccins contre la grippe sont des vaccins à virion fragmenté administrés par injection qui fonctionnent en stimulant la production d'anticorps de type immunoglobulines G (IgG). FluMistMD est le premier vaccin contre la grippe qui est administré par voie intranasale. Il offre aussi l'avantage de stimuler directement l'immunité locale spécifique (réponse immunitaire muqueuse dont la production d'immunoglobuline A (IgA) et réponse immunitaire à médiation cellulaire [IMC]) ainsi que l'induction d'une réponse immunitaire systémique importante (production d'IgG et IMC).
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Les virus de type sauvage utilisés pour préparer les souches du vaccin sont recommandés tous les ans par l'OMS, le Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee auprès du Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) de la Food and Drug Administration (FDA), ainsi que le groupe de travail ad hoc sur l'influenza de l'Agence européenne du médicament (EMA).
Les souches du virus de la grippe du vaccin FluMistMD sont adaptées au froid (ca) (c'est-à-dire [c.-à-d.], qu'il se répliquent efficacement à 25 °C, une température qui ne convient pas à la réplication de nombreux virus de la grippe de type sauvage); sensibles à la température (ts) (c.à-d., leur réplication est limitée à 37 °C (souches de type B) ou à 39 °C (souches de type A)); et atténués (att) (c.à-d., qu'ils ne produisent pas de symptômes classiques apparentés à la grippe chez le furet avec infection à la grippe humaine). L'effet cumulatif des propriétés antigéniques et des phénotypes ca, ts et att est que les virus du vaccin atténué se répliquent dans le nasopharynx pour induire une réponse immunitaire protectrice avec aucune ou peu de réplication dans les poumons. Ces propriétés biologiques permettent au vaccin de susciter une réponse immunitaire protectrice sans entraîner l'apparition de la maladie.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Les souches réassorties ca, ts et att du virus vaccinal utilisés pour fabriquer le FluMistMD sont produites par réassortiment génétique entre un virus de la grippe de type sauvage et une souche du virus maître donneur [master donor virus (MDV)]. De tels virus réassortis contiennent des segments de gènes codant pour les antigènes de l'hémagglutinine (HA) et de la neuraminidase (NA) apportés par le virus de type sauvage, et les segments de gènes codant d'autres protéines apportés par les virus du maître donneur, adaptés au froid, qui possèdent les phénotypes ca, ts et att. Ainsi, les souches de vaccins réassorties et adaptées au froid obtiennent leurs phénotypes antigéniques de la souche de type sauvage et leurs phénotypes ca, ts et att du MDV adapté au froid.
FluMistMD contient trois composants actifs : deux souches atténuées du virus de la grippe de type A (H1N1 et H3N2, basées sur le MDV de la grippe de type A) et une souche du virus de la grippe de type B (basée sur le MDV de la grippe de type B).
La fabrication de la substance médicamenteuse n'a posé aucune difficulté puisqu'il s'agit d'un produit bien établi. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.
Caractérisation
Les résultats des études de caractérisation ont démontré que la formulation commerciale réfrigérée est comparable aux formulations congelées antérieures du vaccin fabriqué et utilisé dans de nombreux essais cliniques.
Les formulations réfrigérées et congelées se sont avérées avoir des propriétés biologiques équivalentes, y compris en ce qui concerne les phénotypes (att, ca et ts), la réplication et l'immunogénicité. Le génotype, titre à l'épreuve d'inhibition de l'HA, et l'expression HA, sont équivalents à ceux pour la souche mère de virus (SMV).
Le promoteur a présenté un sommaire de toutes les impuretés liées aux médicaments. Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations du produit et les impuretés liées au procédé.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse FluMistMD ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité ont été jugées acceptables. Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
Les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé ont été adéquatement suivies durant tout le procédé de fabrication. Les résultats des études de validation du procédé et des contrôles pendant le procédé indiquent que les impuretés liées à la substance médicamenteuse sont bien contrôlées. Les quantités d'impuretés qui ont été signalées pour la substance médicamenteuse ne dépassaient pas les limites établies.
Il est important de souligner que la substance médicamenteuse FluMistMD est produite dans des œufs embryonnés exempts d'organismes pathogènes spécifiques (OPS) qui proviennent de bandes de poules exemptes d'OPS qui ont été établies, suivies et conservées conformément à la section 5.2.2. de la Pharmacopée européenne (Ph.Eur.).
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Chaque dose de 0,2 mL de vaccin FluMistMD réfrigéré contient 106.5-7.5 FFU de chacune des trois souches réassorties du virus vivant atténué de la grippe d'une saison donnée : deux souches pour la grippe de type A (A/H1N1 et A/H3N2) et une souche atténuée pour la grippe de type B. Le produit médicamenteux final contient les excipients suivants : saccharose, phosphate monobasique de potassium, phosphate bibasique de potassium, glutamate monosodique, arginine hydrochloride et hydrolysat de gélatine (porcine, de type A).
