Sommaire des motifs de décision portant sur Natrecor

3.3.1 Pharmacodynamique

Les bolus intraveineux de 0,3 à 20 μg/kg et les perfusions intraveineuses de 0,003 à 0,1 μg/kg/min ont fait diminuer la pression capillaire pulmonaire bloquée (PCPB) et la résistance vasculaire systémique et fait augmenter l'index cardiaque. Des réductions de la pression systolique sans augmentation de la fréquence cardiaque ont aussi été observées aux plus fortes doses de nésiritide.

Les effets hémodynamiques du nésiritide découlant de l'administration d'un bolus étaient transitoires. On a observé une diminution de la PCPB pendant environ 4 heures après l'administration du bolus, mais les effets sur les autres variables hémodynamiques n'ont pas semblé durer plus de 2 ou 3 heures.

Lorsque le nésiritide était administré par perfusion, les avantages cliniques hémodynamiques apparents se sont maintenus tout au long de la perfusion. Après la cessation de la perfusion, la chronologie de la perte de l'effet pharmacodynamique était semblable à celle associée au bolus, les paramètres hémodynamiques revenant aux valeurs de départ. On n'a noté aucun signe de tolérance adaptative après l'administration de plusieurs bolus ni durant la perfusion. On a ajouté au schéma thérapeutique l'injection d'un bolus de faible dose avant la perfusion afin de réduire le délai avant l'atteinte de la pharmacocinétique à l'état d'équilibre.

Les plus fortes doses de nésiritide semblaient comporter peu d'avantages supplémentaires par rapport aux épisodes d'hypotension considérablement plus nombreux auxquels elles étaient associées. Tout avantage obtenu par la perfusion de doses supérieures à 0,03 mg/kg/min serait annulé par le risque accru d'hypotension.

3.3.2 Pharmacocinétique

La courbe concentration-temps du hBNP après l'administration d'un bolus intraveineux de nésiritide a été décrite à l'aide d'un modèle ouvert à deux compartiments. Environ les deux tiers de l'exposition au médicament (ASC) ont été associés à une phase d'élimination terminale prolongée. La moyenne arithmétique de la demi-vie d'élimination terminale du hBNP était d'environ 18 minutes, et la phase initiale de distribution-élimination durait environ 2 minutes.

Les valeurs moyennes du volume du compartiment central (Vc) et du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) étaient d'environ 0,073 L/kg et de 0,19 L/kg, respectivement. La valeur estimée du Vc était un peu moins du double de celle du volume plasmatique, et la valeur estimée du Vss était sensiblement la même que celle du volume d'eau extracellulaire. Les valeurs estimées du volume de distribution variaient peu d'une dose à l'autre, indiquant que le volume de distribution n'est pas lié à la dose.

Selon des études non cliniques, le récepteur NP-C et la NEP 24.11 et/ou des peptidases apparentées pourraient intervenir dans le métabolisme du nésiritide.

L'élimination du nésiritide n'a pas été étudiée spécifiquement chez l'humain. Les estimations moyennes de la clairance plasmatique du hBNP se situaient à environ 9,2 mL/min/kg. La clairance n'était pas influencée par l'âge, le sexe, la race/l'origine ethnique, la concentration de hBNP endogène au départ ni la gravité de l'insuffisance cardiaque congestive (définie par la PCPB et l'index cardiaque de départ ou par la classification de la New York Heart Association). La clairance variait proportionnellement au poids corporel. Les données cliniques indiquent qu'il n'est pas nécessaire de modifier la dose (ajustée selon le poids) de nésiritide chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

3.3.3 Efficacité clinique

Le programme de développement clinique de Natrecor contre l'insuffisance cardiaque comportait au total 10 études terminées. Les études qui étaient vraisemblablement les plus pertinentes sur les plans de l'efficacité et de l'innocuité cliniques étaient les études de perfusion prolongée 311, 325, 326, 329 et 339. Ces études randomisées, multicentriques, contrôlées avec placebo ou produit de comparaison actif (en l'occurrence, la nitroglycérine, la dobutamine, la milrinone, le nitroprusside ou la dopamine) portaient sur 772 patients atteints d'insuffisance cardiaque en décompensation chronique traités par des perfusions continues de Natrecor à des doses de 0,01 à 0,03 μg/kg/min. La majorité de ces patients (n = 541, soit 70 %) ont reçu la perfusion de Natrecor pendant au moins 24 heures : 371 (48 %) ont reçu Natrecor pendant 24 à 48 heures, et 170 (22 %) ont reçu Natrecor pendant plus de 48 heures.

