Sommaire des motifs de décision portant sur Nevanac ™ Ophthalmic Suspension
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
NevanacMC Ophthalmic Suspension
Népafénac, 0,1 % m/v, Suspension, Ophtalmique
ALCON Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 114004
Émis le : 2008-10-29
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la Direction générale des produits de santé et des aliments consiste à gérer, suivant une approche intégrée, les risques et les avantages des produits de santé et des aliments :
- en réduisant considérablement les facteurs de risque pour la santé de la population canadienne tout en maximalisant la sûreté que procure le système de réglementation des produits de santé et des aliments ;
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et aux Canadiennes de faire des choix sains et en leur fournissant les renseignements nécessaires pour qu'ils prennent des décisions éclairées quant à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD), PrNevanacTM Ophthalmic Suspension, Nepafenac, 0.1% w/v, suspension, ALCON Canada Inc., Submission Control No. 114004
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02308983
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 17 avril 2007, Santé Canada a émis à l'intention d'Alcon Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique NevanacMC (népafénac, suspension ophtalmique).
NevanacMC contient l'ingrédient médicinal népafénac, un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).
NevanacMC est indiqué pour le traitement de la douleur et de l'inflammation associées à une opération de la cataracte. Après instillation oculaire, le népafénac pénètre dans la cornée et est transformé par les hydrolases des tissus oculaires en amfénac. L'amfénac inhibe l'action de la prostaglandine H synthase (cyclo-oxygénase), une enzyme nécessaire à la production des prostaglandines à l'origine de la douleur et de l'inflammation oculaires.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. Quatre essais pivots ont été réalisés pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la suspension ophtalmique NevanacMC (népafénac). Dans les deux essais cliniques randomisés menés à double insu chez des patients auxquels on a administré le produit trois fois par jour (un jour avant l'opération, le jour de l'opération et pendant les deux premières semaines suivant l'opération), NevanacMC s'est révélé cliniquement efficace comparativement au placebo pour le traitement de l'inflammation et de la douleur oculaires apparaissant pendant la période postopératoire, entre le jour 3 et le jour 14. Dans les deux essais comparatifs, NevanacMC n'était pas inférieur au médicament de comparaison, soit le kétorolac. L'innocuité et l'efficacité de NevanacMC n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.
NevanacMC (0,1 % m/v, népafénac) est offert sous forme de suspension. Il faut instiller une goutte de NevanacMC dans l'œil ou les yeux opérés trois fois par jour : un jour avant l'opération, le jour de l'opération et pendant les deux premières semaines suivant l'opération. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
NevanacMC est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au népafénac, à un ingrédient de la formulation, à un composant du contenant ou à un autre AINS. NevanacMC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de NevanacMC sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de NevanacMC est favorable au traitement de la douleur et de l'inflammation associées à une opération de la cataracte.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
NevanacMC ophthalmic Suspension (suspension ophtalmique) contient l'ingrédient médicinal népafénac, un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). NevanacMC est indiqué pour le traitement de la douleur et de l'inflammation associées à une opération de la cataracte. Après instillation oculaire, le népafénac pénètre dans la cornée et est transformé par les hydrolases des tissus oculaires en amfénac. L'amfénac inhibe l'action de la prostaglandine H synthase (cyclo-oxygénase), une enzyme nécessaire à la production des prostaglandines à l'origine de la douleur et de l'inflammation oculaires.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le népafénac est fabriqué par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée dans des limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières entrant dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres du procédé.
Caractérisation
La structure du népafénac est considérée comme adéquatement caractérisée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité du népafénac ont été jugées acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée, la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse est jugée bien étayée et satisfaisante.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Le produit pharmaceutique NevanacMC est une suspension homogène de couleur jaune. NevanacMC est offert dans un flacon rond de 8 mL en polyéthylène de faible densité muni d'un embout en polyéthylène naturel de faible densité et d'un bouchon blanc en polypropylène. Les flacons de 8 mL contiennent 5 mL de solution.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du népafénac avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Bon nombre des études justifiant la nature et la concentration proposée des agents de conservation et des excipients utilisés dans le produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Tout l'équipement, les étapes de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie et ont été jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé dans des limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
NevanacMC a été soumis à des tests visant à vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité du contenu et la présence de produits de dégradation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent dans des limites acceptables.
Les spécifications des tests sont considérées comme acceptables pour le contrôle du produit pharmaceutique, et les limites des impuretés ont été établies conformément aux recommandations de l'ICH.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée, la durée de conservation de 24 mois à une température de 30 °C proposée pour NevanacMC est jugée acceptable.
