Sommaire des motifs de décision portant sur Gardasil ™

3.3.1 Pharmacologie humaine

Le programme clinique comprenait des études sur les vaccins monovalents à PPV L1 contre les VHP des types 11, 16 et 18, ainsi que des études visant à évaluer les préparations de vaccin quadrivalent contre le VPH (types 6, 11, 16 et 18). Aucune étude sur le vaccin monovalent contre le VPH-6 n'a été réalisée, car on s'attendait à ce que le profil d'innocuité de ce composant vaccinal soit semblable à celui du vaccin à PPV L1 contre le VPH-11, vu que ces protéines sont très semblables. La pharmacodynamique de Gardasil^MD a été évaluée dans le cadre de l'analyse de l'immunogénicité et elle est décrite à la section 3.3.2. Il n'est généralement pas nécessaire d'effectuer des études de pharmacocinétique pour les vaccins injectables.

3.3.2 Efficacité clinique

En tout, 12 études cliniques (4 études pivotales et 8 études non essentielles) ont été soumises à l'appui de la demande d'autorisation de Gardasil^MD. Les quatre études pivotales (P005, P007, P013 et P015) étaient des études cliniques randomisées à double insu contrôlées contre placebo de phase II et de phase III. Les études P005 et P007 étaient toutes deux des études de phase II. L'étude P005 visait à évaluer le composant VPH-16 de Gardasil^MD, tandis que l'étude P007 a porté sur tous les composants de Gardasil^MD. Les études de phase III P013 et P015 étaient intitulées FUTURE (pour Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease) I et FUTURE II, respectivement. En tout, ces quatre études ont porté sur 20 541 femmes, qui étaient âgées de 16 à 26 ans au moment de leur admission. La durée médiane du suivi était de 4,0, 3,0, 2,4 et 2,0 ans, pour les études P005, P007, FUTURE I et FUTURE II, respectivement. Les sujets ont reçu le vaccin ou un placebo au moment de l'admission à l'étude ainsi que 2 et 6 mois plus tard. Une analyse de l'efficacité a été effectuée pour chaque étude prise individuellement et pour toutes les études regroupées.

Les paramètres du programme d'élaboration clinique de Gardasil^MD ont été classés selon qu'ils étaient liés au col de l'utérus ou à d'autres organes génitaux. Ce classement s'explique par le fait que le cancer du col de l'utérus et les lésions dysplasiques qui le précèdent sont les lésions les plus courantes et les plus importantes sur le plan pronostique causées par l'infection génitale à VPH. De plus, l'anatomie du col de l'utérus diffère de celle des autres organes génitaux.
           
L'autorisation d'un nouveau vaccin devrait se fonder sur une démonstration solide de l'efficacité de ce dernier à l'égard de la plus importante maladie clinique causée par le pathogène ciblé par le vaccin. Dans le cas des types de VPH oncogènes à haut risque tels que le VPH-16 et le VPH-18, cette maladie est le cancer du col de l'utérus. Il est cependant impossible de réaliser un essai clinique de phase III pour établir l'efficacité d'un vaccin prophylactique contre les VPH des types 16/18 en utilisant le cancer du col de l'utérus comme paramètre, pour les raisons suivantes : 1) le délai médian entre le moment où la personne contracte l'infection et l'apparition du cancer du col de l'utérus est de plus de 20 ans; et 2) la norme de soins à l'échelle mondiale consiste à effectuer un examen de dépistage des néoplasies intraépithéliales cervicales et à procéder à l'exérèse de ces lésions avant l'apparition du cancer. Dans le cadre d'un essai clinique, les femmes doivent recevoir des soins de la plus haute qualité. Par conséquent, il ne serait pas conforme à l'éthique de priver des femmes d'examens de dépistage et de traitements à seule fin d'évaluer l'efficacité à l'égard du cancer.

Les néoplasies intraépithéliales cervicales des grades 2/3 (CIN 2/3) et l'adénocarcinome in situ (AIS) du col de l'utérus sont des lésions précurseurs immédiates et nécessaires du carcinome spinocellulaire invasif et de l'adénocarcinome invasif du col de l'utérus, respectivement. Il a été démontré que le dépistage et l'exérèse de ces lésions pouvaient prévenir un cancer invasif (prévention secondaire); par conséquent, ces lésions sont utilisées comme paramètres de substitution pour la prévention du cancer du col de l'utérus. Les néoplasies intraépithéliales vulvaires des grades 2/3 (VIN 2/3) et les néoplasies intraépithéliales vaginales des grades 2/3 (VaIN 2/3) sont les lésions précurseurs immédiates des cancers de la vulve et du vagin reliés au VPH, respectivement.

