Sommaire des motifs de décision portant sur Halaven ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
HalavenMC
Éribuline mésylate, 0,5 mg/mL, Solution, Injection intraveineuse
Eisai Ltd.
No de contrôle de la présentation : 141946
Émis le : 2012-04-26
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02377438
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Numéro de contrôle : 141946
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
HALAVENMC est une marque déposée appartenant à Eisai R&D Management Co., ltée.
2 Avis de décision
Le 14 décembre 2011, Santé Canada a émis à l'intention de Eisai Limited un avis de conformité du produit pharmaceutique Halaven.
Halaven contient l'ingrédient médicinal éribuline mésylate, qui est un agent antinéoplasique.
Halaven est indiqué dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont subi au préalable au moins deux chimiothérapies pour le traitement cette maladie. Dans le cadre du traitement précédant, une anthracycline et une taxane devraient avoir été administrées sous forme de chimiothérapie adjuvante ou de chimiothérapie pour un cancer métastasique.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur les données qualitatives, non cliniques et cliniques qui ont été présentées. L'efficacité et l'innocuité de Halaven ont été évaluées dans le cadre d'une étude ouverte, multicentrique, multinationale et avec répartition aléatoire menée chez 762 patientes atteintes d'un cancer du sein métastasique et traitées au préalable avec un minimum de 2 et un maximum de 5 chimiothérapies (au moins 2 chimiothérapies dans le cas d'une maladie récidivante localement ou métastasique), y compris une anthracycline et une taxane (à moins d'une contre-indication). Le nombre médian de chimiothérapies administrées au préalable pour ces patientes était de 4. L'état des patientes devait avoir évolué dans les 6 mois suivant leur plus récente chimiothérapie. Le principal critère d'évaluation de l'étude était la survie globale. Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patientes réparties de façon aléatoire dans le groupe traité par Halaven comparativement à celles traitées selon le traitement de choix du médecin. La survie globale médiane s'est améliorée de 2,5 mois. Les taux de survie après une année étaient de 54 % chez les patientes réparties de façon aléatoire dans le groupe traité par Halaven et de 44 % pour celles traitées selon le traitement de choix du médecin. Les deux principaux problèmes d'innocuité soulevés dans cette présentation étaient la neutropénie et l'allongement de l'espace QT ou QTc. Par contre, Halaven n'a pas été étudié chez des patientes atteintes d'une insuffisance hépatique ou rénale grave. Ces problèmes sont présentés de façon appropriée dans l'étiquetage du produit (voir l'encadré sur les mises en garde et les précautions importantes de la monographie de produit). En outre, la neuropathie périphérique constitue l'effet toxique qui mène le plus souvent à l'interruption du traitement par Halaven. Le traitement par Halaven peut également aggraver une neuropathie existante. Les patientes doivent être avisées qu'elles ne doivent pas tomber enceintes pendant la prise de Halaven, car on s'attend à ce que ce produit porte atteinte aux fœtus. Halaven est contre-indiqué chez les patientes qui présentent des antécédents d'hypersensibilité à Halaven ou à l'halichondrine B, ou encore à l'un de ses dérivés chimiques.
Halaven (éribuline mésylate à 0,5 mg/mL) est offert sous forme de solution. La dose recommandée de Halaven est de 1,4 mg/m2 par voie intraveineuse (IV) sur une période de 2 à 5 minutes aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours. Les patientes devraient avoir un nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500 cellules/mm3 et un nombre de plaquettes > 100000/mm3 au début du traitement par Halaven. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit. Halaven devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Halaven sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Halaven est favorable au traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont subi au préalable au moins deux chimiothérapies pour le traitement cette maladie. Dans le cadre du traitement précédant, une anthracycline et une taxane devraient avoir été administrées sous forme de chimiothérapie adjuvante ou de chimiothérapie pour un cancer métastasique.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Halaven contient l'ingrédient médicinal éribuline mésylate, un agent antinéoplasique. Halaven est indiqué pour le traitement du cancer du sein métastatique chez les patientes qui ont subi au préalable au moins deux chimiothérapies, y compris à base d'anthracycline et de taxane. L'éribuline mésylate agit comme inhibiteur de dynamique microtubulaire, qui inhibe la polymérisation et réduit la masse des microtubules (polymères) dans les cellules. Ces effets antimitotiques empêchent la progression du cycle cellulaire, jusqu'à provoquer une apoptose.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
L'éribuline mésylate est fabriquée par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
La structure de l'éribuline mésylate a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Le promoteur a présenté un sommaire de toutes les impuretés liées au médicament. Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'ICH ou ont été qualifiés au moyen d'études toxicologiques; ils sont donc considérés comme acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de l'éribuline mésylate ont été jugées acceptables.
Des copies des méthodes d'analyse et, le cas échéant, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur l'éribuline mésylate.
Les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé ont été adéquatement surveillées tout au long de la fabrication. Les résultats des rapports de validation des procédés et des contrôles en cours de fabrication démontrent que les impuretés de la substance médicamenteuse ont été adéquatement contrôlées. Les concentrations d'impuretés observées dans la substance médicamenteuse ont été jugées conformes aux limites établies.
Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et se situent à l'intérieur des critères d'acceptation proposés.
L'emballage de la substance pharmaceutique est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée, la période de contre-essai, la durée de conservation, les conditions d'entreposage et les conditions d'expédition proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
Les résultats d'études de stabilité fondées sur des essais accélérés, de longue durée et sous contrainte montrent que l'éribuline mésylate est un composé stable lorsqu'il est conditionné de la façon prévue pendant la période d'entreposage proposée. Le médicament en vrac est également stable dans les conditions d'entreposage prévues.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Le médicament, Halaven, est présenté sous forme de solution aqueuse stérile, apyrogène, translucide et incolore. Il est fourni dans un flacon de verre de type I traité au sulfate d'ammonium muni d'un bouchon en caoutchouc de butyle recouvert de Teflon 2 et d'une capsule en aluminium.
