Sommaire des motifs de décision portant sur Kuvan ™

3.3.1 Pharmacodynamique

Les données du programme de développement clinique de Kuvan (dichlorhydrate de saproptérine) montrent que l'utilisation de Kuvan dans l'intervalle posologique de 5 à 20 mg/kg/jour a réduit de façon significative les concentrations sanguines de PHE chez les patients atteints de PCU.

Deux études secondaires ont évalué la capacité de doses quotidiennes uniques de Kuvan de réduire les concentrations de PHE pendant 24 heures. Les résultats ont confirmé qu'une dose de 10 mg/kg/jour tous les matins entraînait une réduction stable des concentrations sanguines de PHE pendant 24 heures.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Administré par voie orale à raison de 5, 10 et 20 mg/kg/jour, le dichlorhydrate de saproptérine était rapidement absorbé après un court temps de latence. Une fois le pic de concentration plasmatique atteint, les concentrations mesurables de saproptérine diminuaient de façon biexponentielle. Les propriétés pharmacocinétiques du dichlorhydrate de saproptérine peuvent être décrites par un modèle du premier ordre à deux compartiments avec élimination du premier ordre.

En appliquant le modèle pharmacocinétique final, on a obtenu des valeurs de demi-vie alpha allant d'environ 0,578 à 2,94 heures. Durant la phase d'élimination terminale, la demi-vie moyenne était d'environ 6,69 heures (intervalle : 3,91 à 16,6 heures). Comme il faut environ quatre demi-vies pour obtenir la clairance, on peut estimer la persistance d'une activité médicamenteuse à 26,8 heures en moyenne après l'administration de la dose, ce qui appuie l'utilisation d'une dose uniquotidienne.

L'absorption et la biodisponibilité de la saproptérine étaient nettement supérieures si le médicament était pris après un repas. Dans deux études de biodisponibilité, l'administration de saproptérine après un repas entraînait une hausse de la biodisponibilité de 30 % à 80 % chez les sujets bien portants.

Distribution

Les résultats ont montré que l'accumulation était faible après l'administration quotidienne répétée de doses orales de 5, 10 et 20 mg/kg/jour, même aux doses les plus élevées.

La liaison aux protéines dans le plasma humain était relativement faible. Les données portent à croire que la saproptérine est peu susceptible d'altérer le fonctionnement des protéines plasmatiques ou d'empêcher la liaison d'autres agents aux protéines plasmatiques.

Métabolisme et excrétion

La biotransformation et l'excrétion de la saproptérine ont été caractérisées dans les études non cliniques. Selon la littérature scientifique, il est établi que les voies cataboliques du rat et de l'humain sont semblables.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité cliniques de Kuvan ont été principalement évaluées dans quatre études cliniques : deux études pivotales contrôlées (PKU-003 et PKU-006) et deux études ouvertes (PKU-001 et PKU-004). Les patients qui ont présenté une réponse à Kuvan dans l'étude PKU-001 ont pris part à l'étude PKU-003. On a offert aux patients qui ont participé à l'étude PKU-003 jusqu'à la fin la possibilité de s'inscrire à l'étude PKU-004.

Dans l'étude PKU-001, 489 patients (de 8 à 48 ans) atteints de PCU ayant une concentration sanguine de PHE ≥ 450 µmol/L à l'examen de sélection et ne suivant pas un régime strict à teneur réduite en PHE ont reçu une dose orale de 10 mg/kg/jour de Kuvan pendant 8 jours. Le critère de réponse au traitement par Kuvan était une réduction de ≥ 30 % de la concentration sanguine de PHE par rapport au départ. Au jour 8, 96 (20 %) des patients pour lesquels on disposait de résultats aux jours 1 et 8 présentaient une réponse à Kuvan, c'est-à-dire que leur concentration sanguine de PHE avait diminué de ≥ 30 %. Les patients ayant une concentration sanguine de PHE < 600 µmol/L au départ ont été plus nombreux à présenter une réponse (54 %) que ceux ayant une concentration sanguine de PHE ≥ 600 µmol/L au départ (15 %). Il importe néanmoins de noter qu'un certain nombre de patients qui avaient une concentration sanguine de PHE élevée au départ ont aussi satisfait au critère de réponse au traitement par Kuvan.