Le produit FluMistMD final est un mélange de trois souches vivantes de virus de la grippe atténué, adaptées au froid, sensibles à la température, diluées pendant le mélange. Le produit mélangé final est un liquide incolore à jaune pâle, clair ou légèrement opalescent. Le produit est conditionné de façon aseptique dans des compartiments de vaporisateur nasal (stérile, propre, rempli) AccusprayMCSCFMC de 0,5 mL pour un volume cible de 0,23 mL (± 0,03 mL). Une fois remplis, les compartiments sont ensuite scellés avec des butées de piston plongeur AccusprayMCSCFMC pour fermer le contenant. Le produit fini est présenté comme une dose unitaire de 0,2 mL (environ 0,1 mL par narine).
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du FluMistMD avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. Ces modifications n'ont aucun effet sur les paramètres associés au comportement du produit pharmaceutique.
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris sur la sélection du système récipient-fermeture, sont jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition du FluMistMD, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication du produit, y compris l'emballage, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro et les effets des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité du FluMistMD.
Les études cliniques ont porté autant sur la formulation congelée que réfrigérée du FluMistMD.
Des données portant sur les caractéristiques physicochimiques et l'activité biologique ont démontré la biocomparabilité entre les lots de développement et les lots commerciaux.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La fabrication du FluMistMD comprend la décongélation de la substance pharmaceutique, son mélange, son remplissage et son emballage au moyen d'équipement et d'installations pharmaceutiques classiques.
La fabrication du FluMistMD commence par la création des SMV pour les trois souches de virus de la grippe présentes dans le vaccin. Les SMV servent à inoculer des œufs embryonnés exempts d'OPS afin de produire des lots individuels monovalents pour chacune des trois souches du virus. Les lots monovalents sont ensuite mélangés selon les proportions appropriées avec un stabilisateur du virus, puis les vaporisateurs sont remplis puis emballés.
La présente soumission ne pose aucun problème de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux puisqu'il s'agit d'un produit bien établi.
Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées. Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.
Contrôle du produit pharmaceutique
Le FluMistMD a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, la puissance, le pH, les matières particulaires, la stérilité, la teneur en protéines, l'osmolalité, la couleur, la clarté, et les concentrations d'endotoxines bactériennes; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique. Le processus de validation est jugé complet.
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.
Les limites proposées ont été jugées raisonnablement qualifiées. Le contrôle des impuretés et des produits de dégradation est donc jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel, la durée de conservation proposée de 38 semaines qui comprend un entreposage jusqu'à 20 semaines à -20 ± 5 °C suivi d'un entreposage jusqu'à 18 semaines de 2 à 8 °C est considérée comme acceptable. Puisque la stabilité varie selon les souches, le fabricant devrait fournir des données de stabilité en temps réel valides pour justifier la date d'expiration de son produit une fois fabriqué avec les nouvelles souches recommandées par l'OMS.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité.
3.1.3 Installations et équipement
Une évaluation sur place des installations de fabrication du produit médicamenteux et de la substance médicamenteuse n'a pas été menée pour les raisons suivantes :
- aucun problème n'a été décelé lors dans l'examen ou la portion portant sur les essais en laboratoire;
- ce produit est sur le marché des États-Unis depuis 7 ans et les installations de fabrication ont été inspectées par la FDA des États-Unis et a obtenu un bon profil d'innocuité.
Compte tenu de ces raisons, le risque de ne pas mener d'évaluation sur place dans le cadre du processus d'examen a été jugé faible.
L'aménagement, le fonctionnement, le matériel et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de FluMistMD sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux exigences des Bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
La possibilité de contamination de ce vaccin par des agents adventices a fait l'objet d'un examen soigneux. Des facteurs de risque de contamination par des agents adventices ont été déterminés à différentes étapes du procédé de fabrication du FluMistMD comme cela est décrit dans le document de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (EMA) intitulé « Points to Consider on the Development of Live Attenuated Influenza Vaccines » (Aide-mémoire pour l'élaboration de vaccins vivants et atténués contre la grippe). Puisque la transformation en aval est limitée pour des vaccins vivants comme le FluMistMD, il est essentiel de s'assurer de la qualité du matériau de départ pour assurer la sécurité virologique. Les matériaux de départs utilisés dans le procédé de fabrication sont mis à l'essai pour vérifier qu'ils respectent les règlements qui s'appliquent à la production de vaccins à usage humain.