Résumé des résultas des études pivotales

Protocole 005 : Étude du lot pilote de fabrication du vaccin à PPV contre le VPH-16 dans la prévention de l'infection à VPH-16

En tout, 2 391 femmes en bonne santé âgées de 16 à 23 ans ont été réparties de façon aléatoire dans cette étude multicentrique. Cette dernière avait principalement pour objectifs d'établir l'innocuité et la tolérabilité de trois doses du vaccin à PPV L1 contre leVPH-16 et de montrer la capacité de ce vaccin de prévenir l'infection persistante à VPH-16 comparativement à un placebo.

Les participantes à cette étude n'avaient jamais été infectées par le VPH-16 (sujets naïfs) au moment de leur recrutement et sont demeurées négatives pour l'ADN du VPH-16 jusqu'à la fin de l'administration de la série vaccinale. Les résultats de cette étude donnent à penser que l'administration du vaccin à PPV L1 contre le VPH-16 selon le calendrier de vaccination comportant trois doses (40 mcg) a permis de :

• réduire de façon importante le risque de contracter une infection persistante à VPH 16
• prévenir l'apparition de CIN liées au VPH 16 (y compris les CIN 2/3 liées au VPH 16) Abstration faite du statut à l'égard du VPH 16 ou des résultats du test Pap au moment du recrutement, le schéma de vaccination a réduit le risque global de présenter des CIN ainsi que le risque d'apparition de CIN 2/3, mais n'a pas conféré de protection contre les infections par les VPH des types 6, 11 ou 18 ni accru le risque de contracter ces infections.

Sur le plan de l'immunogénicité, l'administration de trois doses de 40 mcg du vaccin à VPP L1 contre le VPH-16 à des sujets selon le calendrier recommandé, soit aux mois 0, 2 et 6, a provoqué une forte réponse immunitaire anti-VPH-16 quatre semaines après l'administration de la série vaccinale complète. Cette réponse immunitaire a persisté pendant les 3,5 années suivantes; il faudra toutefois mener des études de plus grande envergure pour confirmer ces observations préliminaires.

Protocole 007 : Étude d'évaluation de l'intervalle du dosage pour le vaccin quadrivalent à PPV contre le VPH

Cette étude multicentrique a été divisée en deux parties. La partie A était une évaluation à doses séquentielles croissantes, tandis que la partie B était une étude d'évaluation du dosage. En tout, 1 155 femmes en bonne santé âgées de 13 à 24 ans des États-Unis, de l'Amérique latine et de l'Europe ont été réparties de façon aléatoire dans l'étude.

La partie A de l'étude avait principalement pour objectif d'évaluer la tolérabilité générale du vaccin quadrivalent à PPV L1 contre le VPH (types 6, 11, 16 et 18). La partie B avait le même objectif principal que la partie A, mais elle avait aussi un second objectif : déterminer les formulations associant des PPV contre les VPH des types 6, 11, 16 et 18 qui, lorsqu'elles sont administrées par voie IM selon un calendrier comportant trois doses, entraînent des réponses anti-VPH acceptables, spécifiques du type.

Les constats de cette étude indiquent que le risque de contracter une infection ou une maladie génitale persistante liée aux VPH des types 6, 11, 16 ou 18 est considérablement réduit par ce schéma de vaccination. De plus, l'apparition du paramètre mixte de CIN ou de lésions génitales externes (LGE) liées au VPH des types 6, 11, 16 ou 18 est réduite de façon marquée à la suite de l'administration de trois doses du vaccin quadrivalent contre le VPH.

S'agissant de l'immunogénicité, une forte réponse immunitaire contre les VPH des types 6, 11, 16 et 18 a été observée quatre semaines après l'administration de la série vaccinale complète. Des réactions durables contre les VPH des types 6, 11, 16 et 18 ont été obtenues et ont persisté jusqu'à 2,5 ans après la vaccination.

