Sommaire des motifs de décision portant sur Metvix ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
MetvixMC
Chlorhydrate d'aminolévulinate méthylique, 168 milligrammes par gramme (mg/g), Crème, Topique
Galderma Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 110853
Émis le : 2009-07-17
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02323273
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 26 février 2009, Santé Canada a émis à l'intention de Galderma Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Metvix.
Metvix contient l'ingrédient médicinal aminolévulinate de méthyle (sous forme de chlorhydrate), un agent antinéoplasique.
Metvix en association avec une lumière rouge à la longueur d'onde de 630 nm émise par la lampe Aktilite CL 128 est indiqué dans les cas suivants :
- Traitement de kératoses actiniques fines ou non hyperkératosiques et non pigmentées du visage et du cuir chevelu lorsque d'autres traitements sont considérés comme moins appropriés.
- Traitement du carcinome basocellulaire (CBC) superficiel primitif situé hors de la zone H du visage (par exemple [p. ex.], oreilles, nez) lorsque d'autres traitements sont considérés comme moins appropriés. Les lésions devraient avoir été confirmées préalablement par biopsie.
Metvix agit comme photosensibilisateur. Une photosensibilisation se produit lorsque des porphyrines photoactives, issues de la conversion métabolique de l'aminolévulinate de méthyle, s'accumulent dans les lésions cutanées sur lesquelles on a appliqué la crème Metvix. Lorsque les porphyrines photoactives accumulées sont exposées à une lumière ayant la longueur d'onde et l'énergie appropriées, on observe une réaction photodynamique qui donne lieu à une réaction cytotoxique dépendante de l'oxygène, laquelle tue les cellules précancéreuses et cancéreuses.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. Dans deux études de phase III, contrôlées avec placebo, randomisées, à double insu et avec groupes parallèles menées chez 211 patients présentant au total 1 555 kératoses actiniques non hyperkératosiques, Metvix s'est révélé supérieur au placebo pour ce qui est du traitement des lésions. Dans une étude pivotale de phase III réalisée chez 196 patients présentant un CBC superficiel primitif situé hors de la zone H du visage, on a comparé le traitement par Metvix à l'excision chirurgicale. On a évalué les réponses 3 mois et 12 mois après le traitement. La diminution moyenne du nombre de lésions par sujet correspondait à un taux de 87 % dans le groupe traité par Metvix comparativement à un taux de 89 % dans le groupe ayant subi l'excision chirurgicale, 3 mois après le traitement, et à 79 % par rapport à 92 %, respectivement, 12 mois après le traitement. Les données sur l'efficacité à long terme ne sont pas disponibles. Le résultat cosmétique dans le groupe Metvix était supérieur à celui du groupe ayant subi l'intervention chirurgicale, 3 et 6 mois après le dernier traitement.
Metvix (168 mg/g, aminolévulinate de méthyle) est offert sous forme de crème topique. Ce produit devrait être administré en cabinet et uniquement par un médecin formé pour le faire. Le médecin doit faire preuve de vigilance lorsqu'il applique Metvix en crème afin d'éviter d'exposer d'autres zones par inadvertance. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Metvix est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l'acide aminolévulinique, à un ingrédient de la formulation (y compris l'huile d'arachide et l'huile d'amande) ou à tout composant du contenant. Metvix est aussi contre-indiqué chez les patients présentant une photosensibilité/porphyrie cutanées ou une allergie connue aux porphyrines, et chez les patients atteints d'un CBC morphéiforme. Metvix devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Metvix sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Metvix est favorable à son utilisation pour les indications ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
Le 27 décembre 2006, Galderma Canada Inc. a soumis une présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Metvix. Pendant le processus d'examen, on a relevé plusieurs lacunes qui rendaient impossible l'évaluation adéquate des avantages et des risques de Metvix. La présentation initiale comprenait des données tirées d'études faisant appel à une source de lumière qui n'est plus disponible au Canada; de plus, elle ne contenait pas suffisamment de données sur l'innocuité et l'efficacité pour confirmer l'équivalence avec la lampe Aktilite CL 128, qui est vendue au Canada. La présentation ne contenait pas non plus de données sur l'efficacité à long terme chez les patients présentant des lésions de kératose actinique traitées par Metvix. En raison de ces lacunes et d'autres lacunes, Santé Canada a émis un avis d'insuffisance le 18 décembre 2007. Le 17 mars 2008, le promoteur a donné suite à cet avis en fournissant des données additionnelles qui ont été jugées suffisantes pour appuyer l'autorisation de mise en marché. Le 26 février 2009, Santé Canada a émis à l'intention de Galderma Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Metvix.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