3.1.3 Installations et équipement
Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de NevanacMC indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
L'activité anti-inflammatoire topique du népafénac a été déterminée à l'aide de modèles animaux (lapins, rats et souris) d'inflammation oculaire des régions antérieure et postérieure de l'œil. Le népafénac s'est avéré efficace pour inhiber la synthèse des prostaglandines et la rupture des barrières hémato-aqueuse et hémato-rétinienne, notamment l'œdème de la rétine.
Des études in vivo ont montré une inhibition presque totale (entre 80 % et 100 %) de toutes les prostaglandines produites par l'iris/le corps ciliaire du lapin après une seule instillation de népafénac à 0,1 %. Une inhibition similaire de l'accumulation de PGE2 dans l'humeur aqueuse associée à une réduction de 61 % de l'extravasation des protéines était notable dans le modèle lapin de paracentèse après une seule dose de népafénac à 0,1 % administrée en prophylaxie. Les études in vivo et ex vivo ont révélé la longue durée de l'effet anti-inflammatoire (6 à 8 heures) et une inhibition de la synthèse de PGE2 dans l'iris/le corps ciliaire. Chez le lapin, on a remarqué une fuite vasculaire induite par la paracentèse après une seule instillation de népafénac à 0,1 %.Dans les études in vitro sur l'irrigation sanguine de la cornée, on a constaté une plus grande perméabilité de la cornée au népafénac dans un laps de temps plus court que l'AINS de référence habituel, le diclofénac.
Malgré la lente hydrolyse du népafénac dans la cornée, la biotransformation du népafénac en amfénac in vitro était rapide dans les tranches de tissu de l'iris/du corps ciliaire et de rétine/choroïde. Par conséquent, la biodistribution et l'hydrolyse du népafénac en amfénac dans les tissus où la synthèse des prostaglandines est grande sont probablement associées à l'effet anti-inflammatoire de longue durée du népafénac.
La forte inhibition de l'activité de la cyclo-oxygénase par le métabolite actif semble aussi être à l'origine de l'inhibition de la néovascularisation rétinienne induite par le népafénac chez le rat dans un modèle de rétinopathie causée par l'oxygène. Cette inhibition pourrait aussi être l'un des facteurs contributifs majeurs expliquant les diminutions importantes de la leucostase dans les vaisseaux rétiniens, de PGE2 et de la formation d'anion superoxyde ainsi que les modifications morphologiques observées dans la rétine dans le modèle de diabète induit par la streptozotocine chez le rat.
À des concentrations supérieures à 100 μM, le népafénac n'a pas eu d'effets sur 21 récepteurs et sites de liaison de ligands, tels que des neurotransmetteurs, des sites de régulation des neurones, des opioïdes, des peptides du cerveau/de l'intestin, des facteurs de croissance, des seconds messagers et des récepteurs de stéroïdes, ce qui semble indiquer un risque faible, voire inexistant d'effets indésirables après l'instillation oculaire.
Les tests mesurant la fonction pulmonaire (1,0 mg/kg, SC), rénale (3,0 mg/kg, SC), cardiovasculaire (1,0 mg/kg; SC et 1,55 mg/kg, IV) et du système nerveux central (3,0 mg/kg, SC) n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du népafénac à la dose la plus forte testée. L'amfénac à des concentrations supérieures à 100 ng/mL n'a pas eu d'effets négatifs sur le courant de queue hERG, et l'administration d'amfénac sodium par voie intraveineuse à des doses pouvant atteindre 1,08 mg/kg (dose cumulative = 1,55 mg/kg) n'a pas eu de répercussions sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou l'intervalle QTc chez des chiens anesthésiés. Après une administration par voie orale à une concentration de 3 mg/kg chez le rat, le népafénac n'a manifesté aucun potentiel ulcérogène. En outre, la substance n'a pas eu d'effet sur la réponse des muscles lisses iléaux à divers agonistes à des concentrations aussi élevées que 2,5 μg/ml.
Selon des études pharmacologiques exhaustives menées chez différentes espèces, NevanacMC à une concentration de 0,1 % n'est probablement pas associé à des effets indésirables importants après instillation oculaire chez les patients qui subissent une opération de la cataracte.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
La pharmacocinétique de l'amfénac amidé (népafénac) dans le plasma a été étudiée chez le lapin après l'administration intraveineuse d'une dose de 1 mg/kg d'une solution d'amfénac amidé et une instillation oculaire bilatérale de 30 µl d'une suspension ophtalmique d'amfénac amidé à 0,3 % (correspond à 0,07 mg/kg). Les concentrations plasmatiques maximales d'amfénac amidé et d'amfénac après instillation oculaire ont été atteintes après environ 30 minutes, et s'établissaient à 45,5 ng/mL et 8,84 ng/mL, respectivement.