Chaque flacon de 2 mL de produit contient 1 mg d'éribuline mésylate ainsi que les excipients suivants : alcool, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium et eau pour l'injection.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'éribuline mésylate avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris sur l'élaboration du système récipient-fermeture, sont jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition de Halaven, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication du produit, y compris l'emballage, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro et les effets des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité de Halaven. On a examiné les études sur lesquelles reposait le choix des excipients et de leur concentration, et elles sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le produit pharmaceutique est préparé, soumis à une étape de filtration stérilisante, versé de façon aseptique dans des flacons et étiqueté au moyen d'équipement et d'installations pharmaceutiques classiques.
Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Halaven a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'activité, le pH, le volume de remplissage, la stérilité, la concentration des produits de dégradation, les impuretés liées aux médicaments et les endotoxines bactériennes; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur des limites.
Les rapports de validation de toutes les procédures analytiques ayant servi à l'analyse en cours de fabrication et aux essais de libération du produit pharmaceutique ont été jugés satisfaisants et sont conformes aux limites établies par l'ICH.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Bien que des impuretés et des produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage aient été signalés et caractérisés, ils ont été jugés conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyse des lots; ils sont donc considérés acceptables.
Stabilité
D'après les résultats des études de stabilité fondées sur des essais de longue durée, accélérés et sous contrainte soumis, la durée de conservation de 48 mois à des températures inférieures ou égales à 25 °C proposée pour Halaven est considérée acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Halaven sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Halaven montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
L'éribuline exerce ses effets par un mécanisme antimitotique au niveau de la tubuline, ce qui entraîne le blocage de la phase G2/M du cycle cellulaire (phases G2/mitose du cycle cellulaire), une perturbation des fuseaux mitotiques et finalement la mort cellulaire par apoptose après un blocage mitotique prolongé. En utilisant de la tubuline purifiée incubée dans des conditions permettant sa polymérisation spontanée, on a déterminé que la demi-concentration maximale d'inhibition (CI50) de l'éribuline mésylate en ce qui concerne le taux et l'importance de l'inhibition était comprise entre 15 et 40 µmol/L. On a déterminé l'effet sur la dynamique microtubulaire dans des fractions isolées et des cultures cellulaires. Dans les fractions isolées, l'éribuline mésylate a entraîné une réduction de la vitesse d'élongation et une augmentation de la proportion de temps passé par les microtubules en état atténué ou en état d'arrêt, mais elle n'a pas vraiment eu d'effet visible sur la vitesse de raccourcissement. On a évalué l'instabilité dynamique des microtubules dans des cellules humaines de cancer du sein MCF-7 après six heures d'incubation avec 1 nmol/L d'éribuline mésylate, une concentration qui a entraîné une demi-accumulation maximale de cellules à la mitose et a inhibé leur prolifération de près de 50 % après 20 heures d'incubation. Dans ces conditions, l'éribuline mésylate a réduit la vitesse d'élongation des microtubules, leur longueur et la durée de la phase d'élongation, mais elle n'a pas eu d'effet sur la vitesse de raccourcissement, la longueur des microtubules ou la durée de cette phase.
L'inhibition des paramètres d'élongation des microtubules par l'éribuline mésylate, combinée à l'absence d'effet correspondant sur les paramètres de raccourcissement des microtubules, concorde avec le fait que le médicament se lie à l'extrémité des microtubules, où il empêche l'ajout d'hétérodimères alpha ou bêta libres de tubuline à l'extrémité des microtubules, ce qui ralentit leur élongation.
Les études in vitro ont montré que l'éribuline mésylate est un inhibiteur puissant à l'échelle sous-nanomolaire et nanomolaire dans les lignées cellulaires immortalisées adhérentes et non adhérentes. Dans les deux types de lignées cellulaires, l'éribuline mésylate a provoqué le blocage de la phase G2/M, entraînant finalement l'apoptose après un blocage prolongé.
En utilisant l'éribuline mésylate seule, on a constaté une action antitumorale contre un grand nombre de xénogreffons cancéreux différents implantés de façon sous-cutanée chez la souris. Dans ces études, la dose efficace minimum était comprise entre 0,12 et 1,27 mg/kg.
Aucune étude secondaire sur la pharmacodynamique ou les interactions médicamenteuses n'a été menée. Cependant, on a observé dans une lignée cellulaire surexprimant la glycoprotéine P (gp-P) que l'inhibition de la gp-P par le vérapamil entraînait une inhibition accrue de la prolifération cellulaire par l'éribuline mésylate.
Aux concentrations allant jusqu'à 30 µM, l'éribuline mésylate n'a pas inhibé le courant de queue du gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG) dans les cellules HEK293 transfectées de façon stable avec de l'acide désoxyribonucléique complémentaire (ADNc) d'hERG et elle n'a eu aucun effet sur les potentiels d'action cardiaques dans des fibres isolées de Purkinje chez le chien. La perfusion intraveineuse d'éribuline mésylate à une dose de 0,01 mg/kg (0,2 mg/m2) pendant 60 min n'a eu aucun effet sur le système cardiovasculaire ni sur la température corporelle interne chez les chiens mâles et femelles. Avec une dose de 0,04 mg/kg (0,8 mg/m2), on a observé une baisse transitoire des pressions systolique, diastolique et artérielle moyenne ainsi que du rythme cardiaque, et une augmentation de l'intervalle R-R, les effets étant plus prononcés chez les mâles que chez les femelles. On n'a constaté aucun effet significatif sur les autres paramètres de l'électrocardiogramme, dérivation II, ni sur la température corporelle interne. On a effectué une évaluation in vitro des effets cardiaques potentiels à des concentrations dépassant largement (plus de 300 fois) la concentration plasmatique maximale (Cmax). Cependant, les concentrations plasmatiques maximales obtenues dans l'étude pharmacologique sur l'innocuité cardiovasculaire de l'éribuline mésylate, administrée en perfusion d'une heure à une dose de 0,04 mg/kg (0,8 mg/m2), ont atteint environ 6 % de la Cmax clinique. Par conséquent, bien que les résultats de l'étude in vitro n'aient montré aucun effet cardiaque sur les canaux ioniques à des concentrations pouvant être obtenues en milieu clinique, ce potentiel n'a pas été entièrement caractérisé in vivo dans un modèle non clinique.