L'aminolévulinate méthylique (sous forme de chlorhydrate d'aminolévulinate méthylique) est l'ingrédient médicinal présent dans Metvix. L'aminolévulinate méthylique est un agent antinéoplasique qui agit comme photosensibilisateur. Une photosensibilisation se produit lorsque des porphyrines photoactives, issues de la conversion métabolique de l'aminolévulinate méthylique, s'accumulent dans les lésions cutanées sur lesquelles on a appliqué la crème Metvix. Lorsque les porphyrines photoactives accumulées sont exposées à une lumière ayant la longueur d'onde et l'énergie appropriées, on observe une réaction photodynamique qui donne lieu à une réaction cytotoxique dépendante de l'oxygène, laquelle tue les cellules précancéreuses et cancéreuses.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le chlorhydrate d'aminolévulinate méthylique est fabriqué par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières entrant dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
La structure du chlorhydrate d'aminolévulinate méthylique a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. La structure proposée du chlorhydrate d'aminolévulinate méthylique a été confirmée par différentes techniques.
Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les limites proposées ont été jugées raisonnablement qualifiées (c'est-à-dire [c.-à-d.] qu'elles se situaient à l'intérieur des limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiées au moyen d'analyses de lots ou d'études toxicologiques). Le contrôle des impuretés et des produits de dégradation est donc jugé acceptable.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, des rapports de validation ont été présentés et ont été jugés satisfaisants pour toutes les méthodes d'analyse utilisées pour les tests de libération et de stabilité du chlorhydrate d'aminolévulinate méthylique.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent de la qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la période de contre-essai et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayés et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
La crème Metvix est une émulsion huile dans eau, de couleur crème à jaune pâle.
La crème Metvix contient du chlorhydrate d'aminolévulinate méthylique équivalant à 168 mg/g d'aminolévulinate méthylique. Elle contient aussi du monostéarate de glycéryle, de l'alcool cétostéarylique, du stéarate polyoxyéthylénique, du cholestérol et de l'alcool oléylique comme agents émulsifiants. Les autres ingrédients sont les suivants : glycérol, paraffine blanche molle, myristate d'isopropyle, huile d'arachide, huile d'amande raffinée comme émollients, édétate disodique comme agent chélateur, parahydroxybenzoate de méthyle et parahydroxybenzoate de propyle comme agents de conservation, et eau purifiée.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du chlorhydrate d'aminolévulinate méthylique avec les excipients.
La crème Metvix est conditionnée en tube d'aluminium scellé par une membrane en aluminium et fermé par un bouchon à vis.
Élaboration du produit pharmaceutique
Après examen, les changements apportés au procédé de fabrication et à la formulation tout au long du processus d'élaboration du produit pharmaceutique ont été jugés acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication fait appel à des techniques classiques. La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Metvix a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'activité, le pH, la viscosité, la taille des globules, les concentrations de produits de dégradation, d'impuretés liées au médicament et d'impuretés microbiologique; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Les rapports de validation ont été présentés pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique demi-fini et fini et sont jugés satisfaisants.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la durée de conservation proposée pour Metvix de 18 mois, à une température de 2 à 8 °Celsius, est considérée acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Metvix sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Tous les excipients, sauf le cholestérol, sont d'origine végétale ou sont des dérivés synthétiques. Le cholestérol est fabriqué à partir d'alcools de lanoline extraits de graisse de laine de mouton. Selon les lignes directrices du Comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) sur l'encéphalopathie spongiforme bovine, la graisse de laine de mouton appartient à la catégorie IV, « tissus ne présentant pas d'infectiosité détectable ».