Protocole 013 :  Étude visant à évaluer l'efficacité du vaccin quadrivalent à PPV L1 contre le VPH (types 6, 11, 16 et 18) dans la réduction de l'incidence des CIN, de l'AIS et du cancer du col de l'utérus reliés au VPH, ainsi que des verrues génitales externes, des VIN, des VaIN, du cancer de la vulve et du cancer du vagin reliés au VPH - Étude FUTURE I

En tout, 5 442 sujets ont été répartis de façon aléatoire dans cette étude multinationale de l'efficacité qui a été réalisée en Amérique du Nord, en Amérique latine, en Europe et en Asie-Pacifique.

L'étude avait principalement pour objectifs d'établir que l'administration de trois doses du vaccin quadrivalent à PPV L1 contre le VPH (types 6, 11, 16 et 18) était généralement bien tolérée et que, comparativement au placebo, l'administration IM de cette série vaccinale réduisait l'incidence du paramètre mixte de dysplasie cervicale (CIN de tout grade), d'AIS ou de cancer du col de l'utérus reliés auVPH (types 6, 11, 16 et 18) chez des femmes qui n'avaient jamais été infectées par un VPH d'un type contenu dans le vaccin au départ (sujets naïfs). Les autres objectifs primaires de l'étude étaient la démonstration que, comparativement au placebo, l'administration IM réduit l'incidence du paramètre mixte de verrues génitales externes, de VIN ou de VaIN, de cancer de la vulve ou de cancer du vagin reliés au VPH (types 6, 11, 16 et 18) chez des femmes qui n'avaient jamais été infectées par un VPH d'un type contenu dans le vaccin au départ.
           
L'administration prophylactique de Gardasil^MD s'avère extrêmement efficace pour prévenir l'apparition des :

• CIN (de tout grade) reliées aux VPH des types 6, 11, 16 et 18; CIN 2/3 ou AIS reliés aux VPH des types 16 et 18, et prévenir du même coup l'apparition du cancer du col de l'utérus relié aux VPH des types 16 et 18.
• verrues génitales externes reliées aux VPH des types 6, 11, 16 et 18; VIN 2/3 et VaIN 2/3 reliées aux VPH des types 6, 11, 16 et 18, et prévenir du même coup l'apparition du cancer de la vulve et du cancer du vagin reliés aux VPH des types 16 et 18.

On observe l'apparition de signes de protection pendant la période au cours de laquelle la série vaccinale comportant trois doses est administrée. L'administration de Gardasil^MD à des jeunes filles et des femmes n'ayant jamais eu de relations sexuelles réduit le risque d'apparition de LGE liées au VPH.

Sur le plan de l'immunogénicité, l'administration de Gardasil^MD entraîne une réponse immunitaire forte et durable contre les VPH des types 6, 11, 16 et 18, réponse qui persiste jusqu'à environ 1,5 an après l'administration de la série vaccinale complète.

Protocole 015 : Étude visant à évaluer l'innocuité, l'immunogénicité et l'efficacité du vaccin à PPV L1 contre le VPH (types 6, 11, 16 et 18) en regard de l'incidence des CIN 2/3 (ou de grade plus élevé) reliées aux VPH des types 16/18 - Étude FUTURE II

Cette étude multinationale multicentrique a été réalisée en Amérique du Nord, en Amérique latine, en Europe et en Asie-Pacifique; elle portait sur 12 157 femmes âgées de 15 à 26 ans qui ont été réparties de façon aléatoire.

Cette étude comportait deux parties. La première avait comme objectif primaire de démontrer que le procédé de fabrication final (PFF) permettait d'obtenir un vaccin quadrivalent à PPV L1 contre le VPH (types 6, 11, 16 et 18), lequel, lorsqu'il était administré selon un calendrier comportant trois doses, induisait une réponse immunitaire sérique constante anti-VPH-6, anti-VPH-11, anti-VPH-16 et anti-VPH-18 un mois après l'administration de la troisième dose.