Dans les études pharmacologiques in vivo à dose unique sur l'innocuité pour le système nerveux central (SNC) et le système respiratoire menées chez le rat, les doses allant jusqu'à 0,25 mg/kg (1,5 mg/m2) n'ont produit aucun effet perceptible. Une étude comparative sur la neurotoxicité a été réalisée chez la souris. Dans celle-ci, l'administration par intraveineuse d'éribuline mésylate pendant deux semaines à des doses allant jusqu'à la DMT n'a pas entraîné de réduction significative de la vitesse de conduction nerveuse ni de l'amplitude dans les nerfs caudaux et digitaux.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Après administration par intraveineuse d'une dose unique, on a constaté une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition chez la souris et le rat. La souris et le rat ont présenté des paramètres pharmacocinétique similaires après l'administration de doses uniques ou répétées, alors que l'administration de doses multiples chez le rat a entraîné une réduction des paramètres pharmacocinétiques. Chez le chien, on a toutefois constaté une variation importante des paramètres pharmacocinétiques après administration de doses répétées, qui indique une diminution lente et variable des concentrations plasmatiques après l'administration du produit.
Chez le rat, l'administration par intraveineuse de doses de 0,13 et 0,2 mg/kg tous les quatre jours pour un total de trois traitements (TL4Jx3) a entraîné une grave toxicité; cependant, les différences concernant les paramètres cinétiques à la dose de 0,2 mg/kg et entre le jour 1 et le jour 9 peuvent refléter le mauvais état clinique des rats et ne pas être un signe d'accumulation.
Par voie orale, la biodisponibilité de l'éribuline était limitée (< 7 %) et la distribution dans le SNC était négligeable chez les rats et les souris de type sauvage. La biodisponibilité de l'éribuline par voie orale est passée à 52,6 % chez les souris déficientes en gp-P et à 18 % chez les rats ayant reçu précédemment un traitement à la cyclosporine, un inhibiteur de la gp-P. De plus, on a observé une pénétration de l'éribuline dans le SNC plus élevée chez les souris déficientes en gp-P que chez les souris sauvages. Ces résultats concordent avec le fait que l'éribuline soit un substrat du transporteur d'efflux gp-P in vivo.
Dans un modèle de souris athymique, on a constaté une pénétration rapide de l'éribuline dans le xénogreffon tumoral. L'exposition [surface sous la courbe (SSC)] de l'éribuline dans la tumeur a marqué une augmentation pratiquement proportionnelle à la dose et a semblé être légèrement supérieure après administration répétée par rapport à celle observée après l'administration d'une seule dose. L'exposition et la demi-vie estimée du médicament étaient supérieures dans la tumeur par rapport au plasma, ce qui montre une élimination lente lorsqu'il a pénétré dans la tumeur.
Distribution
La distribution de l'éribuline a été caractérisée chez des rats mâles albinos et pigmentés. Environ la moitié des tissus ont atteint la concentration maximale cinq minutes après l'administration de la dose, et la plupart des autres matrices ont atteint la Cmax entre 0,5 et 6 heures après l'administration de la dose. Les concentrations tissulaires les plus élevées ont été observées dans les poumons, la vessie, le cortex rénal, la moelle rénale, la rate, la thyroïde, l'estomac et la glande salivaire. Environ la moitié des tissus avaient des concentrations inférieures aux seuils détectables sept jours après l'administration de la dose et tous les tissus restants, sauf le thymus, présentaient des concentrations inférieures à 0,2 µg équiv/g. Les concentrations les plus faibles ont été observées dans le SNC.
Les résultats des études n'ont montré de liaison forte entre l'éribuline mésylate et les protéines plasmatiques dans aucune des espèces étudiées, y compris chez l'être humain, ni de distribution préférentielle vers les globules rouges chez le rat et le chien.
Métabolisme
D'après les études in vitro réalisées, les isoformes de cytochromes P450 (CYP) ne métabolisent pas, ou presque pas, l'éribuline mésylate. On a constaté que l'éribuline mésylate était un substrat et un inhibiteur faible du CYP3A4, et la probabilité d'interaction in vivo à des concentrations pertinentes sur le plan clinique est infime. L'éribuline mésylate ne s'est pas révélée être inductrice de CYP1A, CYP3A, CYP2C9 ou CYP2C19 dans les monocultures d'hépatocytes humains.
Dans les études in vivo, le métabolisme a semblé être une voie d'élimination minime. On a caractérisé des métabolites potentiels dans le plasma, les urines, la bile (chez le rat uniquement) et les excréments des rats et des chiens. Le composé d'origine représentait l'élément principal dans toutes les matrices. Chez les chiens et les rats, on a détecté trois et six métabolites mineurs, respectivement. On présume que les métabolites présentant les concentrations les plus élevées chez les rats et les chiens sont des produits de dégradation; ils représentaient 6,4 % de la radioactivité dosée dans les excréments chez les rats et 2 à 4 % chez les chiens.
Élimination
Chez le rat et le chien, l'élimination était principalement dans la bile et les excréments, sans différence apparente dans le profil d'élimination après plusieurs doses. On a constaté, 10 jours après l'administration d'une dose unique, une élimination cumulative de 65 à 85 % de la dose administrée et de 10 à 16 % dans les urines, 13 % de la dose étant retenue dans la carcasse. La majorité de l'élimination s'est produite sous 48 heures et, chez les rats sur lesquels on a posé une canule biliaire, 36 % de la dose était éliminée dans la bile dans les 72 heures, la plus grande partie sous 24 heures. L'expiration n'était pas une voie d'élimination chez le rat.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Les lignes directrices actuelles n'exigent ni ne recommandent plus de réaliser des études distinctes sur la toxicité aiguë, à condition que des études adéquates sur la toxicité à doses répétées aient été menées et que l'on puisse évaluer la DMT. Ces critères ont été remplis dans cette présentation.
Toxicité à dose répétée
Des études de phase IV sur la toxicité à dose répétée ont été menées chez les rats et les chiens afin de caractériser la toxicité générale de l'éribuline mésylate.
