Sommaire des motifs de décision portant sur Intelence

3.3.1 Pharmacologie clinique

Un certain nombre d'études de phase I ont été effectuées pour évaluer la pharmacocinétique et l'innocuité de l'étravirine dans les essais cliniques. La grande majorité des études ont porté sur les interactions médicamenteuses, mais incluaient aussi une étude sur les atteintes hépatiques et une étude sur l'intervalle QT.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

La pharmacocinétique de l'étravirine sont proportionnelle à la dose entre 200 mg et 400 mg; elle est non linéaire après l'administration de doses multiples.

Si l'étravirine est prise avec de la nourriture plutôt qu'à jeun son absorption augmente environ du double. Les sujets qui ont reçu 200 mg d'étravirine par jour (bid) 15 minutes après le petit déjeuner et le déjeuner ont atteint en général la concentration plasmatique maximale 4 heures après la première dose et après les doses multiples.

Distribution

L'étravirine était liée de façon importante tant à l'albumine humaine (99,60 % à une concentration physiologique de 4,3 %) qu'à l'α₁-acide glycoprotéine (97,66 % à 99,02 % à des concentrations physiologiques de 0,10 % à 0,20 %). La fraction de l'étravirine distribuée dans les globules sanguins était limitée (23 %).

Métabolisme

Le métabolisme de l'étravirine était quantitativement limité; dans le plasma, l'étravirine inchangée était plus abondante que tout métabolite. Les principales voies métaboliques empruntées étaient tout d'abord la hydroxyméthylation puis la glucuronidation. Aucun métabolite particulier n'a été observé dans le plasma humain comparativement au plasma animal testé.

Excrétion

L'excrétion de l'étravirine radiomarquée était presque complète 168 heures après l'administration de la dose et une bonne part (93,7 %) de l'étravirine radioactive a été retrouvée dans les selles; seule une fraction minime (1,2 %) a été détectée dans l'urine. Une bonne part (de 81,2 % à 86,4 %) de la dose radioactive décelée dans les selles n'était pas modifiée.

Études sur les interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses ont fait l'objet d'études approfondies portant sur les inhibiteurs de l'intégrase (raltégravir) et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (didanosine et ténofovir); les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (efavirenz et névirapine); les inhibiteurs de la protéase (darunavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, indinavir, fosamprénavir/ritonavir, atazanavir, atazanavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, lopinavir/saquinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir, ritonavir et saquinavir) et d'autres médicaments (atorvastatine, clarithromycine, noréthindrone-éthinylœstradiol, méthadone, oméprazole, paroxétine, ranitidine, rifabutine, et sildénafil). Parmi les quatre classes d'antirétroviraux testés, les inhibiteurs de la protéase non potentialisés étaient ceux dont les effets étaient les plus altérés par l'administration simultanée d'étravirine, d'où la recommandation de ne pas les combiner à cette dernière. En outre, dans le cas du tipranavir, qui est potentialisé par 200 mg de ritonavir, on a noté une baisse substantielle de la concentration d'étravirine lorsque celle-ci était administrée en même temps. La prise concomitante d'étravirine et de tipranavir/ritonavir n'est donc pas non plus recommandée.

Les associations darunavir/ritonavir et saquinavir/ritonavir réduisaient toutes les deux l'exposition à l'étravirine d'environ 35 %, mais comme l'étravirine a été administrée sans danger et efficacement avec l'association darunavir/ritonavir dans les études de phase 3, l'utilisation de ces deux associations est acceptable.

L'association lopinavir/ritonavir a entraîné une baisse de l'exposition à l'étravirine qui était environ 85 % plus grande que celle observée dans les études de phase 3, et comme les données sur l'innocuité sont limitées, l'association étravirine et lopinavir/ritonavir devrait être utilisée avec prudence.

L'association névirapine et étravirine a réduit la tolérance chez des volontaires en santé de sexe féminin, et on a relevé notamment un cas de syndrome de Stevens-Johnson. L'étravirine a abaissé l'exposition à la clarithromycine, mais a augmenté celle au métabolite actif, la 14-OH-clarithromycine; il conviendrait par conséquent de trouver des agents de remplacement pour le traitement du complexe Mycobacterium avium (CMA). En outre, l'étravirine a diminué les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine, mais celles du métabolite actif étaient accrues; un ajustement posologique peut donc être nécessaire. Les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient considérablement réduites, de même que celles du métabolite actif; l'usage concomitant d'inhibiteurs de la PDE-5 peut nécessiter un ajustement posologique si l'on veut atteindre l'effet recherché.