Les objectifs primaires de la deuxième partie de l'étude étaient les suivants :

• démontrer que l'administration de trois doses du vaccin quadrivalent à PPV L1 contre le VPH (types 6, 11, 16 et 18) était généralement bien tolérée
• démontrer que l'administration IM de trois doses du vaccin quadrivalent à PPV L1 contre le VPH (types 6, 11, 16 et 18) permettait de réduire l'incidence du paramètre mixte d'anomalies cervicales de haut grade (CIN 2/3) ou de carcinome invasif du col de l'utérus reliés aux VPH des types 16 et 18 chez des sujets dont les résultats du dépistage étaient négatifs à la méthode PCR et au test sérologique au départ et négatifs à la méthode PCR jusqu'au mois 7 pour les VPH du type pertinent.

L'étude a conclu que l'administration prophylactique de Gardasil^MD est extrêmement efficace pour prévenir l'apparition : des CIN 2, des CIN 3 ou de l'AIS reliés aux VPH des types 16 et 18 et prévenir du même coup le cancer invasif du col de l'utérus relié aux VPH des types 16 et 18; des VIN 2/3 et des VaIN 2/3 reliées aux VPH des types 6, 11, 16 et 18 et prévenir du même coup le cancer de la vulve et le cancer du vagin reliés aux VPH des types 6, 11, 16 et 18; des CIN reliées aux VPH des types 6, 11, 16 et 18; et des LGE reliées aux VPH des types 6, 11, 16, et 18. On observe l'apparition de signes de protection pendant la période au cours de laquelle la série vaccinale comportant trois doses est administrée.

L'administration de Gardasil^MD à des femmes qui étaient «  naïves  » à l'égard des VPH des types pertinents au départ et qui sont demeurées négatives par PCR jusqu'à la fin de l'administration de la série vaccinale a induit une réponse immunitaire anti-VPH solide et durable qui a persisté jusqu'à environ 1,5 an après l'administration de la série vaccinale complète.

Pour toutes les composantes du vaccin, l'administration de trois doses (à 0, 2 et 6 mois) du vaccin quadrivalent à PPV L1 contre le VPH (types 6, 11, 16 et 18) provenant de trois lots de qualification distincts du procédé final de fabrication à des femmes âgées de 16 à 26 ans induit une réponse immunitaire constante anti-VPH spécifique du type, au mois 7, au dosage immunologique par compétition (cLIA) (y compris des titres géométriques moyens [TGM] et des taux de séroconversion).

Analyse globale des résultats des études pivotales

Les analyses principales de l'efficacité ont été effectuées auprès d'une population évaluable selon le protocole pour le paramètre «  efficacité  » cette population regroupait les sujets qui avaient reçu les 3 doses du calendrier de vaccination dans l'année ayant suivi leur recrutement, qui n'avaient pas trop dérogé au protocole d'étude et qui n'avaient pas été exposés (sujets naïfs, résultats négatifs à la méthode PCR pour les échantillons

cervicovaginaux et au test sérologique) aux VPH des types concernés (types 6, 11, 16 et 18) avant la première dose et jusqu'à un mois après la troisième dose (mois 7). L'efficacité a été mesurée après la visite du mois 7.

Les protocoles 005, 007, 013 et 015 ont fourni des données sur l'efficacité de Gardasil^MD dans la réduction de l'incidence des paramètres cliniques suivants chez des sujets naïfs au départ (résultats négatifs à la méthode PCR et au test sérologique) :

• CIN (tous les grades et par grade) reliées aux VPH 6/11/16/18
• verrues génitales, VIN et VaIN (tous les grades et par grade) reliées aux VPH 6/11/16/18.

Afin de garantir la validité des paramètres, on a utilisé un diagnostic consensuel pour la détermination des paramètres dans les essais cliniques.

Gardasil^MD est un vaccin prophylactique et il s'est révélé efficace contre les maladies causées par chacun des quatre types de VPH contenus dans le vaccin. En ce qui concerne les sujets présentant une infection en cours ou ayant des antécédents d'infection par le VPH, on ne dispose pas de preuves nettes indiquant que le vaccin peut protéger contre les maladies causées par les VPH des types pour lesquels le sujet avait, au départ, des résultats positifs à la méthode PCR et/ou au test sérologique. Gardasil^MD ne prévient pas l'infection par d'autres types de VPH que ceux contenus dans le vaccin et ne permet pas non plus de traiter les maladies existantes causées par les types de VPH contenus dans le vaccin. Des cas de maladies causées par des types non présents dans le vaccin ont été observés chez des sujets ayant reçu Gardasil^MD et le placebo au cours des études d'efficacité de phase II et de phase III.