La toxicité limitant la dose dans la moelle osseuse des deux espèces, ainsi que la toxicité gastro-intestinale (GI) chez les chiens ont empêché l'administration répétée d'éribuline mésylate à des doses égales ou dépassant la dose cliniquement recommandée. Aux doses pouvant être administrées, les concentrations plasmatiques étaient inférieures à celles observées après exposition clinique. Dans les limites des doses pouvant être administrées, on a évalué exhaustivement et classiquement la toxicité de l'éribuline mésylate chez le rat. La toxicité chez le chien a été moins bien caractérisée, mais étant donné que la toxicité de l'éribuline mésylate concorde généralement avec celle d'autres inhibiteurs des microtubules et que les effets immédiats ont été caractérisés chez le rat, on a jugé qu'il n'était pas nécessaire d'effectuer d'études supplémentaires chez le chien pour cette indication.
Les effets sur la moelle osseuse, le tissu lymphoïde, les testicules et le tube digestif correspondent tous au mécanisme d'action et de distribution de l'éribuline mésylate. On a constaté un effet sur le tube digestif chez les chiens uniquement, et aux doses létales. Les changements hématologiques, dus aux effets sur la moelle osseuse et le tissu lymphoïde, étaient réversibles (globules blancs) ou bien montraient des signes de réversibilité (globules rouges). Après six cycles d'administration de la substance tous les sept jours pour un total de trois fois (TL7Jx3), avec une période de 14 jours sans traitement, on a constaté une hypocellularité médullaire aux doses de 0,05 et de 0,15 mg/kg chez le rat et de 0,045 mg/kg chez le chien. Dans les études sur la toxicité chronique, les changements touchant la circulation périphérique concordaient avec un rétablissement suite à l'arrêt de l'administration. Les effets sur les testicules observés chez le rat et le chien n'ont pas disparu dans les conditions des études. Chez le rat, on a constaté une atrophie/hypocellularité testiculaire après un seul cycle de TL4Jx3 et de TL7Jx3 à ≥ 0,1-0,13 mg/kg et six cycles de TL7Jx3 à 0,15 mg/kg. Chez le chien, aucun effet n'a été observé sur les testicules après un cycle de TL7Jx3 à des doses allant jusqu'à 0,035 mg/kg, tandis que l'administration de six cycles de TL7Jx3 à 0,045 mg/kg ont entraîné une hypocellularité de l'épithélium séminifère, avec hypospermie ou aspermie épididymaire secondaire.
On a signalé des neuropathies après traitement à l'aide d'inhibiteurs des microtubules, et bien que l'on n'ait pas encore élucidé entièrement le mécanisme en jeu, on estime qu'il est lié aux effets pharmacologiques sur les microtubules, des structures qui jouent un rôle important dans le développement et le maintien des neurones. Aucun changement histologique n'a été constaté dans l'étude sur le chien, mais on a observé une faible incidence de légères dégénérescences fibreuses du nerf sciatique dans les études menées chez le rat. De plus, on a constaté une dégénérescence des myocytes dans les muscles squelettiques chez le rat.
La nécrose focale et multifocale observée dans le foie des rats mâles après l'administration chronique du produit a été attribuée à des infections bactériennes et mise en relation avec une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) à la dose élevée (0,15 mg/kg). On estime que cet effet est secondaire aux effets touchant la moelle osseuse. On a constaté une augmentation de la valeur d'ALT chez les femelles recevant la dose élevée également, mais sans corrélation histopathologique hépatocellulaire. Cette augmentation est néanmoins importante et pourrait correspondre à un effet indirect de l'éribuline mésylate chez les femelles ainsi que chez les mâles.
Génotoxicité
L'éribuline mésylate ne s'est pas révélée mutagène dans les cellules bactériennes. Cependant, elle a présenté une cytotoxicité élevée dans les cellules de lymphome chez la souris, ainsi que des résultats faiblement positifs dans une épreuve de mutation avec et sans activation par S9. Les effets ont été caractérisés comme étant des mutations et/ou clastogènes. Chez le rat, l'administration par intraveineuse de doses uniques de 0,05, 0,13 et 0,5 mg/kg (0,3, 0,78 et 3 mg/m2) d'éribuline mésylate a entraîné une réduction des érythrocytes polychromatiques et une augmentation des érythrocytes polychromatiques micronucléés dans la moelle osseuse. Chez les animaux traités, les micronoyaux étaient de plus grande taille que ceux induits par un agent clastogène de comparaison, ce qui va dans le sens de la séparation des chromosomes comme étant la cause principale de cet effet plutôt qu'une cassure. Ce profil de génotoxicité concorde avec ceux des aneugènes (agents qui provoquent des modifications du nombre de chromosomes) et l'on a observé des effets similaires avec d'autres inhibiteurs des microtubules. Par conséquent, les effets semblent liés au mode d'action du médicament.
Cancérogénicité
Étant donné l'indication du médicament, aucune étude sur la cancérogénicité n'a été menée ni n'est nécessaire.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée dans le cadre de cette présentation. Cependant, les études toxicologiques générales ont clairement montré que les testicules représentent des tissus ciblés et que l'on peut s'attendre à une fertilité réduite, voire à une infertilité chez les mâles. On n'a constaté aucun signe histologique dans ce sens montrant des effets sur le système reproducteur des femelles, et les répercussions potentielles sur la fertilité des femelles sont inconnues. Compte tenu des résultats obtenus chez les mâles, le risque d'effets sur la fertilité en milieu clinique est mentionné dans la monographie de produit.
Le transfert placentaire de l'éribuline mésylate n'a pas été caractérisé. Toutefois, l'embryolétalité et la tératogénicité chez le rat indiquent que l'éribuline mésylate et/ou ses métabolites traversent le placenta et sont distribués dans le fœtus. En fonction de la vitesse du développement embryofœtal et de la période d'organogénèse, il a fallu administrer un schéma posologique plus fréquent dans l'étude sur le développement embryofœtal que le schéma posologique clinique; par conséquent la comparaison entre le dosage clinique et les concentrations plasmatiques potentielles n'est pas directe. Cela dit, l'embryolétalité et la tératogénicité chez le rat semblent se produire à des doses inférieures à celles administrées en milieu clinique. Étant donné que l'éribuline mésylate est tératogénique chez le rat et que l'on a signalé une tératogénicité et une embryolétalité avec d'autres inhibiteurs des microtubules, on a jugé qu'il n'était pas nécessaire d'effectuer une étude sur le développement embryofœtal chez le lapin.