La substance médicamenteuse FluMistMD est produite dans des œufs exempts d'OPS provenant de bandes de poulets exempts d'OPS, établies, suivies et conservées conformément avec la norme Ph. Eur. 5.2.2.
Des plasmides qui comportent les six segments de gènes du MDV et les deux segments de gènes du type sauvage servent à produire le SMV du FluMistMD, et ils sont caractérisés (dont le séquencement) pour s'assurer qu'ils ne contiennent que les séquences de gènes du virus de la grippe approprié. Ces huit plasmides sont transfectés dans des lignées cellulaires Véro qui croissent dans un médium sans sérum et le virus réassorti qui en résulte est amplifié dans des cellules CEK exemptes d'OPS, ajoutées par la suite à la culture de cellules Véro. Les banques de cellule primaire et de travail Véro sans sérum utilisées dans le procédé de récupération du plasmide ont fait l'objet d'essais exhaustifs pour vérifier l'absence d'agents adventices, conformément aux lignes directrices de l'International Conference on Harmonisation (ICH).
Des procédures rigoureuses existent afin que le sérum bovin utilisé pendant la fabrication des SMV du FluMistMD provienne exclusivement de pays jugés par le Comité directeur scientifique qui conseil la Commission européenne en matière d'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) comme des pays qui présentent fort peu de risques d'ESB. De l'hydrolysat de gélatine porcine de type A de qualité pharmaceutique fait partie de la formulation finale du FluMistMD, et il provient d'animaux en santé. Une évaluation exhaustive des risques a été effectuée pour déterminer si des virus porcins présents chez les porcs auraient pu inactivés par le faible pH et les températures élevées au cours du procédé de fabrication. De plus, les porcs ne sont pas jugés par l'Union européenne comme une espèce animale pertinente pour l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST).
Au cours du procédé de fabrication du FluMistMD, divers mécanismes de contrôle de la fabrication sont utilisés pour éviter la contamination des intermédiaires et du produit médicamenteux par des agents adventices. De plus, des essais sont effectués sur la SMV et la substance médicamenteuse en lot en utilisant des procédures décrites dans la Ph. Eur. pour confirmer qu'elles ne contiennent aucun agent adventice. Ce régime d'essais permet de s'assurer que tout intermédiaire contaminé par des agents adventices n'est pas utilisé dans des opérations subséquentes de fabrication. Enfin, la sûreté générale, la stérilité et l'endotoxine de vaporisateurs pour chaque lot de FluMistMD sont mises à l'essai.
Puisque le FluMistMD est un vaccin avec virus actif, le procédé de fabrication ne comprend pas de procédures classiques pour éliminer les virus. Les facteurs de risque de contamination à chaque étape du procédé de fabrication sont connus et des mesures de précaution sont en place pour éliminer toute source potentielle de contamination du vaccin final.
Chaque lot de la substance médicamenteuse FluMistMD subit des essais exhaustifs en utilisant des tests in vivo et in vitro pour s'assurer que le phénotype atténué est conservé et qu'aucun agent adventice n'a été introduit en cours de fabrication. Le niveau des essais de sécurité virologique est élevé par comparaison avec d'autres vaccins viraux vivants tels que le vaccin antirougeoleux, antiourlien et antirubéoleux (ROR) et le vaccin contre la varicelle, mais comme pour d'autres produits biologiques, il est possible que de nouvelles technologies permettent de détecter des virus préalablement indétectables.
Le FluMistMD est vendu aux États-Unis depuis sept ans sans problème de sécurité virologique. De plus, puisque le virus croît dans des œufs embryonnés est un facteur d'innocuité supplémentaire puisque toute contamination par pathogène humaine présent dans les SMV produites de cellules Véro est peu susceptible d'être amplifiée dans des cellules embryoniques aviares.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de FluMistMD montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
Les études ont porté autant sur les formulations congelées que réfrigérées actuelles du FluMistMD. Les agents médicinaux des deux formulations étaient des souches de vaccin vivant atténué. La formulation congelée n'est plus fabriquée; toutefois, les études effectuées sur la formulation congelée ont été reproduites en utilisant la formulation réfrigérée actuelle.
3.2.1 Pharmacodynamique
Une étude chez les animaux a comparé la réplication virale, l'immunogénicité et la protection de la provocation virale des formulations congelées et réfrigérées du FluMistMD chez les furets. Cinq groupes de furets (deux par groupe) ont reçu deux doses (0,5 mL par dose) de vaccin à un intervalle de 21 jours. Au 36e jour (15 jours après la deuxième dose du vaccin), certains animaux ont été exposés aux souches de virus de la grippe de type sauvage. Au 39e jour (3 jours après l'exposition), les animaux ont été tués et on en a prélevé les cornets moyens et les poumons pour évaluer la réplication du virus dans ces tissus. Les deux formulations, réfrigérée et congelée, ont exhibé une réplication virale et une immunogénicité semblables. De plus, les deux formulations ont évité la réplication du virus de type sauvage dans les tissus pulmonaires et ont diminué de façon importante le niveau de réplication du virus de l'exposition dans les voies respiratoires supérieures.