Immunogénicité

La durée de l'immunité conférée par l'administration de la série vaccinale complète de Gardasil^MD n'a pas été établie.
                       
L'immunogénicité de Gardasil^MD a été évaluée chez 8 915 femmes (âgées de 18 à 26 ans) et chez 3 400 adolescents, filles et garçons (âgés de 9 à 17 ans). 

Quatre semaines après la troisième dose, on a observé des taux de séroconversion à l'égard de tous les types de VPH contenus dans le vaccin chez plus de 99,5 % des sujets qui ont reçu Gardasil^MD, ainsi que des TGM anti-VPH élevés (beaucoup plus élevés que ceux mesurés chez des femmes ayant probablement eu une réponse immunitaire qui a permis de vaincre l'infection). Il importe de noter que les TGM anti-VPH minimaux qui confèrent une protection contre la maladie clinique liée au VPH n'ont pas été déterminés et aucun corrélat immunitaire de la protection contre l'infection à VPH n'a été établi. On ignore si les sujets qui ont eu une réponse immunitaire suite à l'administration de Gardasil^MD et qui ne présentent plus, ultérieurement, des TGM anti-VPH détectables continuent d'être protégés contre l'infection ou la maladie. On n'a cependant observé des cas d'infection ou de maladie post-vaccination au cours de la phase portant sur la persistance des études de l'efficacité de phase III.

L'efficacité globale de Gardasil^MD dépendra de la prévalence au départ de l'infection à VPH liée aux types contenus dans le vaccin dans la population vaccinée et de l'incidence de l'infection à VPH due aux types non inclus dans le vaccin.

3.3.3  Innocuité clinique

Les douze études cliniques ayant servi à évaluer l'efficacité ont également servi à évaluer l'innocuité de Gardasil^MD. Deux des quatre études pivotales (P007 et P013 - décrites ci-dessus) sont en cours.

Tout au long des essais cliniques, l'ensemble des événements indésirables (EI) déclarés par les sujets ont montré que l'administration de Gardasil^MD est généralement bien tolérée. L'utilisation de Gardasil^MD a été associée à une augmentation des EI (la plupart de faible intensité) au point d'injection et par une hausse modeste de l'incidence de la fébricule transitoire, comparativement au placebo. La proportion de sujets qui ont signalé des EI graves était comparable entre les deux groupes de vaccination.

Les EI au point d'injection les plus souvent signalés étaient la douleur, l'enflure et l'érythème. La proportion de sujets ayant signalé un EI au point d'injection dans les 15 jours suivant la vaccination était plus élevée chez les sujets ayant reçu Gardasil^MD que chez ceux ayant reçu le placebo contenant de l'aluminium ou le placebo ne contenant pas d'aluminium. Fait notable, parmi les sujets qui ont signalé un EI au point d'injection, il existait une différence importante entre ceux ayant reçu Gardasil^MD et le groupe ayant reçu le placebo ne contenant pas d'aluminium, comparativement à la différence observée entre les sujets ayant reçu Gardasil^MD et ceux ayant reçu le placebo contenant de l'aluminium. Il
convient toutefois de signaler que tous les sujets qui ont reçu le placebo ne contenant pas d'aluminium étaient âgés de 9 à 15 ans au moment du recrutement, groupe d'âge qui signalait généralement moins d'EI à la suite de l'administration de n'importe quel vaccin (comparativement aux populations plus âgées). Néanmoins, l'ampleur de la différence indique que, parmi les deux composants actifs du vaccin (adjuvant à base d'aluminium et PPV L1 du VPH), l'adjuvant est le plus réactogène. 

La proportion de sujets ayant déclaré des EI systémiques et la proportion de sujets ayant signalé un EI clinique systémique lié au vaccin étaient comparables entre les deux groupes de vaccination.

Les études initiales de phase III n'ont pas porté sur les sujets de sexe masculin qui étaient âgés de plus de 15 ans au moment du recrutement. Vu que l'innocuité de Gardasil^MD  chez les garçons de 9 à 15 ans était généralement comparable à l'innocuité de de ce produit chez les filles de 9 à 15 ans et chez les adolescentes et les jeunes femmes adultes de 16 à 23 ans, on peut supposer que l'innocuité du vaccin chez les adolescents et les jeunes hommes adultes de 16 à 23 ans serait comparable. D'autres essais cliniques sur Gardasil^MD sont en cours chez les garçons et les hommes de 16 à 26 ans.