Autres études
Les épreuves in vitro sur l'hémotoxicité ont montré que l'éribuline mésylate est un inhibiteur puissant de la prolifération cellulaire et de la différenciation cellulaire dans les cultures de cellules mononucléées de moelle osseuse. Dans une épreuve sur l'hémotoxicité à l'aide d'un essai par luminescence (HALO), on a observé que l'inhibition de la prolifération cellulaire était similaire dans les cellules médullaires humaines et canines, alors que les cellules de la souris étaient pratiquement 10 fois moins sensibles. Dans un essai de formation de colonies, un critère qui mesure la différenciation plutôt que la prolifération, les souris semblent également être moins sensibles aux effets inhibiteurs de l'éribuline mésylate que les chiens et les êtres humains. Dans des cultures de cellules mononucléées de moelle osseuse humaine, la CI50 de l'éribuline mésylate était similaire à celle de la vincristine et inférieure à celle du paclitaxel. La population de cellules souches multipotentes utilisée dans ces essais était la population de cellules souches liée aux cellules progénitrices érythropoïétiques, myélomonocytiques et mégacaryopoïétiques, et les résultats concordent avec une suppression importante de toutes les lignées hématopoïétiques différentes. Les études ne comportaient pas d'évaluation du système lymphopoïétique étant donné qu'il provient d'une population de cellules souches plus primitives que celle des cellules souches multipotentes.
3.2.4 Résumé et conclusion
Chez la souris, le rat et le chien beagle, on a déterminé que la pharmacocinétique de l'éribuline mésylate se caractérise par un volume important de distribution, une clairance modérée et une élimination relativement lente. Les différences de paramètres pharmacocinétiques entre les espèces ne semblent pas conséquentes.
L'éribuline est un substrat de la protéine de transport gp-P in vitro; toutefois, les protéines de transport qui participent à l'élimination de l'éribuline n'ont pas été identifiées. La monographie de produit a été mise à jour afin d'inclure une mise en garde concernant l'administration de Halaven avec des inhibiteurs de protéines de transport.
Les études de toxicité à doses répétées ont permis de caractériser la toxicité attendue liée aux inhibiteurs de microtubules. Les effets sur la moelle osseuse, ainsi que les changements hématologiques périphériques secondaires, montrent des signes de réversibilité, tandis que les effets sur les testicules et les nerfs périphériques ne se sont pas révélés réversibles. De plus, les muscles squelettiques et potentiellement le foie sont des organes ciblés. Ces changements se sont produits à la dose clinique et à des doses inférieures, en mg/m2 et d'après l'exposition plasmatique. Ces modifications touchant la moelle osseuse, les muscles squelettiques et le foie peuvent être surveillées en milieu clinique, et les effets sur les nerfs périphériques ont été signalés avec d'autres inhibiteurs des microtubules. On a ajouté des mises en garde dans la monographie de produit concernant la possibilité d'effets sur les organes reproducteurs mâles et les femmes enceintes. Les effets sur le système cardiovasculaire ne semblent pas présenter de changements sur le plan histopathologique, mais les changements fonctionnels éventuels n'ont pas été évalués dans l'étude chronique chez le chien ni dans l'étude sur la toxicité aiguë à des concentrations plasmatiques dépassant celles qui seront utilisées cliniquement.
Dans l'ensemble, le profil de toxicité de l'éribuline mésylate dans les études non cliniques est conforme au profil habituel de cette classe de composés, et aucune toxicité importante imprévue n'a été décelée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
Pour le présent examen, on a beaucoup consulté les rapports d'évaluation de l'États Unis Food and Drug Administration (FDA) et de l'Agence européenne des médicaments, obtenus sur le site Web de la FDA et du promoteur, respectivement. On a consulté l'information contenue dans la monographie américaine et les caractéristiques du produit du résumé européen relatives à Halaven durant l'examen de l'efficacité et de l'innocuité cliniques du produit.
3.3.1 Pharmacodynamique
Au total, 31 patients provenant de cinq centres d'essai ont participé à une étude sur la prolongation de l'intervalle QT. Les patients présentaient divers types de cancer, presque tous à l'état métastatique et ayant déjà reçu plusieurs traitements. Parmi ceux-ci, 26 ont reçu 1,4 mg/m2 d'éribuline mésylate par perfusion intraveineuse aux jours 1 et 8 toutes les trois semaines. On a dû retirer deux patients de l'étude avant la fin du traitement, l'un en raison d'événements indésirables et l'autre de la progression de la maladie. Le jour 1, aucun effet n'a été observé sur l'intervalle QTc. En revanche, au 8e jour de traitement, on a constaté une prolongation de cet intervalle. L'augmentation moyenne la plus importante par rapport au niveau de base était de 10,5 msec [intervalle de confiance de 90 % (IC) : 4,9, 16,2]. L'exposition à Halaven était la même le jour 1 et le jour 8, par conséquent l'augmentation retardée de l'intervalle QTc ne peut pas s'expliquer par des différences de concentration plasmatique.
3.3.2 Pharmacocinétique
La dose recommandée de Halaven est de 1,4 mg/m2 d'éribuline mésylate administrée par voie intraveineuse (IV) sur une période de 2 à 5 minutes aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours. L'éribuline a présenté une pharmacocinétique linéaire pour les doses comprises entre 0,25 et 4 mg/m2, caractérisée par une phase de distribution rapide suivie d'une phase d'élimination prolongée. La demi-vie terminale moyenne était de 40 heures. L'éribuline ne s'est pas accumulée après l'administration de doses multiples. L'exposition moyenne (SSC) était comprise entre 600 et 971 ng/h/mL et la Cmax entre 186 et 519 ng/mL.
