Sommaire des motifs de décision portant sur Nplate ™

3.2.1 Pharmacodynamique

Des études pharmacodynamiques ont été menées sur le romiplostim; les doses utilisées ont permis d'évaluer la gamme complète de l'activité dose-réponse. Comme il n'existe actuellement aucun modèle animal qui soit parfaitement analogue au PTI chez l'humain, il n'était pas possible d'établir directement la dose clinique à partir des données pharmacologiques chez l'animal.

Le romiplostim a été évalué in vitro et/ou in vivo dans plusieurs modèles animaux, à savoir la souris, le rat, le lapin et certains primates non humains (macaque rhésus, macaque de Buffon et babouin).

Le romiplostim est un pepticorps stimulant la thrombopoïèse qui augmente la production de plaquettes par l'activation du récepteur de la TPO (c-Mpl). L'action du romiplostim est la même que celle de la TPOe, c'est-à-dire que le romiplostim se lie au récepteur c-Mpl et déclenche une cascade d'événements intracellulaires entraînant le même résultat biologique.

Dans les études pharmacodynamiques primaires, on a évalué la capacité de liaison du romiplostim au moyen de la technologie Biacore, qui est employée pour l'étude des interactions biomoléculaires. Les résultats montrent que la constante de dissociation (K_D) de la TPO pour le c-Mpl humain était de 33 nM, tandis que la K_Ddu romiplostim pour le c-Mpl humain se situait entre 14 et 51 nM.

Des études in vitro ont montré que le romiplostim stimule efficacement la prolifération de cellules formant des colonies de mégacaryocytes à partir des cellules progénitrices hématopoïétiques du macaque de Buffon, du babouin et de l'humain. Le romiplostim se lie également aux plaquettes du rat, du macaque de Buffon et de l'humain. La liaison aux plaquettes chez l'humain et le singe était adéquate et entièrement déplaçable. Comparativement à la TPO, l'affinité de liaison était 11 fois et 17 fois plus faible chez le singe et l'humain, respectivement. Une étude portant sur la fonction plaquettaire in vitro chez l'humain a révélé qu'aux concentrations de 10 et de 100 ng/mL, le romiplostim augmentait la réponse d'agrégation plaquettaire produite par l'adénosine diphosphate de façon semblable au témoin positif, en l'occurrence le facteur de croissance et de développement des mégacaryocytes (MGDF), un ligand du récepteur c-Mpl. Les données indiquent que les effets stimulants du romiplostim sur la production de plaquettes sont médiés par la récepteur c-Mpl.

Le romiplostim a fait l'objet d'études in vitro visant à vérifier son affinité de liaison à 63 récepteurs, enzymes et canaux ioniques cibles différents. Les résultats ont montré que le romiplostim est peu susceptible de présenter une activité pharmacologique in vivo autre que les effets pharmacodynamiques souhaités.

Dans les études in vivo, l'administration de romiplostim a entraîné l'élévation de la numération plaquettaire chez la souris, le rat et les primates non humains. Ces élévations étaient liées à la dose, mais non à la voie d'administration. Les primates ont présenté une réponse moins forte que les rongeurs : des doses plus élevées étaient nécessaires pour produire une réponse semblable.

Le traitement par romiplostim dans un modèle murin de PTI s'est avéré efficace chez les animaux avant la splénectomie, après la splénectomie (chez les animaux ayant répondu à la splénectomie), chez les animaux non répondeurs et chez les animaux et chez les animaux répondeurs ayant subi une rechute ultérieurement, ce qui appuie le recours à ce traitement chez les patients atteints de PTI.

3.2.2 Pharmacocinétique

Des épreuves immunoenzymatiques (méthode ELISA) ont été mises au point et validées pour mesurer les concentrations sériques de romiplostim chez le rat, le lapin, le macaque rhésus et le macaque de Buffon. Toutes les épreuves pertinentes étaient suffisamment sensibles, spécifiques, reproductibles et précises pour permettre l'évaluation des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et pour soutenir les études toxicologiques du romiplostim chez les espèces pertinentes.

Le romiplostim a été administré en dose unique par voie intraveineuse (IV) à des souris normales [30, 100 et 300 µg/kg de poids corporel (p.c.)], à des souris déficientes en récepteur Fc néonatal (FcRn) (100 et 1000 µg/kg p.c.) et à des souris thrombocytopéniques (3 et 30 µg/kg p.c.). Chez les souris normales, le romiplostim a présenté des propriétés pharmacocinétiques non linéaires. La clairance et le volume de distribution à l'état d'équilibre diminuaient à mesure que la dose augmentait, la demi-vie sérique s'étant située entre 6,1 heures (faible dose) et 15 heures (forte dose). La réponse plaquettaire était liée à la dose, et la numération plaquettaire maximale a présenté une corrélation avec l'exposition globale au romiplostim. Les souris déficientes en récepteur FcRn ont éliminé le romiplostim beaucoup plus rapidement que les souris normales, indiquant que la réponse plaquettaire était plus prononcée chez les souris normales. Ces données portent à croire que le récepteur FcRn agit comme un récepteur de sauvetage pour le romiplostim en en maintenant les concentrations sériques. Chez les souris thrombocytopéniques, l'effet était lié à la dose. Par exemple, à 3 μg/kg p.c., les souris thrombocytopéniques ont subi une exposition plus élevée que les souris normales, tandis qu'à 30 µg/kg p.c., l'exposition était sensiblement la même chez les souris normales et thrombocytopéniques, ce qui porte à croire que les plaquettes interviennent dans l'élimination du romiplostim par un processus saturable d'élimination médiée par la cible.