Dans l'étude pivotale sur l'efficacité PKU-003, 88 patients ayant satisfait au critère de réponse au traitement défini dans l'étude PKU-001 ont été traités pendant 6 semaines soit par un placebo (nombre [n] = 47), soit par Kuvan 10 mg/kg/jour (n = 41). Le traitement par Kuvan a entraîné une diminution moyenne ( ± erreur-type [Er-T)]) de la concentration sanguine de PHE de -245 ± 52,5  µ mol/L comparativement au traitement par placebo; cette différence était statistiquement très significative (p < 0,001). La diminution de la concentration sanguine de PHE était évidente dès la première mesure (semaine 1) et elle s'est maintenue tout au long du traitement. Cependant, les patients ne suivaient pas un régime à teneur réduite en PHE dans cette étude, et à la fin de celle-ci (semaine 6), la concentration sanguine moyenne de PHE dans le groupe traité par Kuvan était de 607 ± 377 µmol/L, soit un peu plus que la limite maximale recommandée (600 µmol/L) pour ce groupe d'âge (8 à 49 ans). Les patients ayant participé à l'étude PKU-003 jusqu'à la fin avaient la possibilité de s'inscrire à l'étude PKU-004.

Dans la première partie de l'étude PKU-004, 80 patients ayant participé à l'étude PKU-003 et ne suivant pas un régime strict à teneur réduite en PHE ont reçu trois traitements consécutifs d'une durée de deux semaines chacun, soit 5 mg/kg/jour, puis 20 mg/kg/jour et finalement 10 mg/kg/jour de Kuvan. Les concentrations sanguines de PHE ont été mesurées après les deux semaines de traitement à chaque dose. Les concentrations sanguines moyennes de PHE (± écart-type [ET]) à la fin de la première partie étaien t de 744 (± 384) µmol/L, 640 (± 382)  µ mol/L et 581 (± 399)  µmol/L chez les patients ayant reçu 5, 20 et 10 mg/kg/jour, respectivement. On a observé une corrélation directe entre la dose de Kuvan et la concentration sanguine moyenne de PHE, la variation de la concentration sanguine de PHE et la proportion de patients dont la concentration sanguine de PHE avait diminué de ≥ 30 % par rapport à la semaine 0.

Dans la deuxième partie de l'étude PKU-004, les patients ont reçu pendant 12 semaines une dose fixe de Kuvan, déterminée selon leur réponse aux trois schémas posologiques de la première partie. Parmi les 80 patients inscrits à la deuxième partie, 6 (8 %) ont reçu 5 mg/kg/jour, 37 (46 %) ont reçu 10 mg/kg/jour et 37 (46 %) ont reçu 20 mg/kg/jour. Les concentrations sanguines moyennes de PHE (± ET) à la semaine 22 avec les doses de 5, 10 et 20 mg/kg/jour étaient de 438 (± 106)  µmol/L, 450 (± 32)  µ mol/L et 896 (± 68)  µmol/L, respectivement. La variation moyenne (± ET) des concentrations sanguines de PHE entre le début de l'étude et la semaine 22 avec les doses de 5, 10 et 20 mg/kg/jour était de -172 (± 391)  µmol/L, - 176 (± 259)  m mol/L et - 209 (± 437)  µmol/L, respectivement. Durant la deuxième partie, la majorité des patients ont présenté une concentration sanguine moyenne de PHE semblable à celle qu'ils avaient atteinte à la même dose durant la première partie; cette concentration s'est maintenue jusqu'à la semaine 22. Tout comme dans l'étude  PKU-003, la concentration sanguine moyenne de PHE dans le groupe traité par Kuvan à la fin de l'étude (652,2 ± 382,5  µmol/L à la semaine 22) dépassait encore la limite maximale recommandée pour ce groupe d'âge (600  µmol/L). Cette observation met en évidence le fait que Kuvan devrait être utilisé comme traitement d'appoint à un régime à teneur réduite en PHE pour abaisser la concentration sanguine de PHE sous la limite maximale recommandée pour les patients atteints de PCU sensible à la BH4.

La seconde étude pivotale sur l'efficacité était l'étude PKU-006. Cette étude de tolérance alimentaire de la PHE a été menée auprès de 90 enfants (de 4 à 12 ans) atteints de PCU qui suivaient un régime à teneur réduite en PHE et qui présentaient une concentration sanguine de PHE ≤ 480 µmol/L à l'examen de sélection. Dans la première partie de l'étude, qui était ouverte, tous les patients ont été traités par Kuvan à raison de 20 mg/kg/jour pendant 8 jours. La réponse à Kuvan a été définie comme une diminution de ≥ 30 % de la concentration sanguine de PHE entre le début de l'étude et le jour 8 et une concentration sanguine de PHE de ≤ 300 µmol/L. Le jour 8, 50 patients (56 %) étaient considérés comme ayant présenté une réponse à Kuvan. Dans la deuxième partie de l'étude, 45 des patients ayant présenté une réponse à Kuvan ont été répartis aléatoirement selon un ratio 3:1 dans un groupe traité par 20 mg/kg/jour de Kuvan (n = 33) ou dans un groupe traité par un placebo (n = 12) pendant dix semaines. En mesurant les concentrations sanguines de PHE à la semaine 0 et à la semaine 3, on a constaté qu'après 3 semaines de traitement, les concentrations sanguines de PHE avaient diminué de façon significative, soit de 148 ± 134,2 µmol/L (p < 0,001), dans le groupe Kuvan.