Distribution
L'éribuline a présenté un grand volume de distribution à l'état d'équilibre (VÉÉ : 43-114 L/m2. Le taux de fixation aux protéines de l'éribuline dans le plasma humain était compris entre 49 et 65 %, et on a constaté une distribution préférentielle minime dans les globules rouges.
Métabolisme
L'éribuline inchangée était l'espèce principale en circulation dans le plasma humain. Les métabolites représentaient moins de 0,6 % du composé d'origine. In vitro, le CYP3A4 était l'enzyme principale responsable du métabolisme de l'éribuline dans les microsomes hépatiques humains. Cependant, le métabolisme à médiation par CYP de l'éribuline est apparu minime. L'éribuline a présenté une faible clairance plasmatique (CL : 1,16 L/h/m2 à 2,42 L/h/m2).
Élimination
L'excrétion biliaire du médicament inchangé était la principale voie d'élimination. Après administration d'éribuline radiomarquée aux patients, près de 82 % de la dose a été éliminée dans les selles. L'éribuline inchangée représentait environ 88 % de la matière radioactive récupérée dans les selles. La clairance rénale n'était pas une voie d'élimination significative de l'éribuline (moins de 10 %).
Interactions médicamenteuses
L'exposition à l'éribuline n'était pas influencée par l'administration concomitante de Halaven et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4. Les résultats d'une étude sur les interactions médicamenteuses ont montré que la rifampicine, un inducteur de CYP3A4, n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éribuline. Cette constatation a été confirmée par une étude pharmacocinétique de population montrant que l'exposition à l'éribuline n'était pas affectée par l'administration concomitante de cette substance avec des inhibiteurs ou des inducteurs de CYP3A4.
Dans des évaluations non cliniques, l'éribuline n'a pas inhibé les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 ni induit les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 aux concentrations cliniques pertinentes. Par conséquent, Halaven ne devrait pas modifier les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes.
Populations particulières
L'âge, le sexe et la race n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éribuline.
L'insuffisance hépatique a eu une influence sur l'élimination de l'éribuline, ce qui a entraîné une exposition accrue. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée, la SSC a été multipliée par 1,75 et 2,79 fois, respectivement. La monographie de produit a été modifiée afin de recommander l'ajustement du dosage pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée (1,1 mg/m2 et 0,7 mg/m2 de Halaven, respectivement). Les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) n'ont pas été évalués et ne devraient pas être traités à l'éribuline mésylate.
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée, on a comparé la clairance de l'éribuline à celle de patients ayant une fonction rénale normale. Aucune évaluation n'a été effectuée pour les patients atteints d'insuffisance rénale grave. Bien que le promoteur ait indiqué que l'insuffisance rénale n'avait pas d'effet sur la clairance de l'éribuline, on a toutefois observé une tendance visuelle. Les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ont présenté une baisse de 50 % de la clairance et une SSC deux fois plus élevée. Par conséquent, la monographie de produit a été modifiée de manière à avertir les médecins que les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée peuvent nécessiter une réduction du dosage et qu'il faut prendre des précautions et surveiller de près l'apparition éventuelle d'effets indésirables, en particulier la myélosuppression, pour cette population de patients.
Dans l'ensemble, la dose et le schéma proposés ont été bien tolérés dans les études de phase I. On estime que les données pharmacologiques cliniques sont suffisantes et qu'elles n'indiquent aucune préoccupation majeure concernant l'utilisation de l'éribuline mésylate pour l'indication proposée.
3.3.3 Efficacité clinique
Les résultats relatifs à l'efficacité sont principalement issus d'une étude pivot de phase III et de deux études de phase II supplémentaires. L'étude de phase III était une étude ouverte, randomisée, multicentrique, multinationale, contrôlée par comparateur actif. Elle portait sur 762 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ayant reçu au préalable au moins deux protocoles de chimiothérapie. La maladie des patientes devait avoir progressé dans les six mois ayant suivi leur dernier protocole de chimiothérapie. Elles ont été randomisées dans les proportions 2/1 pour recevoir soit HALAVEN (1,4 mg/m2 aux jours 1 et 8 d'une cure de 21 jours, administré en intraveineuse pendant 2 à 5 minutes), soit un traitement choisi par le médecin (TCM), Le TCM pouvait correspondre à une chimiothérapie à agent unique, un traitement hormonal ou biologique, un traitement palliatif ou une radiothérapie, administrés conformément aux protocoles locaux. Pour cette étude, le TCM consistait en une chimiothérapie dans 97 % des cas et en une hormonothérapie dans 3 % des cas.
Le critère de jugement principal était la survie globale (SG), qui était bien meilleure que dans le groupe TCM [rapport des risques (HR) : 0,809, IC de 95 % : 0,660 à 0,991, probabilité (p) = 0,041]; la survie médiane a été améliorée de 75 jours (399 contre 324 jours). L'analyse actualisée de la SG de l'étude pivot était conforme aux résultats de l'analyse primaire. La SG médiane du groupe Halaven était de 403 jours (IC de 95 % : 367 à 438) et celle du groupe TCM de 321 jours (IC de 95 % : 281 à 365 jours), avec un HR de 0,805 (95 % : 0,014). Dans la population de patients ayant une maladie mesurable au début de l'étude (682 patients), le taux de réponse objective (TRO), un critère secondaire, était statistiquement plus élevé que dans le groupe Halaven par rapport au groupe TCM (12,2 % contre 4,7 %; p = 0,002). Halaven a présenté un bon TRO compte tenu du stade avancé de la maladie chez les patientes participant à l'étude. Ces résultats sur l'efficacité sont significatifs sur le plan statistique et pertinents sur le plan clinique.
Les résultats de l'étude de phase III sont étayés par ceux de deux études de phase II à un seul bras (nombre de patients = 403) auprès d'une population similaire à la dose recommandée.
Les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé n'ont pas été examinées dans le cadre de l'étude pivot. Par conséquent, l'indication proposée dans la monographie de produit a été modifiée afin de restreindre l'usage du médicament uniquement aux « patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ». L'indication a également été modifiée de manière à indiquer que le traitement antérieur doit avoir comporté une anthracycline et un taxane sous forme de chimiothérapie adjuvante ou de chimiothérapie pour un cancer métastatique.