Études pharmacologiques d'innocuité
Une étude pharmacologique d'innocuité a été menée chez les souris avec un certain nombre de SMV ainsi qu'une formulation trivalente du FluMistMD. Les résultats de cette étude indiquent que les virus du vaccin FluMistMD, de la formulation monovalente ou trivalente, n'ont exhibé aucun signe de neurotropisme ou de neurovirulence.
3.2.2 Toxicologie
Études de toxicité à dose unique et à doses répétées
Une étude de toxicité à doses répétées a été menée chez les furets. Chaque furet a reçu jusqu'à trois inoculations intranasales d'un des produits FluMistMD réfrigéré - le véhicule seul ou une version saline aux jours 0, 28 et 98. Les résultats ont montré que l'administration intranasale du FluMistMD réfrigéré a été bien tolérée par les furets. La seule toxicité liée au traitement qui ait été constatée est une inflammation transitoire purulente des cornets moyens et une hyperplasie du ganglion lymphatique cervical après la première dose, probablement due à une réponse antigénique au vaccin.
Mutagénicité et cancérogénicité
Des études de mutagénicité et de cancérogénicité ne sont habituellement pas exigées pour des vaccins viraux. FluMistMD ne sera administré qu'une ou deux fois, tout au plus, par année. On ne considère pas que le virus de la grippe de type sauvage, ni le virus atténué, n'ont de pouvoir mutagène ou cancérogène.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Deux études sur la toxicité pour la reproduction et le développement ont été menées chez les furets et les rats avec des formulations réfrigérées ou congelées de FluMistMD. Les deux études ont montré que le vaccin ne présentait aucune évidence de toxicité maternelle ou fœtale. Dans le cas de l'étude chez les furets, deux avortements spontanés se sont produits dans le groupe vacciné (sur huit) contre aucune chez le groupe témoin. La pertinence de ces résultats chez les humains demeure imprécise.
Études de tolérance locale
Deux études ont évalué la toxicité oculaire chez les lapins; une étude a été menée avec la formulation réfrigérée du FluMistMD et l'autre, avec la formulation congelée. Les résultats indiquent que les deux formulations ont été bien tolérées après une administration intraoculaire.
3.2.3 Conclusion
Les formulations du vaccin utilisées pour les études pharmacodynamiques et toxicologiques étaient immunogènes et bien tolérées. Les données non cliniques n'ont présenté aucun danger particulier pour les humains en fonction d'études classiques pharmacologiques d'innocuité; de toxicité à dose unique ou à doses répétées; de toxicité pour la reproduction et le développement; et de tolérance locale.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
La pharmacodynamique du FluMistMD a été évaluée dans le cadre de l'analyse de l'immunogénicité et elle est décrite à la section 3.3.3. Efficacité clinique.
3.3.2 Pharmacocinétique
Une étude pharmacocinétique a été menée avec les deux types de formulations (sans virus, réfrigérée et congelée). Puisqu'aucun virus n'a été administré, les résultats ne peuvent être que positifs. Cette étude avait pour but d'évaluer la distribution et l'élimination des formulations administrées par voie nasale.
Les sujets ont reçu deux doses radiomarquées. Des images scientigraphiques (images qui décèlent les radiations émises par des substances radioactives dans le corps) ont été prises à intervalles fixes. Les résultats obtenus ont montré que la majorité de la dose réfrigérée (formulation du produit) administrée (76,3 ± 18,5 %) s'est initialement déposée dans la cavité nasale à la dose de 0,2 mL (0,1 mL par narine). La demi-vie de l'élimination pour la formulation réfrigérée dans la cavité nasale était inférieure à une demi-heure (0,44 heure). Moins de 5 % des doses se sont retrouvées dans les régions internes des poumons et du cerveau.
3.3.3 Efficacité clinique
FluMistMD a été administré à plus de 30 000 sujets dans des études cliniques contrôlées menées sur plusieurs années, avec différentes souches vaccinales. De nombreuses études cliniques ayant porté sur la mise au point de FluMistMD avaient pour paramètre d'efficacité l'incidence du syndrome grippal confirmé par culture en laboratoire dans un groupe traité par le vaccin comparativement à un groupe traité par un placebo ou par un vaccin trivalent inactivé (VTI) antigrippal injectable.