Les résultats concernant le paramètre primaire d'efficacité dans la deuxième partie de l'étude PKU-006 (étude de tolérance alimentaire d'un supplément de PHE dans deux groupes, l'un traité par Kuvan et l'autre par un placebo, pendant 10 semaines) ont montré que le supplément moyen de PHE toléré par les patients traités par Kuvan à la semaine 10 était de 20,9 ± 15,4 mg/kg/jour, soit nettement plus (p < 0,001) que la valeur 0 d'avant le traitement, alors qu'aucun supplément de PHE n'était prescrit. La comparaison du groupe Kuvan et du groupe placebo a révélé que la différence entre les deux groupes de traitement sur le plan de la moyenne ajustée du supplément de PHE toléré (17,7 ± 4,5 mg/kg/jour) était statistiquement significative (p < 0,001). Bien que cette étude ait permis d'établir que l'administration quotidienne de 20 mg/kg de Kuvan mène à des améliorations statistiquement significatives de la tolérance du PHE tout en régulant les concentrations sanguines de PHE, la deuxième partie de l'étude est considérée comme trop courte pour qu'on puisse en tirer des conclusions significatives concernant la tolérance accrue du PHE chez les enfants (de 4 à 12 ans) astreints à un régime à teneur réduite en PHE. Toutefois, compte tenu de l'importance d'évaluer la réponse à Kuvan chez ces enfants et du fait que les concentrations sanguines réduites de PHE (dans l'intervalle recommandé pour ce groupe d'âge) se sont maintenues dans les première et deuxième parties de l'étude PKU-006, de même que dans l'étude d'innocuité PKU-008 actuellement en cours, l'utilisation de Kuvan est jugée acceptable chez ces enfants en association avec un régime à teneur réduite en PHE pour abaisser la concentration sanguine de PHE.

L'effet réducteur de Kuvan a permis de maintenir les concentrations sanguines de PHE dans l'intervalle recommandé pour les patients atteints de PCU pendant une période allant jusqu'à 18 mois dans une étude d'innocuité (PKU-008) où les concentrations sanguines de PHE n'étaient pas un paramètre d'efficacité, mais plutôt un paramètre de l'évaluation de l'innocuité du traitement prolongé par Kuvan. Chez les 111 patients à l'étude (71 de l'étude PKU-004 et 40 de la deuxième partie de l'étude PKU-006, sans information sur l'apport alimentaire en PHE), la concentration sanguine moyenne de PHE (± ET) a baissé pour passer de 614,2 ± 333,3 µmol/L au départ à 504,6 ± 316,3 µmol/L au 3^e mois. Ces valeurs sont restées entre 485,3 ± 308,8 µmol/L et 529,5 ± 332,1 µmol/L aux consultations ultérieures, soit jusqu'au 18^e mois.

L'ensemble des données sur l'efficacité soumises dans la présentation appuient l'utilisation de Kuvan en association avec un régime à teneur réduite en PHE pour faire diminuer la concentration sanguine de PHE chez les patients atteints d'hyperphénylalaninémie (HPA) causée par une PCU sensible à la BH4. Malgré ces observations, les données sur l'efficacité soumises ne sont pas suffisantes sur le plan clinique pour appuyer l'utilisation de Kuvan dans le but d'augmenter la tolérance de la PHE chez les patients atteints d'HPA causée par une PCU ou de réduire la concentration sanguine de PHE chez les patients atteints d'HPA causée par une carence en BH4.

3.3.4 Innocuité clinique

Les principales données sur l'innocuité soumises à l'appui de la présentation de drogue sont issues des études PKU-001, PKU-003, PKU-004 et PKU-006. Des données sur l'innocuité à long terme sont aussi tirées de l'étude d'innocuité PKU-008 actuellement en cours, à laquelle sont inscrits 111 patients ayant participé à l'étude PKU-004 ou à la deuxième partie de l'étude PKU-006.

Dans ces études cliniques (aussi bien contrôlées que non contrôlées), on a administré à 579 patients atteints de PCU des doses de Kuvan allant de 5 à 20 mg/kg/jour pendant 1 à 30 semaines. Les patients étaient âgés de 4 à 49 ans. Les deux sexes étaient représentés à peu près également dans la population de patients, et environ 95 % des sujets étaient blancs.