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Metvix montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
La crème Metvix (chlorhydrate d'aminolévulinate méthylique) est un agent antinéoplasique qui agit comme photosensibilisateur dans le cadre de la thérapie photodynamique (PDT pour photodynamic therapy). Les études pharmacodynamiques ont mis en évidence le mode d'action de l'aminolévulinate méthylique dans la PDT. Dans les cellules cibles, l'aminolévulinate méthylique est converti en porphyrines photoactives, y compris la protoporphyrine IX (PpIX), qui sont des photosensibilisateurs actifs. Une fois activés par la lumière, les photosensibilisateurs donnent lieu à la formation d'oxygène singulet cytotoxique, qui détruit les cellules cibles.
Des études pharmacodynamiques non cliniques ont été menées sur des lignées de cellules tumorales in vitro et dans le modèle de peau normale de la souris athymique (nude) in vivo. Dans les études in vitro, les concentrations relatives de protoporphyrines photoréactives ont été mesurées par la technique de fluorescence, et l'oxygène singulet cytotoxique a été étudié par photo-inactivation. La PpIX, un photosensibilisateur endogène qui se forme à l'intérieur des mitochondries, a été mise en évidence par chromatographie liquide à haute performance dans les études in vitro et elle a fait l'objet d'une surveillance dans les études in vivo. Le mode d'action de l'aminolévulinate méthylique dans la PDT a été démontré au moyen de la surveillance détaillée de la PpIX dans le modèle de peau chez la souris.
3.2.2 Pharmacocinétique
Les études pharmacocinétiques chez des modèles de rats ont révélé que l'absorption systémique d'aminolévulinate méthylique et de ses métabolites est minimale. L'application topique d'aminolévulinate méthylique radiomarqué chez le rat pendant 48 heures a donné lieu à une absorption systémique correspondant à 13,1 % de la dose totale par la peau abrasée et à 6,4 % par la peau non abrasée. La majeure partie de la fraction absorbée de façon systémique a été retrouvée dans les déjections, et la fraction restante était concentrée dans le rein/la vessie et dans le contenu intestinal. La fraction restante au site d'application cutanée chez le rat était de 6,3 % (peau abrasée) et de 8,4 % (peau non abrasée) après 24 heures d'exposition. Dans le modèle de souris, l'aminolévulinate méthylique en application topique était facilement absorbé par l'épiderme, mais l'absorption systémique était négligeable.
Une étude in vitro a montré que la peau humaine présentait une perméabilité à l'aminolévulinate méthylique radiomarqué beaucoup plus faible que la peau du rat. Après une période d'application de 24 heures sur la peau de cadavre humain, l'absorption systémique par la peau humaine correspondait à 0,26 % seulement de la dose administrée. À la dose recommandée chez l'humain, la quantité absorbée serait négligeable.
La présence de métabolites a été recherchée aussi bien localement, dans la peau, qu'au niveau systémique. L'aminolévulinate méthylique est converti en porphyrines intracellulaires, les métabolites fonctionnels de l'aminolévulinate méthylique. Ni les métabolites acide aminolévulinique (ALA) ni la protoporphyrine n'ont été détectés dans les tissus du rat, sauf dans la zone d'application cutanée, après l'application topique d'une dose unique d'aminolévulinate méthylique. Chez le rat, des concentrations légèrement élevées d'ALA n'ont pu être mesurées dans le sérum qu'après une application répétée.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Dans les études de toxicité à dose unique chez le rat et la souris, aucune toxicité importante n'a été observée après l'administration orale de 2 000 mg/kg de Metvix (crème dans de l'eau purifiée).
Après l'administration intraveineuse, il a été établi que la dose létale de Metvix (crème dans du sérum physiologique) se situait entre 1 430 et 1 500 mg/kg chez le rat.
Toxicité à doses multiples
Dans les études de toxicité à doses multiples chez le rat, la crème Metvix dans du sérum physiologique a été injectée par voie intraveineuse à des doses se situant entre 250 et 750 mg/kg/jour dans une étude de 7 jours, et à des doses de 50, 200, 600 ou 800 mg/kg/jour dans une étude de 14 jours. La concentration sans effet nocif observé (CSENO) était > 250 mg/kg/jour dans l'étude de 7 jours, tandis qu'elle était de 200 mg/kg/jour dans l'étude de 14 jours.