Efficacité chez les sujets pédiatriques
L'efficacité de FluMistMD chez les sujets pédiatriques a été évaluée chez plus de 20 000 enfants durant sept saisons de la grippe. Neuf études cliniques contrôlées (six avec placebo et trois avec comparateur actif) soutiennent l'indication de l'effet de FluMistMD pour cette population. Quatre des études cliniques contrôlées avec placebo comprenaient une analyse après une deuxième vaccination saisonnière. Un résumé des résultats sur l'efficacité pour chacune de ces études se trouve dans les deux tableaux qui suivent.
| Étude | Année | Nombre de doses | Âge du sujet | Efficacité du FluMistMD par rapport au placebo pour les trois souches contenues |
|---|---|---|---|---|
| ||||
| AV006 | 1 | 2 | 15 à 71 1 mois | 93,4 % |
| 1 | 88,8 % | |||
| 2 | 1 | 100,0 % | ||
| D153-P501 | 1 | 2 | 12 à 35 mois | 72,9 % |
| 2 | 1 | 84,3 % | ||
| D153-P502 | 1 | 2 | 6 à 35 mois | 85,4 % |
| 2 | 1 | 88,7 % | ||
| D153-P504 | 1 | 2 | 6 à 35 mois | 73,5 % |
| 2 | 1 | 73,6 % | ||
| 1 | 1 | 57,7 % | ||
| 2 | 1 | 65,2 % | ||
| D153-P513 | 1 | 2 | 6 à 35 mois | 62,2 % |
| D153-P522 | 1 | 2 | 11 à 24 mois | 78,4 % |
Dans toutes les études contrôlées avec placebo, FluMistMD a présenté un taux d'efficacité supérieur à celui du placebo contre le syndrome grippal confirmé par culture du virus en laboratoire associé aux souches contenues dans le vaccin et contre le syndrome grippal associé à toutes les souches, indépendamment de la correspondance antigénique.
Au cours de la première éclosion saisonnière après la vaccination au FluMistMD, l'efficacité absolue par rapport aux souches administrées variait de 62 à 93 %. Dans des analyses pour toutes les souches, indépendamment de la correspondance antigénique, l'efficacité absolue de FluMistMD au cours de la première saison variait de 49 à 86 %. Dans deux des études cliniques contrôlées avec placebo, des enfants qui n'avaient pas déjà été vaccinés ont montré des signes de plus grande efficacité après avoir reçu deux doses de FluMistMD, bien que l'on ait constaté une efficacité statistiquement significative après une seule dose. Par conséquent, on recommande l'administration de deux doses de vaccin chez les enfants âgés de 2 à 8 ans qui n'ont pas déjà reçu de vaccin antigrippal saisonnier.
Quatre études portaient sur l'efficacité d'une deuxième revaccination saisonnière. Après la deuxième, l'efficacité du FluMistMD variait de 74 à 100 % pour les souches contenues et de 47 à 87 % pour toutes les souches, indépendamment de la correspondance antigénique. L'efficacité par rapport aux souches contenues après la deuxième revaccination saisonnière était identique ou supérieure à l'efficacité après la première vaccination (saisonnière). Dans deux études distinctes, deux doses de FluMistMD administrées au cours d'une première année ont pu être associées à une efficacité qui s'est prolongé l'année subséquente; toutefois, étant donné que les souches de grippes qui circulent varient d'une année sur l'autre, la revaccination annuelle est recommandée puisque la protection diminue lors de la deuxième année après la vaccination.
| Étude | Nombre de doses | Âge du sujet | Efficacité du FluMistMD par rapport au vaccin trivalent inactivé (VTI) pour les trois souches contenues |
|---|---|---|---|
| D153-P514 | 2 | 6 à moins de 72 mois | 52,7 % |
| D153-P515 | 1 | 6 à 17 ans | 34,7 % |
| MI-CP111 | 1 | 6 à 59 mois | 44,5 % |
Trois études comportant un comparateur actif ont été menées chez des enfants de l'âge de 6 mois à 17 ans. Les sujets ont reçu le FluMistMD ou un VTI injectable. FluMistMD a présenté constamment une efficacité supérieure de façon statistiquement significative du comparateur contre le syndrome grippal confirmé par culture du virus en laboratoire associé à des souches virales de type sauvage ayant une correspondance antigénique avec celles contenues dans le vaccin, et contre le syndrome grippal associé à toutes les souches, indépendamment de la correspondance antigénique. Par rapport au VTI, le FluMistMD a permis de réduire le nombre de cas de syndrome grippal confirmé par culture du virus en laboratoire de 35 à 53 % pour les souches ayant une correspondance antigénique avec celles contenues dans le vaccin, et de 32 à 55 % pour le syndrome grippal associé à toutes les souches, indépendamment de la correspondance antigénique.