Étude sur l'insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique a été effectuée chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (n = 8) et modérée (n = 8) de même que chez des témoins appariés pour l'âge et le sexe. On n'a observé aucune différence statistiquement significative, et aucun ajustement posologique n'est donc requis chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L'étravirine n'a pas été étudiée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique grave.

Étude sur l'intervalle QT

Les résultats d'une étude bien conçue sur l'intervalle QTc ont montré que 8 jours après l'administration de 200 mg d'étravirine bid, de 400 mg d'étravirine une fois par jour (qd), d'un placebo ou de 400 mg moxifloxacine qd, l'intervalle QT n'était pas allongé. Aucun sujet n'a présenté un intervalle dépassant le seuil potentiellement pertinent sur le plan clinique de 500 msec.

3.3.4 Efficacité clinique

La recommandation clinique d'autoriser la mise en marché d'Intelence (étravirine) se basait sur les résultats de deux études pivots de phase 3, appelées DUET-1 et DUET-2, et de quatre études justificatives de phase 2b. L'analyse de données recueillies après 24 semaines de traitement dans les deux études DUET a fourni des renseignements clés sur l'efficacité et l'innocuité d'Intelence dans la population cible, à savoir les adultes infectés par le VIH-1 déjà traités qui n'avaient pas répondu à un traitement antérieur et dont la souche de VIH-1 était résistante à plusieurs antirétroviraux, notamment les INNTI. Ces études dont le plan est identique se poursuivent; ce sont des études internationales randomisées, contrôlées avec placebo et à double insu qui visent à évaluer l'efficacité, la tolérabilité et l'innocuité à long terme d'Intelence par rapport à un placebo dans le cadre d'un traitement antirétroviral (TAR) comprenant du darunavir/ritonavir (DRV/rtv) et un régime de base optimisé choisi par l'investigateur (OBR), administré à des sujets infectés par le VIH-1 déjà traités. En tout, 1 203 sujets ont été répartis au hasard et traités durant les études DUET; 599 ont reçu Intelence et 604 ont reçu un placebo.

Le paramètre primaire d'efficacité pour les études DUET consistait à démontrer la supériorité d'Intelence par rapport au placebo, chacun étant administré en plus d'un régime de base (incluant DRV/rtv dans les deux groupes de traitement) chez les sujets dont la charge virale plasmatique avait été confirmée comme étant indétectable (< 50 copies/mL) à la 24^e semaine. Divers paramètres secondaires d'efficacité ont également été évalués, notamment la proportion de sujets dont la quantité d'ARN du VIH-1 était < 400 copies/mL, le changement dans la charge virale log₁₀, la proportion de sujets présentant une diminution de la charge virale de > 1,0 log₁₀ copies/mL par rapport à la charge de base, et les effets sur le nombre de lymphocytes CD4.

Les avantages thérapeutiques d'une première prise d'enfuvirtide (ENF) ont été démontrés dans d'autres études, de sorte qu'on a limité le recrutement des sujets qui utilisaient l'ENF de novo à 40 %. Le test de Breslow-Day (B-D) a servi à déterminer s'il existait un effet d'interaction significatif entre le groupe TAR de base avec ENF et le groupe de traitement (niveau de signification établi à 0,2). Le résultat du test B-D a montré que les deux groupes répondaient au traitement de façon très différente (p = 0,069) après la 24^e semaine, ce qui indique que le taux de réponse virologique est influencé par l'ENF dans le TAR de base. Ainsi, l'analyse préliminaire d'efficacité a été effectuée séparément pour chaque strate d'ENF (« utilisation d'ENF de novo » et « utilisation d'ENF non de novo » [patients réutilisant ou n'utilisant pas l'ENF]).