Distribution
La distribution de la radioactivité dans les tissus des yeux a été mesurée chez le lapin blanc et le lapin pigmenté après une instillation oculaire de doses de 3 mg/ml de 14C-amfénac amidé (népafénac). Dans les tissus de lapin, la concentration maximale suivait l'ordre décroissant suivant : conjonctive (4,62 µg eq/g), cornée (3,90 µg eq/g), iris-corps ciliaire (0,639 µg eq/g), humeur aqueuse (0,577 µg eq/g), choroïde (0,115 µg eq/g), rétine (0,0508 µg eq/g), cristallin (0,0429 µg eq/g) et corps vitreux (0,0019 µg eq/g).
Chez le lapin blanc et le lapin pigmenté, la concentration et la demi-vie de la substance radioactive dans l'iris-corps ciliaire étaient similaires. La concentration de la substance radioactive dans la choroïde et la rétine des lapins pigmentés était également semblable à celle des tissus correspondants chez les lapins blancs. Ces résultats indiquent que le 14C-amfénac amidé (népafénac) et ses métabolites ne se lient pas aux tissus pigmentés par la mélanine. Les études du métabolisme ont révélé que l'amfénac amidé est transformé dans l'œil in vivo en amfénac et en au moins un métabolite mineur non identifié.
Dans les études, on a examiné la liaison aux protéines de l'amfénac amidé chez le rat et le singe aux concentrations finales de 10, 30, 100, 300 et 1000 ng/mL. La liaison aux protéines ne dépendait pas de la concentration chez les trois espèces. L'amfénac amidé se liait moins aux protéines que l'amfénac. Le pourcentage moyen de liaison aux protéines chez le rat et le singe était de 72,8 % et 79,8 %, respectivement.
Élimination
Après avoir administré une seule dose de 0,5 mg/kg de 14C-amfénac amidé par voie intraveineuse à des rats mâles, on a dressé les profils chromatographiques de la substance radioactive dans le plasma et l'urine de rat. Les échantillons de plasma ont été prélevés à 0,25, 4 et 24 heures, et les échantillons d'urine, entre 0 et 24 heures chez cinq animaux pour chacun des points dans le temps. Le pourcentage de radioactivité récupérée dans le plasma était de 98,8 % à 0,25 heure, de 84,5 % à 4 heures et de 41,3 % à 24 heures. Après un traitement à la bêta-glucuronidase, on a récupéré dans le plasma 97,1 % de la radioactivité à 0,25 heure, 76,8 % à 4 heures et 46,8 % à 24 heures. La radioactivité récupérée dans l'urine était essentiellement quantitative et correspondait à 102 % avant le traitement à la bêta-glucuronidase et 97 % après.
Au moins dix métabolites différents ont été trouvés dans l'urine. Les radiochromatogrammes représentatifs de l'urine avant et après traitement à la bêta-glucuronidase ont été analysés. On a mesuré le pourcentage de la dose éliminée pour chacun des métabolites sur une période de 24 heures. En comparant les profils radiochromatographiques de l'urine avant et après le traitement à la bêta-glucuronidase, on a remarqué que la majeure partie des métabolites présents dans l'urine de rat n'étaient pas sous une forme conjuguée. L'apparition de Mu-9 et l'augmentation de la hauteur du pic de Mu-10 après traitement à la glucuronidase laissent croire que ces substances existent sous une forme conjuguée hydrolysable par la glucuronidase. Cependant, les deux substances sont des métabolites relativement mineurs qui représentent chacun moins de 1 % de la dose éliminée.
L'analyse de l'élimination de la radioactivité dans les excréments indique que la voie biliaire joue un rôle dans l'élimination des substances radioactives dérivées de l'amfénac amidé chez le rat.
3.2.3 Toxicologie
Toutes les études de toxicité ont été menées à l'aide de protocoles normalisés appropriés et conçus selon les lignes directrices de l'ICH. Toutes les études ont été réalisées conformément aux bonnes pratiques de laboratoire.