Dans l'étude de 14 jours chez le rat, le foie était l'organe cible pour la toxicité, après l'administration de 800 mg/kg/jour de crème Metvix. Les résultats des études à dose unique et à doses multiples indiquent qu'il faut de très grandes quantités de crème Metvix pour provoquer des effets toxiques chez le rat et chez la souris. Chez ces espèces, il faudrait aussi de très grandes quantités d'impuretés pour provoquer des effets toxiques notables.
Génotoxicité
L'aminolévulinate méthylique n'a eu aucun effet génotoxique dans le test d'Ames, le test d'aberration chromosomique et le test du micronoyau in vivo chez le rat.
Cancérogénicité
On n'a pas effectué d'études de longue durée pour évaluer le potentiel cancérigène de la crème Metvix.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Une forte dose d'aminolévulinate méthylique s'est avérée tératogène après injection par voie intraveineuse chez des lapines gravides. La CSENO chez le foetus était assez élevée (1 200 mg/m2), soit 463 fois la dose topique maximale chez l'humain, basée sur des comparaisons en mg/m2 et une absorption systémique maximale d'environ 1 %.
Tolérance locale
Les études de tolérance locale n'ont pas fait ressortir de toxicité systémique après une application dermique unique ou répétée de crème Metvix et la photoactivation chez le rat, le cochon nain ou le lapin. On n'a fait aucune constatation imprévue lors de l'examen macroscopique et histologique de la nature des lésions locales après un traitement dermique unique ou répété. De plus, les lésions cutanées ont semblé guérir après des traitements répétés.
3.2.4 Conclusion
Les études pharmacologiques et toxicologiques appuient l'utilisation de Metvix pour l'indication proposée. Dans l'ensemble, les résultats des études toxicologiques n'ont pas mis en évidence de risque pour la santé humaine à la dose clinique.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Aucune étude clinique de pharmacodynamique chez l'humain n'a été effectuée. Voir la section non clinique, sous la rubrique 3.2.1 Pharmacodynamique.
3.3.2 Pharmacocinétique
Il n'existe aucune information sur la pharmacocinétique systémique de Metvix chez les humains, en raison de l'instabilité du médicament dans le sérum humain.
Les études pharmacocinétiques qui ont été effectuées fournissent des renseignements importants, notamment sur la profondeur de la pénétration de Metvix et sur le meilleur schéma posologique. L'application de crème Metvix par rapport au placebo a entraîné une production importante et dépendante du temps de PpIX dans les lésions de kératose actinique et de CBC. Le schéma clinique retenu fait appel à la concentration de crème qui concilie les concentrations et profondeur d'accumulation des porphyrines photoactives (PPA) les plus grandes, la durée d'application la plus courte et une efficacité maximale (moins grand nombre de lésions nécessitant un nouveau traitement), une bonne tolérabilité et une dose lumineuse suffisante pour donner lieu au photoblanchiment.
L'étude de pharmacocinétique effectuée à l'aide de la lampe Aktilite CL128 a fourni des données pertinentes sur le photoblanchiment des PPA après illumination avec l'Aktilite CL128. Les résultats ont montré qu'une fluence de 37 J/cm2 avec la lampe Aktilite CL128 a réduit la fluorescence des lésions cutanées traitées par Metvix, mais n'a pas entraîné de photoblanchiment complet immédiatement après l'illumination. Par la suite, une augmentation de la fluorescence 2 heures après l'illumination a été observée. Le photoblanchiment complet a été observé 24 heures après l'illumination.
3.3.3 Efficacité clinique
Kératose actinique
Deux études pivotales multicentriques de phase III (PC T404/05 et PC T405/05), randomisées, à double insu, contrôlées par excipient et à groupes parallèles ont évalué l'efficacité et l'innocuité de l'association Metvix-PDT, à l'aide de la lampe Aktilite CL128, dans le traitement des lésions de kératose actinique. L'étude a porté sur 211 patients, présentant au total 1 555 kératoses actiniques non hyperkératosiques; 106 d'entre eux présentaient 781 lésions de kératose actinique ayant fait l'objet d'une PDT par Metvix. Avant administration, la lésion a été préparée de façon à favoriser l'application de la crème Metvix ou du crème excipient. Trois heures après l'application de la crème, la crème résiduelle a été essuyée et la peau traitée a été illuminée avec la lampe Aktilite CL128, à la dose de 37 J/cm2. Une seconde séance de traitement a été effectuée 7 jours plus tard. Une description détaillée de l'administration d'une PDT par Metvix avec la lampe Aktilite CL128 figure dans la monographie de produit.