Efficacité chez les adultes
Quatre études cliniques contrôlées (deux contrôlées avec placebo, une avec comparateur actif, et une avec placebo et comparateur actif) ont cherché à évaluer l'efficacité du FluMistMD chez les adultes (âgés de 18 à 64 ans). Une des études cliniques contrôlées avec placebo comprenait une petite étude sur l'exposition à la grippe de type sauvage. Les résultats de ces trois études soutiennent l'indication de l'effet de FluMistMD pour cette population et sont résumés dans les tableaux qui suivent.
| Étude | Nombre de doses | Âge du sujet | Efficacité du FluMistMD par rapport au placebo pour les trois souches contenues |
|---|---|---|---|
| D153-P507 | 1 | 60 ans et plus | 42,3 % |
| AV009 | 1 | 18 à 64 ans | FluMistMD peut réduire de façon statistiquement significative : les cas de symptômes fiévreux aigus associés à la grippe (et non tout symptôme fiévreux aigu) et une infection des voies respiratoires supérieures |
| AV003 | 1 | 18 à 40 ans | Après une exposition au virus de la grippe de type sauvage, l'efficacité du FluMistMD était de 85 % par rapport au placebo et de 71 % pour le VTI par rapport au placebo. |
| Étude | Nombre de doses | Âge du sujet | Efficacité du FluMistMD par rapport au vaccin trivalent inactivé (VTI) pour les trois souches contenues |
|---|---|---|---|
| D153-P516 | 1 | 60 ans et plus | -49.4 % L'efficacité du FluMistMD par rapport au VTI n'a pas présenté de différence statistiquement importante. |
| AV003 | 1 | 18 à 41 ans | Les taux d'attaque après une exposition au virus de la grippe de type sauvage étaient semblables chez ceux qui avaient reçu le FluMistMD et le VTI (7 % contre 13 %). |
Dans le cas de l'étude à l'exposition au virus de la grippe de type sauvage, les sujets ont été vaccinés avec par FluMistMD, par un comparateur actif (vaccin antigrippal injectable) ou par un placebo. Vingt-neuf jours plus tard, les sujets ont été exposés à un virus de la grippe de type sauvage (A/H1N1, A/H3N2 ou B). On a évalué l'efficacité en mesurant l'excrétion du virus de type sauvage et la réponse sérologique. L'efficacité de FluMistMD dans la prévention du syndrome grippal était de 85 %, comparativement à 71 % dans le cas du vaccin antigrippal injectable.
Deux études cliniques contrôlées ont permis d'évaluer l'efficacité de FluMistMD chez les adultes âgés de plus de 60 ans. Une étude a montré une efficacité de 42,3 % pour le FluMistMD par rapport au placebo, ce qui était inférieur aux résultats obtenus chez les enfants après l'administration d'une dose. L'autre étude a montré que le FluMistMD n'était pas plus efficace que le VTI. Compte tenu de ces résultats, le FluMistMD n'a pas été recommandé pour cette population (personnes âgées de 60 ans ou plus).
Immunogénicité
L'immunogénicité de FluMistMD a été évaluée chez un sous-ensemble de sujets. On a mesuré l'immonugénicité d'après les réponses immunitaires induites par les vaccins, mesurées par les titres d'anticorps dirigés contre l'HA, qui est la protéine d'enveloppe du virus de la grippe (tel qu'indiqué par le test d'inhibition de l'hémagglutination). Les résultats des essais d'immunogénicité attestent la capacité du FluMistMD à induire une réponse immunitaire aux sous-types de virus présents dans le vaccin. Le lien entre cette réponse immunitaire et la capacité de protection du vaccin n'a pu être établi; par conséquent, la pertinence clinique de la réponse immunitaire induite par le FluMistMD est inconnue.
Administration concomitante du vaccin
Trois études ont cherché à évaluer la réponse immunitaire et l'innocuité après une administration concomitante du FluMistMD avec le vaccin ROR, le vaccin contre la varicelle, et le vaccin antipoliomyélitique oral (VPO). Les résultats de ces études ont montré qu'en général, l'administration concomitante du FluMistMD n'a pas eu d'effet sur les réponses immunitaires induites par le vaccin ROR, celui de la varicelle et le VPO.
3.3.4 Innocuité clinique
Les études présentées dans la section 3.3.3 Efficacité clinique, ainsi que d'autres études clinques à l'appui, ont permis d'évaluer l'innocuité du FluMistMD.