Toxicité aiguë
Des études de toxicité à dose unique visant à évaluer la DL50 par voie orale et intrapéritonéale (IP) ont été menées chez la souris et le rat. Aucun signe clinique important n'a été observé chez la souris. Les signes cliniques observés chez le rat étaient une enflure de l'abdomen, la présence d'un exsudat rouge dans la face, une réduction des excréments et une diminution de l'activité. Aucune des souris auxquelles on a administré oralement 1,0 g/kg ou 2,0 g/kg d'amfénac amidé n'a présenté de signes de toxicité importants pendant l'étude. On a donc conclut que la DL50 par voie orale (gavage) de l'amfénac amidé chez la souris était supérieure à 2,0 g/kg, et la DL50 par voie intrapéritonéale, supérieure à 1 g/kg. La DL50 par voie orale était supérieure à 0,1 g/kg chez le rat mâle et supérieure à 0,5 g/kg chez le rat femelle. La DL50 par voie IP de l'amfénac amidé était supérieure à 0,25 g/kg chez le rat mâle et supérieure à 0,1 g/kg chez le rat femelle.
Toxicité à doses multiples
Trois études sur la toxicité systémique de doses multiples ont été réalisées chez des rats auxquels on a administré l'amafénac amidé par gavage. Parmi les signes cliniques observés, citons une diminution des hématies, de l'hémoglobine et de l'hématocrite dans le groupe ayant reçu la concentration de 25 mg/kg, une nécrose médullaire rénale chez la femelle, une alopécie des pattes avant ainsi qu'une coloration anormale autour du nez, des yeux, des pattes et de la bouche.
Cinq études sur la toxicité de l'instillation oculaire de doses multiples ont été menées chez le lapin et le singe. Les signes cliniques chez le lapin se résumaient à une congestion conjonctivale minime. Aucun signe d'intérêt clinique n'a été constaté chez le singe. Ce dernier n'a présenté aucun signe de toxicité oculaire ou systémique.
Pour ce qui concerne l'administration orale d'amfénac amidé chez le rat, les résultats indiquent que la concentration sans effet nocif observé (CSENO) est de 10 mg/kg/jour. La CSENO associée à l'instillation quotidienne a été établie à 1,5 % et à 1 % de NevanacMC chez le lapin et le singe, respectivement.
Génotoxicité/mutagénicité
Parmi les études permettant d'évaluer le potentiel mutagène de l'amfénac amidé figuraient le test d'Ames et le test de mutation directe sur cellules de lymphome de souris. L'amfénac amidé ne s'est pas révélé mutagène lors du test de la mutation réverse (test d'Ames) ni du test de mutation directe sur cellules de lymphome de souris. Dans le test d'Ames, l'amfénac amidé administré à des doses pouvant atteindre 5 mg/boîte ne présentait pas d'activité mutagène chez toutes les souches de bactéries étudiées avec et sans activation métabolique à l'aide du mélange S9. Le test in vitro de mutation directe sur cellules de lymphome de souris n'a indiqué aucun potentiel mutagène de l'amfénac amidé dans les cellules de mammifères à des concentrations pouvant aller jusqu'à 1 mg/mL avec ou sans activation métabolique. Selon les résultats ci-dessus, l'amfénac amidé et ses métabolites ne sont donc pas considérés mutagènes.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité sur une longue période n'a été réalisée avec le népafénac. Il a été établi que les études de cancérogénicité n'étaient pas requises pour démontrer l'innocuité de NevanacMC étant donné sa classe chimique, la courte durée du traitement, le faible risque d'exposition systémique et les résultats des études de toxicologie non cliniques.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Une série d'études ont été réalisées pour évaluer les effets de l'amfénac amidé sur la fertilité et la reproduction, la croissance et le développement embryo-fœtaux, de même que la parturition et le développement postnatal. Les effets de l'administration orale de la substance sur la fertilité et le rendement reproducteur en général ont été étudiés chez le rat. La motilité des spermatozoïdes était beaucoup plus faible dans le groupe de rats qui avait reçu 15 mg/kg/jour par rapport au groupe témoin. On n'a constaté aucune différence importante entre les groupes en ce qui a trait à l'accouplement, à l'index de fécondité et à l'intervalle précoïtal. Le nombre moyen de fœtus viables a considérablement chuté dans le groupe ayant reçu 10 mg/kg/jour par rapport au groupe témoin. À la lumière de ces résultats, la concentration d'amfénac amidé sans effet observé (CSEO) sur la reproduction a été établie à 3 mg/kg/jour.