Le risque de réduction de l'efficacité en raison d'une interaction médicamenteuse est faible étant donné que l'éribuline est très peu métabolisée par les enzymes hépatiques.
On dispose d'une quantité limitée de données sur l'utilisation à long terme, mais cela reste acceptable, compte tenu du stade avancé de la population de patients proposée. L'efficacité de Halaven chez les patients de moins de 40 ans ou de plus de 65 ans n'a pas été clairement établie.
La dose et le schéma posologique recommandés (administration de 1,4 mg/m2 par IV sur une période de 2 à 5 minutes aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours) sont acceptables étant donné qu'ils correspondent à la dose administrée lors de l'étude pivot, laquelle a montré l'efficacité de Halaven.
3.3.4 Innocuité clinique
L'évaluation de l'innocuité de Halaven est principalement fondée sur l'étude pivot décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique. En tout, 1165 patients ont participé à l'étude pivot et aux autres études (762 pour la première, 299 et 104 pour les deux autres études). Parmi eux, 827 patients ont reçu au moins une dose de Halaven conforme à la dose et au schéma proposés sur l'étiquette. La durée médiane de l'exposition était de 118 jours. Le nombre (%) de patients recevant Halaven pendant moins de six mois était de 114 (22,7 %) et de 12 (2,4 %) pendant moins d'un an.
Le profil de toxicité est acceptable, les effets indésirables les plus couramment signalés dans l'étude pivot étant les suivants : asthénie ou fatigue (53,7 %), neutropénie (51,7 %), alopécie (44,5 %), neuropathie périphérique (34,6 %), nausées (34,6 %), constipation (24,7 %) et leucopénie (23,1 %). L'incidence de ces événements était la même au sein de la population de patients regroupée.
Dans le groupe Halaven de l'étude pivot, on a observé une neutropénie de grade 3 et 4 chez 21,1 % et 24,1 % des patients, respectivement. Cette neutropénie était réversible chez la plupart des patients. Bien que la toxicité hématologique observée soit relativement fréquente et grave, elle s'est révélée gérable à l'aide de dosages différés et de réductions de dosage et en utilisant des facteurs de croissance. On a constaté une neutropénie chez près de la moitié des patients de la population regroupée traitée au Halaven, mais elle a été suivie d'une neutropénie fébrile dans seulement 4,6 % des cas. Chez les patients ayant une ALT ou une transaminase glutamique-oxalo-acétique (TGO) > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), on a observé une incidence plus élevée de neutropénie de grade 4 et de neutropénie fébrile. Bien que la quantité de données soit limitée, les sujets ayant une bilirubine > 1,5 fois la LSN ont également présenté une incidence plus élevée de neutropénie de grade 4 et de neutropénie fébrile. On a également constaté des décès pour cause de septicémie chez certains de ces patients.
Dans l'étude pivot, on a signalé des réactions indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement chez 67 patients (soit 13,3 %) dans le groupe Halaven et 38 (soit 15,4 %) dans le groupe TCM. La neuropathie périphérique était l'effet indésirable qui a entraîné le plus souvent (4,8 %) l'arrêt du traitement par Halaven. Les réactions indésirables les plus courantes ayant nécessité une intervention clinique [c'est-à-dire (c.-à-d.) un ajustement du dosage ou un médicament concomitant pour traiter un symptôme de la réaction indésirable] étaient les suivantes : neutropénie, nausées, constipation, pyrexie, neuropathie périphérique, arthralgie/myalgie, anémie, maux de dos, maux de tête et leucopénie.
Les neuropathies périphériques étaient fréquentes avec Halaven (touchant près d'un sujet sur trois dans la population atteinte d'un cancer du sein), bien que l'apparition de symptômes graves (grades 3 et 4) ait été signalée chez moins de 8 % des patients et qu'environ 5 % des patients aient arrêté le traitement de l'étude en raison d'une neuropathie périphérique. L'incidence des neuropathies périphériques n'était pas plus élevée chez les patients atteints d'une neuropathie de grade ≤ 2 préexistante ni ceux ayant des antécédents de diabète durant le traitement par Halaven par rapport aux patients sans neuropathie périphérique préexistante; toutefois, on a constaté une fréquence plus grande de neuropathies de grade 3 (12,6 % contre 7 %). Les neuropathies périphériques préexistantes se sont donc aggravées chez certains patients, par conséquent on considère que ces patients présentent des risques plus élevés.
On a signalé des événements indésirables graves dus au traitement chez environ 27 % de la population regroupée (25 % dans le cadre de l'étude pivot), les plus fréquents dans le groupe Halaven étant la neutropénie fébrile et la neutropénie.
Compte tenu du risque d'exposition accrue à l'éribuline, on recommande une réduction de la dose à 0,7 mg/m2 chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), on recommande également de réduire la dose à 1,1 mg/m2. Cependant, on estime que le risque d'hépatotoxicité grave due au médicament, Halaven, est faible.
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, on considère qu'une insuffisance rénale légère (clairance de créatinine (ClCr) : 50 à 80 mL/min) ou modérée (ClCr : 30 à 50 mL/min) pourrait entraîner une augmentation de l'exposition à l'éribuline mésylate. Aucune évaluation n'a été effectuée pour les patients atteints d'insuffisance rénale grave (ClCr < 30 mL/min). En raison de la multiplication par deux de l'exposition (SSC) à l'éribuline mésylate, les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée peuvent nécessiter un dosage initial moins élevé. On recommande la prudence ainsi qu'une surveillance étroite des réactions indésirables, en particulier la myélosuppression, pour les patients atteints d'une insuffisance rénale.