Les études de perfusion prolongée variaient grandement sur le plan de la méthodologie, du nombre de patients recrutés, des schémas thérapeutiques, du type de témoin et des paramètres. Les études 311, 325 et 339 (VMAC - vasodilatation pour le traitement de l'insuffisance cardiaque en décompensation aiguë) ont été menées à double insu, tandis que les études 326 et 329 étaient toutes deux ouvertes. L'étude VMAC portait spécifiquement sur la dose de perfusion standard recommandée (0,01 μg/kg/min) et comportait un petit sous-groupe de patients traités par des doses croissantes de nésiritide jusqu'à concurrence de 0,03 μg/kg/min, schéma posologique correspondant à la dose recommandée dans la monographie de produit.

L'efficacité du nésiritide a été démontrée dans l'étude VMAC et, dans une certaine mesure, dans les études 325 et 311. Les études 329 et 326 ont mis au jour d'autres données justificatives sur l'efficacité. L'étude VMAC était la plus pertinente en ce qui concerne la démonstration de l'efficacité, car elle était la plus vaste (n = 489), elle portait sur un large éventail de patients atteints d'ICDA et, enfin, sa méthodologie correspondait à l'utilisation prévue du nésiritide en milieu clinique. Cette étude a mis au jour des données comparatives par rapport à un placebo (jusqu'à 3 heures) ainsi qu'à la nitroglycérine, qui a été administrée conformément à la pratique habituelle des médecins. L'étude était axée sur les paramètres relatifs aux objectifs immédiats et à court terme du traitement dans la population ciblée.

Le paramètre primaire de l'étude VMAC était la variation de la PCPB et de la dyspnée par rapport aux valeurs de départ 3 heures après le début de l'administration du médicament à l'étude. L'échelle GCS (état clinique global), qui est une mesure générale du bien-être, était un paramètre secondaire. La réduction de la PCPB produite par le nésiritide était supérieure à celle produite par le placebo, et les résultats étaient statistiquement significatifs.

En ce qui a trait à la dyspnée (paramètre coprimaire) dans l'étude VMAC, on a attribué aux réponses des patients un score allant de +3 (nette amélioration) à -3 (nette détérioration). Les patients ayant reçu Natrecor en plus du traitement standard ont présenté une plus grande amélioration de leur dyspnée après 3 heures que les patients ayant reçu un placebo en plus du traitement standard (p = 0,034). On a noté une amélioration de la dyspnée chez 75 % des patients traités par Natrecor contre 63 % des patients traités par un placebo.

Dans une étude dose-réponse à double insu (étude 325), les patients traités par Natrecor (0,015 μg/kg/min suivant un bolus intraveineux de 0,3 μg/kg/min ou 0,03 μg/kg/min suivant un bolus intraveineux de 0,6 μg/kg/min) ont présenté une plus grande amélioration de leur dyspnée après 6 heures que les patients traités par un placebo (p < 0,001; 57 % et 53 % dans les deux groupes traités par le nésiritide et 13 % dans le groupe traité par un placebo).

On a recommandé d'effectuer une étude clinique de longue durée répondant à des critères méthodologiques précis avant de déposer de nouveau la présentation.Le promoteur a joint à la présentation de drogue redéposée le protocole d'une nouvelle étude clinique importante, à savoir ASCEND-HF. L'étude ASCEND-HF est une étude de phase III, randomisée, multicentrique, à double insu, contrôlée avec placebo, avec groupes parallèles qui porte sur l'efficacité et l'innocuité du nésiritide administré avec le traitement standard comparativement à un placebo administré avec le traitement standard chez des patients atteints d'ICDA. Une copie du rapport de l'étude de confirmation de phase III terminée sera fournie à Santé Canada aussitôt que possible. La méthodologie de l'étude ASCEND-HF devrait prendre en compte les préoccupations de Santé Canada à l'égard de l'utilisation de Natrecor pour l'indication proposée.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité de Natrecor a été évaluée dans le cadre du programme clinique décrit dans la section Efficacité clinique. La base de données générale sur l'innocuité contenait de l'information sur 941 patients atteints d'insuffisance cardiaque recrutés dans les études sur les bolus intraveineux, les perfusions courtes et les perfusions prolongées.