Après une administration orale d'amfénac amidé pendant la période d'organogénèse la plus importante, on a évalué le développement embryo-fœtal du rat. Une toxicité chez la mère a été observée dans les groupes ayant reçu 10 et 30 mg/kg/jour. Le nombre total de portées présentant des malformations externes, viscérales et/ou squelettiques a augmenté de manière statistiquement significative dans le groupe de lapins auxquels on a administré 30 mg/kg/jour, et on a remarqué la présence de malformations du squelette chez les rats ayant reçu 30 mg/kg/jour. À la dose de 10 mg/kg/jour, on n'a noté aucun effet important sur la croissance ou le développement embryo-fœtal du lapin ou du rat. La CSEO sur le développement était de 10 mg/kg/jour chez les deux espèces.
Les effets de l'amfénac amidé sur les développements périnatal et postnatal ont été évalués chez le rat du jour 6 de la gestation au jour postnatal 21. Par rapport au groupe témoin, les femelles F0 exposées à une dose supérieure à 10 mg/kg/jour ont vu leur gain pondéral et/ou leur consommation de nourriture diminuer considérablement, contrairement à la durée de la gestation, qui a augmenté de manière importante. Aux doses de 10 et 30 mg/kg/jour, la mortalité moyenne chez les ratons F1 a grimpé fortement, alors que le poids corporel durant la lactation a diminué de façon marquée. Aucune différence d'intérêt toxicologique n'a été observée chez les ratons F1 au regard du développement, des fonctions ou de la reproduction. La gestation prolongée, la parturition retardée, le poids corporel faible chez les petits et la survie écourtée des ratons concordent avec les résultats obtenus avec d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Sur la base de ces données, la CSEO sur le plan du développement chez les ratons F1 a été établie à 3 mg/kg/jour.
Tolérance locale
La suspension de népafénac est un produit ophtalmique administré par instillation dans l'œil. Le signe clinique le plus fréquent observé chez tous les animaux testés était une congestion conjonctivale minime.
3.2.4 Résumé et conclusion
Des études non cliniques et toxicologiques satisfaisantes ont été menées et ont été jugées adéquates. Les résultats des études toxicologiques étaient compatibles avec les effets pharmacologiques de NevanacMC. Les études de toxicologie et de pharmacologie non cliniques appuient l'utilisation de NevanacMC pour l'indication proposée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Dans onze études cliniques, NevanacMC à une concentration de 0,1 % a été administré à 811 patients à raison d'une goutte, une, deux trois ou quatre fois par jour. Les réactions indésirables les plus fréquentes (> 0,1 %) chez les patients exposés au NevanacMC à 0,1 % étaient la présence de croûtes sur le bord des paupières (0,6 %), la douleur oculaire (0,5 %), la sensation de corps étranger (0,4 %) et la vision floue (0,5 %). Aucune réaction indésirable associée au traitement n'a été signalée à une fréquence ≥ 1 % chez les patients ayant été exposés à la suspension ophtalmique NevanacMC à 0,1 %.
Le népafénac est un promédicament amidé de l'amfénac, un puissant AINS. Après instillation, des hydrolases intraoculaires hydrolysent l'amide du népafénac pour former l'amfénac, une substance pharmacologiquement active. L'amfénac inhibe l'activité des cyclo-oxygénases COX-1 et COX-2.
Après avoir comparé les concentrations dans l'humeur aqueuse au moment correspondant à la CI50 maximale moyenne de la COX-1 et de la COX-2, on a constaté que l'amfénac était associé à des ratios moyens de COX-1 et de COX-2 plus élevés que ceux du kétorolac et du népafénac. Le ratio de la concentration d'amfénac sur la CI50 de la COX-1 et de la COX-2 (0,649 et 1,07) était environ 200 % et 900 % plus élevé, respectivement, que celui du kétorolac (0,302 et 0,116). Le ratio du népafénac sur la CI50 de la COX-1 était beaucoup plus faible (> à un facteur de 50) que celui de l'amfénac. Ces résultats laissent croire que l'activité anti-inflammatoire de NevanacMC est supérieure à celle de la trométhamine de Kétorolac à 0,4 % (solution ophtalmique).
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Après une instillation oculaire bilatérale de NevanacMC à 0,1 % trois fois par jour, on a mesuré une concentration faible mais quantifiable de népafénac et d'amfénac dans le plasma chez la majeure partie des sujets 2 heures (népafénac) et 5 heures (amfénac) après l'administration de la dose. La concentration plasmatique moyenne maximale à l'état d'équilibre (Cmax) du népafénac et de l'amfénac était de 0,310 ng/mL et de 0,422 ng/mL, respectivement, après instillation oculaire. La Cmax moyenne à l'état d'équilibre de l'amfénac après installation oculaire est environ 1 659 fois plus faible que la Cmax moyenne (0,7 µg/mL) observée chez les sujets ayant reçu plusieurs doses orales de 50 mg d'amfénac.