Kuvan a généralement été bien toléré chez les patients atteints d'HPA causée par une PCU. Au total, 310 (54 %) des patients traités par Kuvan ont déclaré au moins un événement indésirable (EI). Les EI les plus fréquents (signalés chez ≥ 4 % des patients traités par Kuvan) étaient les suivants : céphalées (13 %), diarrhée (6 %), douleurs abdominales (6 %), infection des voies respiratoires supérieures (5 %), douleurs pharyngolaryngiennes (5 %), vomissements (4 %) et nausées (4 %).

Cinq patients (1 %) ont déclaré les événements indésirables graves (EIG) suivants : appendicite, infection des voies urinaires, reflux gastro-œ sophagien, lésion de la moelle épinière, fracture du tibia, infection à streptocoque et carcinome testiculaire. Une neutropénie allant de légère à modérée a été notée pendant l'administration de Kuvan chez 24 (4 %) des 579 patients. Quatre patients ont déclaré des EIG dans l'étude 
PKU-008 (3 cas de reflux gastro-œ sophagien non liés à Kuvan et 1 potentiellement lié). Deux patients ont abandonné l'étude en raison d'un EI (difficulté à se concentrer et diarrhée intermittente).

Dans les deux essais à double insu contrôlés avec placebo (PKU-003 et PKU-006), 74 patients ont été traités par 10 à 20 mg/kg/jour de Kuvan, tandis que 59 patients ont reçu le placebo, pendant 6 à 10 semaines. L'incidence globale des EI chez les patients traités par Kuvan (64 %) était semblable à celle observée chez les patients ayant reçu le placebo (71 %).

Dans les études cliniques à double insu contrôlées avec placebo, les EI survenus le plus fréquemment en cours de traitement, qui ont touché plus d'un patient (≥ 2 %) traité par Kuvan et qui sont présentés en comparaison avec le groupe témoin, étaient les suivants : céphalées (14,9 % versus [vs] 13,6 %), infection des voies respiratoires (12,2 % vs 23,7 %), rhinorrhée (10,8 % vs 0,0 %), douleurs pharyngolaryngiennes (9,5 % vs 1,7 %), diarrhée (8,1 % vs 5,1 %), vomissements (8,1 % vs 6,8 %), pyrexie (6,8 % vs 6,8 %), toux (6,8 % vs 5,1 %), douleurs abdominales (5,4 % vs 8,5 %), contusion (5,4 % vs 1,7 %), éruption cutanée (5,4 % vs 6,8 %), congestion nasale (4,1 % vs 0 %), fatigue, infection à streptocoque et dorsalgie (2,7 % vs 5,1 %) et douleurs dentaires et infection des voies urinaires (2,7 % vs 0 %).

Dans les essais cliniques ouverts non contrôlés (PKU-001 et PKU-004), où les patients ont reçu des doses de Kuvan allant de 5 à 20 mg/kg/jour, la nature et la fréquence des EI étaient semblables à celles observées dans les essais cliniques à double insu contrôlés avec placebo.

Dans toutes les études terminées chez des patients atteints de PCU, les cas où l'on a relevé des résultats d'analyses chimiques importants sur le plan clinique et des variations par rapport à l'examen de sélection ayant également une importance clinique étaient rares. Le traitement par Kuvan a été associé à des élévations cliniquement significatives transitoires de l'alanine aminotransférase (ALT). Les résultats cliniquement pertinents et les variations cliniquement pertinentes par rapport à l'examen de sélection qui ont été relevés pour d'autres paramètres de la fonction hépatique (aspartate aminotransférase [AST], phosphatase alcaline [PAL], gamma glutamyl transpeptidase [GGT], bilirubine totale) étaient aussi transitoires, et ils étaient moins fréquents. Aucune variation moyenne cliniquement pertinente ni anormale des résultats d'analyses chimiques n'a été signalée durant les études (sur 18 mois dans le cas de l'étude PKU-008).

Au Japon, une autre formulation contenant le même ingrédient actif (saproptérine) a été évaluée dans le cadre d'un programme de surveillance post-approbation de l'innocuité qui a duré 10 ans : l'échantillon visé était constitué de 30 patients, dont 27 étaient atteints d'affections autres que la PCU et présentaient une affection neurologique sous-jacente. Les EI les plus fréquents étaient les convulsions et l'exacerbation des convulsions chez trois des patients non atteints de PCU, et l'élévation de la GGT chez deux des patients non atteints de PCU.

Les EI suivants, signalés spontanément après l'approbation de Kuvan, pourraient être liés au traitement par Kuvan : œ dème des paupières, soulèvements de l'estomac, œ dème périphérique, hypersensibilité, toux, dyspnée, trouble œ sophagien, douleurs oropharyngiennes, sensation de constriction du pharynx, urticaire et pâleur.

Dans l'ensemble, les données sur l'innocuité tirées des études cliniques menées auprès de patients atteints de PCU ont montré que Kuvan était bien toléré chez les patients âgés de 4 à 49 ans.