Le paramètre primaire était le taux de réponse complète (RC) des sujets, déterminé au moyen d'un examen clinique (inspection visuelle et palpation) 3 mois après le dernier traitement. Les paramètres secondaires comprenaient le taux de RC des lésions 3 mois après le dernier traitement et le nombre d'effets indésirables (EI) sur la zone traitée 3 mois après le dernier traitement. Dans les deux études qui ont utilisé la lampe Aktilite CL128, l'association Metvix-PDT s'est avérée supérieure à l'association excipient-PDT sur le plan du taux de RC des sujets dans le traitement des lésions de kératose actinique sur le visage et le cuir chevelu. Dans l'étude PC T404/05, les taux de RC des sujets étaient de 59,2 % et de 14,9 % dans le groupe Metvix-PDT et le groupe excipient-PDT, respectivement. Dans l'étude PC T405/05, les taux de RC des patients étaient de 68,4 % et de 6,9 % dans le groupe Metvix-PDT et le groupe excipient-PDT, respectivement. Dans les deux études, le taux de RC des lésions était plus élevé dans le groupe Metvix-PDT que dans le groupe excipient-PDT. Presque tous les patients traités par Metvix-PDT ont signalé des EI sur la zone traitée. La majorité des EI associés à la PDT par Metvix étaient des réactions phototoxiques locales attendues.
Carcinome basocellulaire superficiel (CBCs)
Dans une étude pivotale de phase III, randomisée et contrôlée (étude 29040), on a comparé l'association Metvix-PDT avec la lampe Aktilite CL128 à l'excision chirurgicale dans le traitement de patients présentant un carcinome basocellulaire superficiel (CBCs situé en dehors de la zone H du visage [par exemple, oreilles et nez]). Parmi la population en intention de traiter (IdT), 100 patients ont été traités par
Metvix-PDT, et 96 patients ont subi une excision chirurgicale. Les modalités de préparation de la lésion, d'application de la crème et d'illumination étaient semblables à celles employées dans les études sur les kératoses actiniques, décrites ci-dessus.
Le paramètre primaire était la réduction en pourcentage du nombre de lésions par sujet 3 mois après le dernier traitement. La réponse des lésions a été définie comme étant une réponse complète (RC, disparition complète de la lésion), ou partielle (RP, la lésion n'a pas complètement disparu). Les paramètres d'efficacité secondaires étaient le résultat esthétique, évalué 3, 6 et 12 mois après le dernier traitement, et la réduction en pourcentage du nombre de lésions par sujet 6 et 12 mois après le dernier traitement.
Trois mois après le dernier traitement, la réduction en pourcentage du nombre de lésions par sujet était de 92,2 % et de 99,2 % dans le groupe Metvix-PDT et dans le groupe chirurgie, respectivement, dans le cas de la population conforme au protocole. Les résultats en pourcentage dans la population IdT étaient semblables dans le groupe Metvix-PDT et le groupe chirurgie (87,4 % et 89,4 %, respectivement). L'efficacité de l'association Metvix-PDT diminuait de façon marquée à 12 mois (92,2 % à 3 mois, 79,3 % à 12 mois). Les taux de réponse clinique des lésions n'ont été fournis que pour une période ne dépassant pas 12 mois après le traitement; par conséquent, on ne dispose pas de données sur l'efficacité à long terme de l'association Metvix-PDT avec la lampe Aktilite CL128.