Chez les humains auxquels on a instillé du népafénac à 0,1 % dans les yeux à raison de trois fois par jour pendant 14 jours, on estime que la concentration maximale de 5-hydroxy amfénac amidé est d'environ 0,07 ng/mL. Ces concentrations estimatives indiquent que la marge d'innocuité chez l'humain est environ 450 fois celle des rats et 110 fois celle des singes, si l'on se base sur les CSENO.
Distribution
L'amfénac présente une forte affinité envers l'albumine sérique. In vitro, 95,4 % de l'amfénac s'est lié à l'albumine humaine et 99,1 %, aux protéines sériques humaines. Les études menées chez le rat ont indiqué que des substances radioactives apparentées au médicament sont largement distribuées dans l'organisme après une dose unique ou plusieurs doses de 14C-népafénac.
Métabolisme
Le népafénac est assez rapidement hydrolysé en amfénac par les hydrolases intraoculaires. Par la suite, l'amfénac est largement transformé en métabolites plus polaires par une hydroxylation du cycle aromatique, ce qui conduit à la formation de conjugués glucuronés. Les analyses des radiochromatogrammes avant et après hydrolyse par la β-glucuronidase ont révélé que tous les métabolites se trouvaient sous forme de conjugués glucuronés, à l'exception de l'amfénac. L'amfénac était le principal métabolite trouvé dans le plasma et correspondait à environ 13 % de la radioactivité totale du plasma. Le 5-hydroxy népafénac vient au deuxième rang des métabolites les plus abondants dans le plasma et représente environ 9 % de la radioactivité totale à la Cmax.
Élimination
Après avoir administré oralement du 14C-népafénac à des volontaires en santé, on a noté que la voie urinaire était la principale voie d'élimination de la radioactivité (environ 85 % de la dose), alors que l'excrétion fécale représentait environ 6 % de la dose. Il n'a pas été possible de quantifier le népafénac et l'amfénac dans l'urine.
Interactions médicamenteuses
À des concentrations pouvant atteindre 300 ng/mL, ni le népafénac ni l'amfénac n'inhibent in vitro les principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4) chez l'humain. Par conséquent, les interactions médicamenteuses faisant intervenir des enzymes CYP découlant d'une administration concomitante de médicaments sont peu probables. Les interactions causées par une liaison protéique sont également peu susceptibles de se produire.
L'administration topique concomitante d'AINS et de stéroïdes peut augmenter le risque d'une moins bonne cicatrisation ou d'une cicatrisation plus lente, et rien n'indique que les médicaments agissent de façon synergique. En outre, les AINS destinés à une administration topique dans les yeux doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents connus de susceptibilité aux saignements ou qui prennent des médicaments pouvant prolonger la durée du saignement.
Populations particulières
Aucune étude clinique avec NevanacMC n'a été réalisée chez des patients pédiatriques ou chez des patients atteints d'hépatopathie ou d'insuffisance rénale. Comme le népafénac est principalement éliminé par biotransformation, l'exposition systémique après l'instillation oculaire est très faible. Il n'y a pas lieu d'ajuster la dose chez ces patients.
3.3.3 Efficatité clinique
Six études cliniques ont permis d'évaluer l'efficacité de NevanacMC. Dans chacune des six études sur l'efficacité (C-95-93, C-97-30, C-02-53, C-03-32, C-04-65 et C-04-41), on s'est fondé sur la présence de cellules dans l'humeur aqueuse et l'érythème, signes d'inflammation oculaire, pour évaluer l'efficacité du produit pharmaceutique. Comme on le fait généralement en pratique ophtalmologique, on a recherché la présence de cellules et d'érythème au moyen d'un biomicroscope à lampe à fente. Dans les deux études dose-réponse (C-95-93 et C-97-30), les scores de cellules et d'érythème tiennent lieu de paramètres primaires d'efficacité. Dans l'étude C-02-53, le paramètre primaire d'efficacité était l'échec du traitement, qui était fondé sur les scores de cellules et d'érythème (l'échec du traitement a été défini comme un score de cellules ≥ 3 ou score d'érythème de 3) et les scores de douleur oculaire (l'échec du traitement a été défini comme un score de douleur supérieur ou égal à 4). Dans les études C-03-32 et C-04-65, le paramètre primaire d'efficacité était le pourcentage de guérison, cette dernière étant définie comme une absence d'inflammation (score de cellules + score d'érythème = 0). Enfin, dans l'étude C-04-41, le paramètre primaire d'efficacité était le succès clinique, défini comme un score de cellules ≤ 1 unité (inférieur ou égal à 5 cellules) et un score d'érythème = 0.