Les effets secondaires les plus courants étaient l'hypotension (asymptomatique et symptomatique), la tachycardie ventriculaire non soutenue, les céphalées et les nausées. La liste complète des réactions indésirables au médicament figure dans la monographie de produit.

Dans les études de perfusion prolongée, la fréquence des cas asymptomatiques et symptomatiques d'hypotension augmentait proportionnellement à la dose de nésiritide. Cependant, dans l'étude VMAC, les proportions de cas symptomatiques et asymptomatiques d'hypotension étaient semblables chez les patients traités par la nitroglycérine, les patients traités par le nésiritide à raison de 0,01 μg/kg/min et les patients traités par des doses ajustées de nésiritide. L'hypotension symptomatique a rendu nécessaires des réductions de dose et des interruptions de traitement plus souvent dans les groupes traités par le nésiritide à raison de 0,015 μg/kg/min (9 %) et de 0,03 μg/kg/min (15 %).

Dans la période de suivi de 30 jours de l'étude VMAC, cinq patients (2 %) du groupe traité par la nitroglycérine et neuf patients (3 %) du groupe traité par la dose recommandée de Natrecor ont dû subir une dialyse pour la première fois. Dans les cas où le traitement par Natrecor était amorcé à une dose supérieure à la dose recommandée de 0,01 μg/kg/min (0,015 et 0,03 μg/kg/min), on a observé des élévations du taux de créatinine sérique comparativement aux traitements standard, mais les proportions de cas d'insuffisance rénale aiguë et de dialyse n'ont pas augmenté.

Natrecor n'a pas fait l'objet d'essais conçus pour évaluer la mortalité comme paramètre primaire ni comme paramètre secondaire clé. Des données sur la mortalité ont été recueillies durant l'étude, durant la période de suivi standard (jusqu'à 30 jours) ainsi qu'à 6 mois. Dans l'étude VMAC, 273 patients ont été traités par Natrecor, et 216, par la nitroglycérine. Aucun patient n'est décédé en recevant le médicament à l'étude. Les taux de mortalité à 30 jours, toutes causes confondues, étaient de 8,1 % chez les patients traités par Natrecor et de 5,1 % chez les patients traités par la nitroglycérine. Le taux de risque (nésiritide/nitroglycérine) était de 1,56 (IC 95 % : 0,75-3,24). Le taux de mortalité à 6 mois était de 25,1 % chez les patients traités par Natrecor et de 20,8 % chez les patients traités par la nitroglycérine. Le taux de risque était de 1,22 (IC 95 % : 0,83-1,79). En l'absence d'études prospectives permettant d'estimer le risque relatif de mortalité lié au traitement par le nésiritide à 1 mois, avec un ajustement adéquat de la méthodologie de l'étude et des analyses de données en fonction de la gravité de l'affection et d'autres facteurs pronostiques de départ qui peuvent influer sur la mortalité, le risque potentiellement accru de décès mis en évidence par l'étude pivot VMAC ne peut être exclu ni ignoré.

D'autres études cliniques sont nécessaires pour confirmer clairement l'innocuité du nésiritide. L'étude ASCEND-HF devrait permettre de répondre aux préoccupations de Santé Canada concernant l'innocuité de Natrecor pour l'indication proposée.

3.3.5 Questions en suspens

Conformément aux dispositions exposées dans la Politique sur les avis de conformité avec conditions, le promoteur a accepté de fournir l'étude de confirmation suivante :

Étude de phase III A093 : étude aiguë, multicentrique, à double insu, contrôlée avec placebo sur l'efficacité clinique du nésiritide chez des sujets atteints d'insuffisance cardiaque (ASCEND-HF).

• Une copie du rapport de l'étude de confirmation terminée sera fournie à Santé Canada aussitôt que possible.
• Le promoteur y décrira la surveillance et le suivi des effets indésirables survenus dans cette étude ainsi que les effets notés dans les rapports postcommercialisation et tout autre problème d'innocuité majeur signalé.
• On formera un comité indépendant de surveillance des données et de l'innocuité ayant pour mandat d'examiner l'avancement de l'étude à des intervalles réguliers afin d'assurer la sûreté des patients et l'intégrité des essais.

Le promoteur a accepté de fournir à Santé Canada des rapports périodiques de pharmacovigilance tous les six mois jusqu'à ce que les conditions aient été remplies et retirées de l'AC-C par Santé Canada. De plus, le promoteur s'engage à effectuer une surveillance postcommercialisation et à signaler les réactions indésirables au médicament en conformité avec la Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Avis de conformité avec conditions.