Des arguments ont été présentés en faveur de l'utilisation des données relatives à la disparition clinique des lésions à 12 mois tirées de l'étude 29040 pour remplacer celles d'une étude sur l'efficacité à long terme de 5 ans. La validation du recours à ces données de substitution reposait sur les données des rapports de suivi de longue durée des études sur le CBCs effectuées avec une source lumineuse différente pour la même indication. Les résultats de ces études donnent fortement à penser que les données sur la disparition complète des lésions à 12 mois permettent de prédire l'efficacité à long terme sur une période de 5 ans de la PDT par Metvix dans le traitement des lésions de CBCs. Même si les caractéristiques de la lampe étaient différentes, le mécanisme d'action de l'association Metvix-PDT demeure le même. Dans l'étude 29040, le taux de RC à 12 mois était semblable aux taux de RC à 12 mois observés dans les études avec l'autre lampe (taux de RC des lésions de 75,6 %, comparativement à 71 à 87 %, respectivement). Les études effectuées avec une lampe différente ont montré que le taux de RC des lésions diminuait de façon constante au fil du temps, soit une baisse de 29 à 60 % à 60 mois. On ne connaît pas le taux exact de RC des lésions à 60 mois dans l'étude 29040 avec la lampe Aktilite CL128. Toutefois, il y a tout lieu de croire que le taux de RC diminue avec le temps, selon une tendance analogue à celle observée dans les études effectuées avec l'autre lampe.
En ce qui a trait aux lésions de CBCs, les résultats esthétiques dans le groupe Metvix-PDT étaient supérieurs à ceux du groupe chirurgie, 3, 6 et 12 mois après le dernier traitement.
Le taux de récidive 12 mois après le dernier traitement était plus élevé dans le groupe Metvix-PDT que dans le groupe chirurgie (9,3 % contre 0 %).
3.3.4 Innocuité clinique
L'évaluation de l'innocuité clinique reposait sur les données relatives à l'innocuité tirées des trois études cliniques pivotales de phase III décrites dans la section 3.3.3 Efficacité clinique, de même que les données obtenues à l'aide d'études spéciales sur la tolérance menées chez des sujets en bonne santé et de données postcommercialisation sur la pharmacovigilance.
Dans les études pivotales effectuées chez des patients présentant des lésions de kétatose actinique, 90 % des patients ayant reçu une PDT par Metvix ont signalé des EI sur la zone traitée. La majorité de ces EI étaient des réactions phototoxiques locales attendues. Les EI sur la zone traitée le plus souvent signalés avec la crème Metvix contre la crème excipient étaient les suivants : sensation de brûlure cutanée (86 % contre 36 %), érythème (63 % contre 10 %), squames/croûtes/cloques/ulcérations (29 % contre 1 %) et prurit (22 % contre 8 %). Les symptômes locaux étaient généralement passagers et d'intensité légère ou modérée. Ils survenaient pendant l'illumination ou peu de temps après celle-ci, quoique les signes d'érythème aient été plus persistants.
Chez les patients présentant un CBCs, le profil d'innocuité était moins bon dans le groupe Metvix-PDT que dans le groupe chirurgie, mais les EI étaient pour la plupart passagers et locaux. La majorité des EI liés au traitement étaient d'ordre dermatologique. Les EI le plus souvent signalés étaient une réaction de photosensibilité dans le groupe Metvix et une infection de la plaie dans le groupe chirurgie. La douleur cutanée locale associée à la PDT par Metvix était généralement bien tolérée chez les patients présentant un CBCs.
Dans une étude effectuée avec 25 sujets bien portants, on a observé des signes d'une irritation cutanée légère ou modérée chez 12 sujets après 4 jours d'exposition continue. Après une période d'induction de deux semaines, des applications de provocation sur des zones non testées précédemment ont entraîné une sensibilisation de contact chez 5 sujets. Dans une autre étude réalisée sur 156 sujets en bonne santé, la crème Metvix était appliquée 3 fois par semaine pendant 3 semaines sur des zones distinctes situées sur le dos des sujets. Après chacune des applications, la zone était recouverte d'une cupule en aluminium (Finn Chamber). Après trois semaines de traitement continu et un intervalle de 2 semaines sans application, les sujets ont fait l'objet d'une provocation avec la crème Metvix, la crème excipient de Metvix, la crème ALA et la crème excipient de ALA pendant 48 heures. Les réactions cutanées ont été évaluées 48, 72 et 96 heures après le début de l'application de provocation de la crème. Seuls, 98 sujets testés sur 156 ont subi la phase de la provocation en raison de la fréquence élevée d'une irritation locale, prenant la forme d'un érythème. Sur les 58 sujets qui ont été provoqués avec la crème Metvix, 30 sujets (52 %) ont présenté une sensibilisation de contact. Sur les 98 sujets qui ont été provoqués avec l'ALA, seulement 2 (2 %) ont eu des réactions équivoques, les autres sujets ayant obtenu une réponse négative.