On a mené deux études de phase III sur l'efficacité contrôlées par un traitement actif (C-04-65 et C-04-41) pour comparer l'efficacité de NevanacMC à 0,1 % administré tid par rapport au kétorolac à 0,5 % administré tid et au kétorolac 0,4 % administré qid, respectivement. Dans l'étude C-04-41, l'administration de NevanacMC à 0,1 % trois fois par jour a donné les mêmes résultats que l'administration d'une solution ophtalmique de kétorolac à 0,4 % quatre fois par jour pour ce qui est de prévenir et de traiter la douleur et l'inflammation oculaires associées à une opération de la cataracte, selon les évaluations cliniques fondées sur la mesure des cellules dans l'humeur aqueuse, l'érythème et la douleur oculaire. Les résultats ont aussi montré que NevanacMC à 0,1 % était supérieur à la solution ophtalmique de kétorolac à 0,4 % en ce qui a trait au confort du patient après l'instillation de la veille de l'opération jusqu'au au jour postopératoire 7.
En conclusion, le schéma posologique consistant à administrer NevanacMC à 0,1 % trois fois par jour est celui qui permet le mieux de prévenir et traiter la douleur et l'inflammation oculaires associées à une opération de la cataracte. Le traitement par NevanacMC à 0,1 % administré trois fois par jour débutant un jour avant l'opération, se poursuivant le jour de l'intervention et jusqu'à deux semaines après celle-ci est efficace pour prévenir et traiter la douleur oculaire. Dans la présentation, on n'appuie pas l'indication thérapeutique proposée de NevanacMC au-delà d'une période de 14 jours. Le traitement par NevanacMC à 0,1 % administré trois fois par jour débutant un jour avant l'opération, se poursuivant le jour de l'opération et jusqu'à deux semaines après celle-ci est au moins aussi efficace qu'une administration de solution ophtalmique de kétorolac à 0,4 % quatre fois par jour ou de kétorolac à 0,5 % trois fois par jour pour prévenir et traiter la douleur et l'inflammation associées à l'opération de la cataracte. Il se peut que NevanacMC à 0,1 % instillé trois fois par jour soit mieux toléré que la solution ophtalmique de kétorolac à 0,5 % administrée trois fois par jour ou la solution de kétorolac à 0,4 % administrée quatre fois par jour.
Tous les patients qui ont reçu le médicament à l'étude et subi l'intervention chirurgicale, qui se sont présenté à au moins un rendez-vous postopératoire, qui satisfaisaient aux critères d'inclusion/exclusion de l'étude et qui ont suivi les directives du protocole ont été jugés évaluables aux fins de l'analyse selon le protocole. En ce qui concerne les données de la population en intention de traiter, on a eu recours à la dernière observation reportée prospectivement pour combler les valeurs manquantes causées par l'abandon ou les rendez-vous manqués par les patients.
3.3.4 Innocuité clinique
La phase de développement clinique de NevanacMC comprenait 16 études cliniques d'instillation oculaire portant au total sur 1 938 adultes et personnes âgées et une étude ouverte sur l'élimination dans laquelle huit patients ont reçu une seule dose de la formulation orale. Au total, 1 157 patients ont été exposés à NevanacMC à des concentrations variant entre 0,003 % à 0,3 % et à des schémas posologiques variant entre une fois par jour (qd) à quatre fois par jour (qid).
Parmi ces patients, 832 ont été exposés à une concentration de 0,1 % de NevanacMC. Globalement, 1 678 patients ont participé à six études sur l'inflammation après l'opération de la cataracte, dont 728 patients (87,5 %) qui avaient reçu NevanacMC à 0,1 %.