Dans les données regroupées sur l'innocuité concernant les patients recevant la dose proposée de Halaven, on a constaté 39 décès. La cause du décès était le plus souvent liée à l'évolution de la maladie et n'était pas surprenante étant donné l'état avancé de la maladie dans cette population de sujets. Toutefois, on a signalé six décès étant potentiellement ou probablement liés au traitement. On a compté quatre décès chez des patients traités au Halaven dans l'étude pivot et un décès dans une autre étude dus à des événements indésirables graves d'origine infectieuse (neutropénie fébrile avec choc septique, infection pulmonaire, bronchopneumonie, sepsie due à une infection tumorale). On ne peut pas exclure la possibilité que ces décès aient un rapport avec Halaven. Halaven est lié à des cas de neutropénie, et ces observations semblent indiquer que la neutropénie peut entraîner la mort chez certains patients traités par Halaven.
L'administration par IV de Halaven à raison de 1,4 mg/m2 est liée à une prolongation du QTcB, à tout moment après l'administration, avec des augmentations significatives sur le plan statistique à de nombreux moments, malgré le manque de précision des mesures. En utilisant des corrections du rythme cardiaque, on a observé des augmentations significatives sur le plan clinique (entre 10,5 et 13,3 ms) du QTc six heures après l'administration. Ces résultats montrent que Halaven peut accroître le risque de torsade de pointes. Si elles se maintiennent, ces torsades peuvent conduire à une fibrillation ventriculaire et une mort cardiaque soudaine. Il existe donc un risque d'interaction médicamenteuse avec d'autres substances qui prolongent le QT ou le QTc.
Halaven a également été lié à une baisse des concentrations sériques en potassium. Une hypokaliémie associée à une prolongation du QTc entraîne un risque accru de pro-arythmie. L'hypokaliémie doit être rectifiée avant l'administration de Halaven. Les électrolytes doivent être surveillés régulièrement durant le traitement.
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'exposition à l'éribuline mesylate chez les sujets âgés est similaire à celle des sujets plus jeunes. Aucun ajustement particulier de la dose n'est recommandé en fonction de l'âge du sujet et la tolérance de Halaven est acceptable chez les sujets âgés.
Aucune étude appropriée ni bien contrôlée n'a été effectuée sur la prise de Halaven par des femmes enceintes. Néanmoins, d'après son mécanisme d'action et les résultats non cliniques obtenus, on pense que Halaven serait nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte. On ne sait pas si Halaven est excrété dans le lait humain, mais étant donné que de nombreux médicaments le sont, il existe des risques de réactions indésirables graves pour les enfants allaités dues à l'exposition à Halaven.
Dans l'ensemble, le profil d'innocuité observé de Halaven est acceptable pour un agent chimiothérapeutique utilisé à un stade avancé, et ce médicament est globalement bien toléré.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Le cancer du sein métastatique est une maladie qui peut être fatale. Halaven offre un avantage significatif pour les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont reçu au préalable au moins deux chimiothérapies pour le traitement de cette maladie métastatique. Il améliore considérablement la survie globale de cette population de patients et les réactions indésirables sont cliniquement gérables. L'information contenue dans la monographie reflète de façon précise les évaluations de son innocuité, de son efficacité et de sa qualité. Le profil des avantages/risques lié à l'administration de Halaven pour l'indication proposée est hautement favorable. Bien que ce médicament soit considéré comme un médicament chimiothérapeutique toxique, on estime que les risques sont gérables lorsqu'il est administré conformément aux recommandations de la monographie de produit.
Le plan de gestion des risques a été évalué et les corrections nécessaires ont été communiquées au promoteur.
Le promoteur a confirmé que les résultats des études suivantes seront fournis à Santé Canada dès qu'ils seront disponibles :
- Étude E7389-A001-106 (insuffisance rénale), Étude ouverte de phase I afin d'évaluer la pharmacocinétique et l'innocuité de Halaven chez les sujets atteints de cancer et d'une insuffisance de la fonction rénale. La date de présentation est prévue pour le premier trimestre (T1) 2015.
- Étude E7389-G000-209 (neuropathie), Étude de phase II, multicentrique, randomisée et ouverte pour comparer les effets de l'éribuline mésylate et de l'ixabépilone dans le déclenchement ou l'exacerbation de la neuropathie chez les patientes atteintes de cancer du sein avancé. La date de présentation est prévue pour le T2 2012.
- Étude E3789-G000-301, Étude de phase III multicentrique, ouverte, randomisée, à deux bras parallèles, E3789 comparé à la capécitabine chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique traitées au préalable avec des anthracyclines et des taxanes. La date de présentation est prévue pour le T1 2013.
- Étude E3789-G000-305, rapport périodique, résultats concernant la survie globale après 95 % de décès des patients. La date de présentation est prévue pour le T3 2013.
L'innocuité de Halaven chez les patients atteints d'une insuffisance de la fonction rénale ou d'une neuropathie est gérée de manière appropriée par les mises en garde qui figurent dans la monographie de produit. Cependant, les résultats des études E7389-A001-106 et E7389-G000-209 devraient permettre d'en savoir plus sur l'innocuité de Halaven chez les patients atteints d'une insuffisance de la fonction rénale et sur la survenue et la réversibilité des neuropathies dues à Halaven. De plus, bien que le dossier présente des preuves convaincantes de l'efficacité du produit pour l'indication proposée, les résultats des deux dernières études devraient confirmer l'efficacité de Halaven chez les patientes ayant déjà reçu un traitement contre le cancer du sein métastatique.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Halaven est favorable au traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont subi au préalable au moins deux chimiothérapies pour le traitement de cette maladie. Le traitement antérieur doit inclure l'administration d'une anthracycline et d'une taxane sous forme de chimiothérapie adjuvante ou de chimiothérapie pour un cancer métastatique. Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: HalavenMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Demande de traitement prioritaire | |
| Dépôt : | 2010-09-27 |
| Rejet émis par le directeur, Bureau du métabolisme, de l'oncologie et des sciences de la reproduction : | 2010-11-16 |
| Dépôt de la présentation : | 2010-12-31 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2011-02-18 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2011-12-13 |
| Évaluation clinique terminée : | 2011-12-14 |
| Évaluation biostatistique terminée : | 2011-10-19 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2011-12-14 |
| Avis de conformité émis par le directeur général : | 2011-12-14 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| HALAVEN | 02377438 | EISAI LIMITED | Mésylate d'Éribuline 0.5 MG / ML |