Les résultats de l'analyse statistique primaire ont fait ressortir que la différence entre Intelence et le placebo dans les taux de réponse virologique (< 50 copies d'ARN du VIH-1/mL selon l'algorithme du délai avant la perte de réponse virologique (TLOVR)) était statistiquement significative (p < 0,0001) dans le groupe de sujets qui n'utilisaient pas l'ENF de novo (56,3 % dans le groupe Intelence et 33,6 % dans le groupe placebo). Tel que prévu, les avantages de l'inclusion d'Intelence dans le régime thérapeutique étaient plus limités chez les sujets qui prenaient l'ENF de novo dans le cadre du traitement de base. Un avantage numérique par rapport à ceux qui recevaient un placebo a été observé mais cet effet était faible, et aucune différence statistique n'a été constatée entre les groupes de traitement (66,7 % pour le groupe Intelence et 61,9 % pour le groupe placebo). Les paramètres secondaires d'efficacité et les résultats immunologiques corroboraient les résultats de l'analyse primaire.

Aucune relation apparente n'a été observée entre la pharmacocinétique d'Intelence et la réponse virologique. Les sujets qui ont été recrutés dans les deux études DUET étaient infectés par des virus résistants aux INNTI soit au moment de leur sélection, soit d'après leurs échantillons archivés. Les résultats ont montré qu'Intelence avait une efficacité antivirale importante et soutenue chez les sujets affichant une résistance aux INNTI.

Selon les résultats d'un essai exploratoire de phase 2b, TMC125-C227, les sujets traités par Intelence présentaient une baisse initiale substantielle de la charge virale, mais leurs réponses aux antiviraux étaient inférieures à celles des témoins traités au moyen de l'inhibiteur de la protéase (IP). Cette réponse était influencée en grande partie par une sensibilité réduite tant à Intelence qu'aux INNTI dans le traitement de base. Par contre, vu que les témoins n'avaient jamais pris d'IP, tous ont conservé une sensibilité complète aux IP utilisés. Comme ces données l'indiquent, la prise d'Intelence en association avec des IN[t]TI seulement n'est pas recommandée chez les patients qui n'ont pas eu de réponse virologique à un traitement de première intention comportant des INTI et des INNTI. Cette condition est mentionnée dans la section Indications de la monographie d'Intelence.

3.3.5 Innocuité clinique

Selon les données regroupées sur l'innocuité provenant des études DUET-1 et DUET-2, 599 sujets ont reçu Intelence (étravirine), à raison de 200 mg bid. L'exposition médiane des sujets du groupe Intelence et du groupe placebo a été de 30,0 et de 29,1 semaines, respectivement. Les événements indésirables (EI) les plus souvent signalés dans le groupe Intelence étaient la diarrhée (15,0 % vs 20,4 % dans le groupe placebo), les nausées (13,9 % vs 11,1 %), les éruptions cutanées (terme préconisé, 10,0 % vs 5,5 %), une réaction au point d'injection (9,7 % vs 10,9 %) et les céphalées (9,3 % vs 12,3 %). L'intensité de la plupart des EI était de grade 1 ou 2. Des EI de grade 3 ou 4 sont survenus chez 24,7 % des sujets dans le groupe Intelence et 27,2 % des sujets dans le groupe placebo.

Vingt-trois sujets sont décédés des suites d'EI durant la période de traitement, 8 (1,3 %) sujets dans le groupe Intelence et 15 (2,5 %) dans le groupe placebo. Tous les décès dans le groupe Intelence étaient considérés comme n'ayant pas de lien ou ayant un lien douteux avec le médicament étudié. Pendant la période de traitement, 35 (5,8 %) sujets dans le groupe Intelence et 27 (4,5 %) dans le groupe placebo ont cessé définitivement de prendre le médicament expérimental à cause d'EI. Les éruptions cutanées (de tout type) ont abouti à l'arrêt du traitement chez 2,2 % des sujets traités par Intelence (0 % dans le groupe placebo).

Certains EI présentaient un intérêt spécial, à cause de leur lien avec la population cible, de leur association connue avec d'autres antirétroviraux ou de leur importance potentielle à la lumière des données non cliniques ou des données cliniques recueillies antérieurement sur Intelence. Une attention particulière a été portée aux EI suivants : événements cutanés, événements neuropsychiatriques, événements hépatiques, événements cardiaques, événements hémorragiques et événements pancréatiques. La plupart des EI d'intérêt avaient une intensité de grade 1 ou 2 et ont peu souvent entraîné l'arrêt permanent du traitement. L'incidence des EI d'intérêt était comparable dans les groupes de traitement, sauf en ce qui concerne les événements cutanés. Des éruptions cutanées (de tout type), combinant tous les termes décrivant une éruption cutanée signalée durant le traitement ou le suivi, ont été recensées chez 17,0 % des sujets dans le groupe Intelence comparativement à 9,4 % dans le groupe placebo. Les éruptions cutanées associées à Intelence sont apparues surtout durant les premières semaines de traitement. Dans le groupe Intelence, le délai médian d'apparition était de 12 jours et la durée médiane, de 11 jours. L'incidence des réactions cutanées (de tout type) était plus élevée chez les femmes (28,3 %) que chez les hommes (15,8 %). Cette différence selon le sexe n'a pas été observée dans le groupe placebo (8,7 % chez les femmes et 9,5 % chez les hommes). On n'a relevé aucune différence selon le sexe dans la gravité des éruptions ou l'arrêt du traitement à cause d'une éruption cutanée, et il n'y avait pas de relation avec l'exposition.