Innocuité pour la population pédiatrique
Dans les études cliniques contrôlées, plus de 12 900 enfants et adolescents âgés de 6 mois à 17 ans ont reçu au moins une dose du FluMistMD sous forme réfrigérée au cours d'une première année et ces études ont fourni des données pour l'analyse de l'innocuité selon les groupes. Les effets indésirables les plus fréquemment constatés au cours des 10 jours qui ont suivi l'administration de la première dose et présents chez 1 % des personnes ayant reçu le vaccin FluMistMD comprenaient : nez qui coule ou congestionné, toux, perte d'appétit, irritabilité, douleurs abdominales, diminution des activités (y compris fatigue, faiblesse et malaises), maux de tête, vomissements, maux de gorge, douleurs musculaires, frissons et fièvre.
De plus, un effet indésirable potentiellement important au plan médical a été observé dans les 42 jours qui ont suivi l'administration d'une dose chez un sujet âgé de 2 à 17 ans : un cas de maladie de Kawasaki.
Respiration sifflante
Une étude clinique contrôlée avec comparateur actif a cherché à observer les cas de respiration sifflante chez les enfants âgés de 6 à 59 mois. Le paramètre primaire d'innocuité d'intérêt était le taux de respiration sifflante cliniquement significative jusqu'à 42 jours après la vaccination finale. La respiration sifflante cliniquement significative était définie comme la présence, lors d'un examen médical, d'une respiration sifflante accompagnée d'au moins un des symptômes suivants :
- signe de difficulté respiratoire : tachypnée (essoufflement), rétractions thoraciques ou dyspnée;
- anoxémie (saturation en oxygène inférieure à 95 %); ou
- nouvelle ordonnance pour un traitement quotidien par bronchodilatateur (pas « à la demande »).
Le pourcentage de sujets qui ont indiqué souffrir de respiration sifflante cliniquement significative était semblable pour les différents groupes (3,9 % pour le FluMistMD contre 3,1 % pour le vaccin antigrippal injectable); toutefois, lorsqu'on analyse les résultats selon les sous-groupes, les taux de respiration sifflante était statistiquement plus importants chez les personnes qui avaient reçu du FluMistMD et âgés de moins de 24 mois au moment de la vaccination (5,9 % pour le FluMistMD contre 3,8 % pour le vaccin antigrippal injectable). Le taux de respiration sifflante n'était cependant pas plus élevé chez les sujets âgés de plus de 24 mois.
Le pourcentage de sujets qui ont indiqué des effets indésirables de respiration sifflante des jours 1 à 28 après chaque dose était semblable pour les différents groupes : chez tous les sujets, 2,8 à 3,4 % pour le FluMistMD (selon le dosage) contre 2,5 à 3,1 % pour le vaccin antigrippal injectable; toutefois, l'analyse d'un sous-groupe (sujets âgés de moins de 24 mois du groupe qui n'a reçu qu'une dose) a montré que le taux de respiration sifflante comme effet secondaire était statiquement plus élevé : 5,2 % pour les personnes qui ont reçu le FluMistMD contre 1,5 % pour celles qui ont reçu un vaccin antigrippal injectable. La même étude a montré un taux statistiquement plus élevé d'hospitalisations (toutes causes confondues) pendant les 180 jours qui ont suivi la dose finale de vaccination chez les enfants âgés de 6 à 11 mois (6,1 % pour le FluMistMD contre 2,6 % pour le vaccin antigrippal injectable) ainsi que pour les hospitalisations pour problèmes respiratoires (3,2 % pour le FluMistMD contre 1,2 % pour le vaccin antigrippal injectable). Le taux d'hospitalisations n'a pas augmenté pour les personnes âgées de plus de 12 moins qui ont reçu le FluMistMD.
Effets indésirables graves
Dans l'analyse regroupée sur l'innocuité effectuée sur des sujets âgés de 6 mois jusqu'à 17 ans ayant reçu le FluMistMD, la majorité des effets indésirables graves étaient des problèmes infectieux, respiratoires, ou gastro-intestinaux, y compris la pneumonie, la gastro-entérite, l'asthme et l'otite moyenne. Les effets indésirables considérés rares, quoique graves, et jugés comme pouvant être en lien avec l'administration du FluMistMD incluaient les suivants : convulsions fébriles, encéphalites, purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI), maladie de Kawasaki, laryngites aiguës, et pansinusites aiguës.