Lors de l'examen des événements indésirables, qui comprenait une évaluation de la fréquence, de la gravité (grave/bénin), du lien avec le traitement, du taux d'abandon et des caractéristiques de chacun des événements indésirables (p. ex., gravité, début, durée), on n'a noté aucun problème d'innocuité. L'examen des caractéristiques de chacun des événements indésirables oculaires et non oculaires liés au traitement n'a révélé aucun problème d'innocuité dans tous les groupes de traitement pour l'ensemble de la population des études sur l'innocuité. Parmi les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalés dans la population de patients ayant reçu NevanacMC à 0,1 % (n = 728) après une opération de la cataracte, citons la présence de croûtes sur le bord des paupières (0,5 %), la douleur oculaire (0,3 %) et la sensation de corps étranger (0,3 %). Aucun événement indésirable grave associé à NevanacMC administré à 0,1 % n'a été signalé dans les essais cliniques. Douze patients ont abandonné l'étude en raison d'événements indésirables non mortels liés au traitement, dont quatre patients (0,5 %) exposés à NevanacMC à 0,1 %, un patient (1,4 %) exposé à une solution ophtalmique de trométhamine de kétorolac à 0,5 %, et sept patients (1,3 %) exposés au véhicule du népafénac (placebo).
On a également observé une seule survenue des événements indésirables liés au traitement suivants : iritis, hyperémie conjonctivale, sécrétion accrue de larmes, écoulement de l'œil, nausée, hypersensibilité et cutis laxa.
En outre, aucun problème d'innocuité n'a été révélé par l'analyse des paramètres oculaires (acuité visuelle, signes oculaires, pression intraoculaire, dilatation du fond de l'œil, densité causée par les cellules endothéliales, épaisseur de la cornée et diamètre/réaction de la pupille), peu importe le groupe de traitement dans l'ensemble de la population des études sur l'innocuité, la population adulte et celle des personnes âgées. Après l'analyse des paramètres non oculaires (examen physique général, examen cardiovasculaire et examens de laboratoire), on n'a pas non plus décelé de problèmes d'innocuité dans l'ensemble de la population des études sur l'innocuité, la population adulte et celle des personnes âgées recevant NevanacMC.
En conclusion, NevanacMC à 0,1 % administré tid est indiqué pour le traitement de la douleur et de l'inflammation associées à une opération de la cataracte et est considéré sans danger et bien toléré.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Il a été établi que NevanacMC à 0,1 % présente un profil d'innocuité favorable. L'examen des événements indésirables, qui comprenait une évaluation de la fréquence, de la gravité (grave/bénin), du lien avec le traitement, du taux d'abandon causé par les événements indésirables et des caractéristiques de chacun des événements indésirables (p. ex., gravité, début, durée), n'a relevé aucun problème d'innocuité. L'examen des caractéristiques de chacun des événements indésirables oculaires et non oculaires liés au traitement n'a fait ressortir aucun problème d'innocuité dans tous les groupes de traitement et dans l'ensemble de la population des études sur l'innocuité.
Après avoir examiné les événements indésirables oculaires et non oculaires classés selon l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la couleur de l'iris, les maladies concomitantes, les médicaments administrés en concomitance et le moment de l'apparition des événements indésirables, on n'a décelé aucun problème d'innocuité. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée avec NevanacMC à 0,1 % chez la femme enceinte. Comme il a été établi que le népafénac traverse la barrière placentaire chez le rat et que les études sur la reproduction animale ne permettent pas toujours de prévoir la réponse chez l'humain, NevanacMC à 0,1 % ne doit être employé pendant la grossesse que si cela s'impose. On doit aussi faire preuve de prudence lorsqu'on administre NevanacMC à 0,1 % à une femme qui allaite. L'innocuité et l'efficacité de NevanacMC à 0,1 % chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
NevanacMC à 0,1 % a été administré en toute sécurité en concomitance avec d'autres médicaments ophtalmiques comme les antibiotiques, les anesthésiques, les bêta-bloquants, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, les agonistes alpha, les cycloplégiques et les mydriatiques. Dans les études cliniques sur NevanacMC à 0,1 %, on n'a observé aucun événement indésirable (évnénements liés et non liés au traitement combinés) qui semble indiquer que le traitement pourrait entraîner une incapacité à conduire ou à faire fonctionner des machines, ou altérer les facultés mentales.
Globalement, les avantages de l'utilisation de NevanacMC l'emportent sur les risques lorsqu'il s'agit de traiter la douleur et l'inflammation associées à une opération de la cataracte.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que NevanacMC a un profil avantages/risques favorable au traitement de la douleur et de l'inflammation associées à une opération de la cataracte.
La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: NevanacMC Ophthalmic Suspension
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation | 2007-05-04 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2007-06-22 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée | 2008-04-09 |
| Évaluation clinique terminée | 2008-04-15 |
| Évaluation de l'étiquetage terminée | 2008-04-15 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général | 2008-04-17 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| NEVANAC | 02308983 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Népafénac 0.1 % / p/v |