Parmi les 2 328 sujets exposés à Intelence dans les études cliniques de phases 1, 2 et 3, un cas d'érythème polymorphe s'est produit dans un essai de phase 2b (C223; 400 mg bid), et aucun cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) n'a été enregistré dans les groupes de traitement par Intelence (un cas a été signalé dans le groupe placebo DUET et était probablement dû à une réaction allergique au triméthoprime/sulfaméthoxazole). Trois cas de SSJ ont été recensés jusqu'à maintenant dans le programme d'accès rapide (PAR). En date du 7 janvier 2008, 5 508 sujets ont été inscrits en tout dans le PAR. Si l'on compte les trois cas de SSJ évalués par l'investigateur comme étant à tout le moins peut-être liés à l'étravirine parmi les 7 836 sujets exposés à Intelence, le taux d'incidence du SSJ s'élève à 0,038 %, ce qui le classe dans la catégorie des événements indésirables rares (< 0,1 %). Dans les trois cas, le traitement par Intelence a été interrompu et les patients se sont rétablis (un est décédé plus tard d'un sida en phase terminale). Le risque de développer des réactions cutanées graves, y compris un SSJ, est indiqué dans la monographie de produit dans les sections Mises en garde et précautions et Effets indésirables. D'après les données dont on dispose jusqu'à présent, l'incidence des éruptions cutanées graves (grade 4, y compris le SSJ, l'érythème polymorphe, l'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et la dermatite exfoliative) associées à la prise d'Intelence semble être plus faible que celle observée dans les études cliniques sur l'efavirenz et la névirapine, d'autres membres de la classe des INNTI.

L'évaluation des EI selon l'âge, la race, le sexe et les caractéristiques pathologiques particulières n'ont révélé aucune différence significative, hormis l'incidence plus élevée des éruptions cutanées chez les femmes.

Aucune relation apparente n'a été observée entre la pharmacocinétique d'Intelence et la survenue d'EI ou de changements dans les paramètres biochimiques ou ECG.

On a accumulé des données limitées sur l'innocuité à long terme (> 48 semaines) à partir des études de phase 2b et de phase 3. Sur les 1 041 sujets traités par Intelence dans ces études, 277 ont été traités pendant plus de 48 semaines; la durée médiane de traitement était de 119,6 semaines. Dans ce sous-groupe, l'incidence des EI était plus élevée au cours des 48 premières semaines de traitement qu'après la 48^e semaine. L'incidence des EI, notamment des éruptions cutanées, avait tendance à diminuer avec la prise prolongée du médicament, sauf celle des EI d'ordre psychiatrique qui était similaire dans les deux phases de traitement, et celle des événements coronariens qui était un peu plus élevée avant la 48^e semaine (3,2 %) qu'après la 48^e semaine (1,8 %). L'incidence de l'infarctus du myocarde (IM aigu et IM regroupés) était similaire pendant les 48 premières semaines (1,2 %) et au-delà de la 48^e semaine (1,4 %) dans le groupe de traitement prolongé. Aucun des EI n'était beaucoup plus fréquent dans la phase ultérieure du traitement. Aucun nouveau EI d'intérêt clinique n'est apparu durant la phase de traitement après la 48^e semaine. D'autres EI d'intérêt comme les événements hépatiques, pancréatiques et hémorragiques étaient en général moins fréquents après la 48^e semaine qu'avant la 48^e semaine de traitement. Les données ci-dessus semblent indiquer qu'Intelence est bien toléré, mais il faudra évaluer les données des études DUET de phase 3 pour toute la période de 48 semaines lorsqu'elles seront disponibles, en particulier celles concernant l'incidence des événements coronariens.