Innocuité pour la population adulte
Un total de 3301 adultes (âgés de 18 à 59 ans) ont reçu des doses de FluMistMD et des études contrôlées ont fourni des données pour l'analyse de l'innocuité selon les groupes. Ces études ont permis de consigner les effets indésirables apparus pendant les 6 jours qui ont suivi la vaccination. Les effets indésirables les plus observés au cours des six jours qui ont suivi l'administration de la dose et présents chez 1 % des personnes qui avaient reçu le FluMistMD comprenaient les effets suivants : nez qui coule ou congestionné, maux de tête, maux de gorge, malaise, douleurs musculaires, toux, frissons, fièvre, perte d'appétit, douleurs abdominales, douleurs gastriques et vomissements.
Effets indésirables graves
La majorité des effets indésirables indiqués par les sujets adultes qui avaient reçu le FluMistMD étaient des cas d'infections.
Personnes immunodéprimées
Une étude contrôlée avec placébo, à double insu et aléatoire, a permis d'évaluer l'innocuité et l'excrétion virale du vaccin après l'administration du FluMistMD chez 57 adultes infectés au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et 54 adultes exempts du VIH, âgés de 18 à 58 ans. Cette étude n'a constaté aucun effet indésirable grave attribuable au FluMistMD, et l'excrétion virale du vaccin chez les personnes infectées au VIH était comparable à celle pour les populations saines. Aucun effet indésirable sur la charge virale du VIH ou sur les taux de CD4+ n'a été signalé après l'administration du FluMistMD. L'efficacité du FluMistMD pour prévenir les maladies grippales chez les personnes infectées par le VIH n'a pas été évaluée.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Les âges des populations à l'étude pour les études contrôlées avec placebo et celles avec comparateur actif allaient de 6 mois à 97 ans. Les résultats des études cliniques ont montré ce qui suit :
- Chez les enfants de 6 mois à 17 ans :
- Le FluMistMD peut offrir une protection contre le syndrome grippal confirmé par culture du virus en laboratoire associé à des sous-types ayant une correspondance antigénique avec celles contenues dans le vaccin. L'administration d'une dose ou de deux doses du FluMistMD ont toutes deux démontré de l'efficacité contre le syndrome grippal confirmé par culture du virus en laboratoire; toutefois, l'administration de deux doses de FluMistMD peut apporter une meilleure protection que celle d'une seule dose chez les enfants qui n'ont pas déjà été vaccinés contre la grippe saisonnière. De plus, l'innocuité de l'administration de deux doses de FluMistMD est comparable à celle d'une dose, et la tolérance est bonne dans les deux cas.
- Chez les adultes âgés de 18 à 64 ans :
- Le FluMistMD peut réduire les symptômes grippaux graves avec fièvre ainsi que les infections des voies respiratoires supérieures avec fièvre. De plus, le FluMistMD a également montré des signes de protection lors d'une exposition aux souches du virus de la grippe de type sauvage chez un petit nombre de sujets (10 sujets par groupe par souche) âgés de 18 à 41 ans.
- Chez les adultes âgés de 60 ans ou plus :
- Le FluMistMD s'est montré efficace contre le syndrome grippal confirmé par culture du virus en laboratoire associé à des sous-types ayant une correspondance antigénique avec celles contenues dans le vaccin. Toutefois, l'efficacité était moindre que pour les enfants (42,3 % contre de 62,2 % à 93.4 %). Les données actuelles ne permettent donc pas de recommander l'administration chez les personnes âgées de 60 ans ou plus.
Les résultats des études cliniques ont montré que l'efficacité du FluMistMD est grande et constante. Le FluMistMD est bien toléré par la population des études, à l'exception de cas de respiration sifflante chez les enfants âgés de moins de 24 mois. Dans le cas d'enfants âgés de moins de 24 mois, on constate un bénéfice significatif (efficacité); toutefois, en raison de l'augmentation du risque d'une respiration sifflante chez les enfants âgés de moins de 24 mois, on ne recommande pas l'utilisation du FluMistMD pour ce groupe d'âge.
Pour permettre l'inscription annuelle du FluMistMD, une étude d'innocuité doit être menée chez les adultes pour toute nouvelle souche incluse dans le FluMistMD.
En plus des données des études cliniques, l'expérience après mise en marché du FluMistMD dans d'autres pays, avec plus de 10 milliards de doses distribuées entre 2003 et 2008, confirme l'innocuité et la tolérabilité établies lors du programme de développement clinique.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que FluMistMD a un profil avantages/risques favorable à l'immunisation active des personnes âgées de 2 à 59 ans contre la grippe associée aux virus des sous-types A et du virus de type B contenu dans le vaccin. La Présentation de drogue nouvelle (PDN) répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'AC prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: FlumistMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2009-05-21 |
| Dépôt de la présentation : | 2009-07-21 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-08-28 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2010-06-18 |
| Évaluation clinique terminée : | 2010-06-21 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2010-06-08 |
| Avis de conformité émis par le directeur général : | 2010-06-22 |