Quatre cas de carcinome spinocellulaire (CSC) ont été signalés pendant la période de pharmacovigilance post-commercialisation, ce qui était prévisible dans la population traitée. Bien que la base de données post-commercialisation ne contienne pas d'information sur l'incidence du CSC, on a observé une incidence plus élevée du CSC chez les patients présentant un CBCs qui ont reçu une PDT par Metvix dans l'étude 290240. Les autres études d'innocuité réalisées auprès de patients atteints de kératose actinique n'ont toutefois pas signalé de hausse de l'incidence du CSC dans le groupe Metvix-PDT. En fait, certaines des études présentées laissent croire que le nombre de lésions cutanées à long terme est plus bas dans les zones traitées par Metvix que dans les zones traitées par le comparateur. L'innocuité à long terme de Metvix-PDT dans le traitement des lésions de kératose actinique semble acceptable. Tous les patients ayant des antécédents de kératose actinique devraient cependant faire l'objet d'un suivi régulier visant à détecter de nouvelles lésions, lesquelles devraient être traitées pour prévenir l'apparition d'un CSC.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Les avantages cliniques de la PDT par Metvix avec la lampe Aktilite CL128 dans le traitement des lésions de kératose actinique sur le visage et le cuir chevelu ont été établis. Les risques associés à la PDT par Metvix dans le traitement de la kératose actinique sont peu nombreux et sont principalement liés à une douleur modérée pendant le traitement et peu de temps après celui-ci. Le traitement était bien toléré par les patients. Le rapport entre les avantages et les risques de la PDT par Metvix avec la lampe Aktilite CL128 dans le traitement de la kératose actinique est acceptable.
Les avantages cliniques de la PDT par Metvix avec la lampe Aktilite CL128 dans le traitement des lésions de CBCs en dehors de la zone H du visage ont été établis. Toutefois, aucune étude n'a été menée sur l'efficacité à long terme (à 60 mois), mais des études effectuées avec une lampe différente donnent à penser que l'efficacité diminue au fil du temps. La monographie de produit indique que les patients présentant un CBCs qui reçoivent Metvix dans le cadre d'une PDT doivent faire l'objet d'un suivi régulier pour la zone traitée, car ce traitement est en général moins efficace que la chirurgie. En général, le CBC superficiel ne menace pas le pronostic vital et il est possible de bien prendre en charge la morbidité qui lui est associée au moyen d'un suivi régulier et d'un traitement des lésions récurrentes au moyen des autres traitements disponibles, notamment la chirurgie. Le promoteur a indiqué que le traitement par Metvix n'a aucune incidence sur le résultat des traitements ultérieurs. Les risques associés à la PDT par Metvix dans le traitement du CBCs sont peu nombreux et sont principalement liés à une douleur modérée pendant le traitement et peu de temps après celui-ci. Le traitement était bien toléré par les patients. Le rapport entre les avantages et les risques de la PDT par Metvix avec la lampe Aktilite CL128 dans le traitement du CBCs est acceptable.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Metvix en association avec une lumière rouge à la longueur d'onde de 630 nm émise par la lampe Aktilite CL 128 a un profil avantages/risques favorable pour le traitement des kératoses actiniques fines ou non hyperkératosiques et non pigmentées sur le visage et le cuir chevelu lorsque d'autres traitements sont considérés comme moins appropriés; et pour le traitement du CBCs primitif (confirmé par biopsie) lorsque d'autres traitements sont considérés comme moins appropriés. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: MetvixMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation : | 2006-12-27 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2007-02-21 |
| Examen 1 | |
| Avis d'insuffisance (ADI) émis par le directeur général (problèmes d'innocuité et d'efficacité) : | 2007-12-18 |
| Réponse déposée : | 2008-03-17 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-05-02 |
| Examen 2 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-02-26 |
| Évaluation clinique terminée : | 2009-02-25 |
| Évaluation de l'étiquetage terminée : | 2009-02-26 |
| Délivrance de l' AC par le directeur général : | 2009-02-26 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| METVIX | 02323273 | GALDERMA CANADA INC. | Aminolévulinate méthylique (Chlorhydrate d'aminolévulinate méthylique) 168 MG / G |