L'innocuité et l'efficacité de Gardasil^MD n'ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 9 ans ni chez les adultes de plus de 26 ans. Gardasil^MD est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l'un ou l'autre des excipients du vaccin. Les personnes qui présentent des symptômes évoquant une hypersensibilité après avoir reçu une dose de Gardasil^MD ne devraient pas recevoir d'autres doses de ce vaccin.

Populations spéciales

Femmes enceintes

On ignore si l'administration de Gardasil^MD à une femme enceinte peut être nocive pour l'enfant à naître. L'administration de ce vaccin pendant la grossesse n'est pas recommandée. Les femmes qui deviennent enceintes avant d'avoir reçu la série vaccinale comportant trois doses devraient recevoir les vaccins manquants après l'accouchement.

Un expert indépendant a examiné chacun des vingt-cinq cas d'anomalies congénitales qui sont survenus pendant les études cliniques (13 dans le groupe recevant Gardasil^MD et 12 dans le groupe recevant le placebo) afin de rechercher des signes de pathogenèse et de lien éventuel avec la vaccination. Il a été établi que l'existence d'un lien de causalité entre l'un ou l'autre des cas d'anomalie congénitale et la vaccination était peu probable. Des études de suivi à long terme seront menées pour obtenir d'autres données sur le profil d'innocuité. Le promoteur a joint à sa présentation un plan de pharmacovigilance.

Un résumé des issues de la grossesse pour divers protocoles a été inclus dans cette présentation. Dans l'ensemble, on a dénombré 2 074 grossesses chez 1 901 sujets. L'issue de 1 619 grossesses (78,1 %) était connue. Le résumé indique que la proportion de grossesses ayant donné lieu à une naissance vivante était plus élevée chez les sujets ayant reçu Gardasil^MD que chez ceux ayant reçu le placebo. Parmi les naissances vivantes, la proportion de nourrissons chez qui un problème de santé a été détecté était légèrement supérieure chez les sujets ayant reçu Gardasil^MD  que chez ceux ayant reçu le placebo. La proportion des grossesses dont l'issue était connue qui ont abouti à la naissance d'un nourrisson normal était comparable entre les groupes de vaccination. La perte foetale est survenue plus fréquemment chez les sujets du groupe placebo comparativement aux sujets du groupe ayant reçu Gardasil^MD. La proportion d'avortements spontanés parmi les naissances vivantes et de fausses couches non volontaires (c.-à-d. les avortements spontanés et les morts foetales tardives) était plus faible dans le groupe ayant reçu Gardasil^MD (20,9 %) comparativement au groupe placebo (28,3 %). Le taux de fausses couches non volontaires (c.-à-d. avortements spontanés et morts foetales tardives) était plus faible dans le groupe ayant reçu Gardasil^MD (21 sur 91 ou 23,1 %) comparativement au groupe placebo (26 sur 92 ou 28,3 %). La proportion de sujets qui ont fait une fausse couche ou dont le foetus était atteint d'une affection était plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe ayant reçu Gardasil^MD.

Femmes qui allaitent

Gardasil^MD peut être administré aux femmes qui allaitent, mais on ignore si les antigènes vaccinaux ou les anticorps induits par le vaccin sont excrétés dans le lait humain. Dans une étude, 995 femmes allaitantes ont reçu Gardasil^MD. Les taux d'EI chez la mère et le nourrisson allaité étaient comparables entre les groupes de vaccination. De plus, pendant l'administration du vaccin, l'immunogénicité du vaccin était comparable chez les mères qui allaitaient et les femmes qui n'allaitaient pas.

Dans les études cliniques, un nombre plus élevé de nourrissons allaités (n = 6) dont la mère avait reçu Gardasil^MD ont souffert de maladies respiratoires aiguës dans les 30 jours suivant la vaccination de la mère, comparativement aux nourrissons (n = 2) dont la mère avait reçu un placebo. Dans ces études, les taux d'autres EI chez la mère et le nourrisson allaité étaient comparables entre les groupes de vaccination.

Sujets infectés par le VIH

L'innocuité, l'immunogénicité et l'efficacité de Gardasil^MD n'ont pas été évaluées chez des sujets infectés par le VIH.