Le romiplostim a aussi été administré en dose unique par voie IV à des rats normaux, à des rats splénectomisés et à des rats néphrectomisés bilatéralement à raison de 30, 100, 300 et/ou 1000 µg/kg p.c. Le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique du romiplostim était semblable chez les rats témoins, les rats pseudo-opérés et les rats splénectomisés, ce qui indique que la rate n'intervient pas dans l'élimination du romiplostim. L'exposition au romiplostim était nettement plus élevée chez les rats néphrectomisés que chez les rats normaux et pseudo-opérés. De plus, la demi-vie apparente estimée du romiplostim était considérablement plus longue chez les animaux néphrectomisés que chez les animaux pseudo-opérés, ce qui indique que le rein joue un rôle important dans la clairance du romiplostim durant les 12 premières heures.

Des études pharmacocinétiques ont été menées à l'aide de doses uniques administrées par voie IV et SC à des rats, à des macaques de Buffon et à des macaques rhésus. Ces études visaient un intervalle posologique de 30 à 300 µg/kg p.c. chez le rat et de 500 à 5000 µg/kg p.c. chez les macaques. Après l'administration d'une dose SC unique, la biodisponibilité du romiplostim s'est établie entre 21 % et 28 % chez les rats dans l'ensemble de l'intervalle posologique de 30 à 300 µg/kg p.c. et à 19 % chez les macaques de Buffon ayant reçu 5000 µg/kg p.c. Chez les macaques rhésus, la biodisponibilité a diminué de 74 % à 500 µg/kg p.c. à 45 % à 5000 µg/kg p.c. La concentration maximale a été atteinte après un temps médian de 8 à 16 heures chez le rat et de 4 à 8 heures et chez les macaques. La demi-vie d'élimination terminale (t_½) s'est située entre 19 et 21 heures chez le rat. Chez les macaques de Buffon et les macaques rhésus, la t_½ était de 296 heures et de 110 à 195 heures, respectivement, signe d'une absorption plus lente dans la circulation générale. La pharmacocinétique chez les animaux des trois espèces à l'étude ayant reçu une dose IV unique était proportionnelle à la dose. La clairance systémique a été estimée entre 6,3 et 8,4 mL/h/kg p.c. chez le rat, entre 17,3 et 20,1 mL/h/kg p.c. chez le macaque de Buffon et entre 7,4 et 7,8 mL/h/kg p.c. chez le macaque rhésus. La t_½ a été évaluée à environ 17 à 19 heures chez le rat, 68 à 96 heures chez le macaque de Buffon et 102 à 143 heures chez le macaque rhésus.

Les études de distribution tissulaire ont montré que le romiplostim est diffusé dans tous les tissus. Les plus fortes concentrations de radioactivité ont été observées dans la thyroïde, les constituants sanguins, les reins, la moelle osseuse et le foie 0,5 h après la dose. Les proportions les plus élevées ont été mesurées dans le sang, le foie, les muscles, la peau et les os. Les concentrations de radioactivité ont diminué lentement, et elles étaient détectables dans tous les tissus à tous les intervalles de prélèvement (jusqu'à 168 heures). De faibles concentrations de radioactivité ont été détectées dans le cerveau, ce qui porte à croire que la radioactivité liée au médicament a traversé la barrière hémato-encéphalique. La majeure partie de la radioactivité associée au sérum, à la rate, aux reins, au coeur, aux ovaires et au foie était précipitable par l'acide trichloroacétique (TCA) à tous les intervalles. Le sérum contenait plus de 91 % de radioactivité précipitable par le TCA tout au long de l'étude, et les tissus analysés en contenaient plus de 83 % en tout temps. On a déterminé que l'urine était la principale voie d'élimination; 87,7 % de la dose administrée a été excrétée dans l'urine et 6,56 %, dans les selles. Cependant, seulement de 10,7 % à 11,3 % de la radioactivité présente dans l'urine et de 45,9 % à 49,2 % de la radioactivité présente dans les selles étaient précipitables par le TCA.

La pharmacocinétique après l'administration de doses SC multiples a été évaluée chez le rat, le macaque de Buffon et le macaque rhésus. Le produit à l'étude a été administré à raison de 10 à 100 µg/kg p.c. chez le rat, de 500 à 5000 µg/kg p.c. chez le macaque de Buffon et de 100 à 5000 µg/kg p.c. chez le macaque rhésus.

Chez le rat, on n'a noté aucune différence notable des profils de concentration en fonction du sexe, et les données combinées pour les deux sexes n'ont fait ressortir aucun signe d'accumulation sur une période de traitement de 4 semaines. L'intervalle posologique de 30 à 100 µg/kg p.c. a fait augmenter l'exposition de 8 à 11 fois. La plupart des échantillons sériques du groupe traité par 10 µg/kg p.c. se situaient sous la limite de quantification de l'essai. Les anticorps se liant au romiplostim et les anticorps ayant une activité neutralisant le romiplostim étaient nombreux, mais aucun anticorps anti-TPO n'a été détecté. Les rates gravides ayant reçu du romiplostim à raison de 10 à 100 µg/kg p.c. durant les jours 7 à 19 de la gestation n'ont présenté aucune accumulation de romiplostim. Le produit à l'étude a rapidement traversé le placenta et atteint le foetus, vraisemblablement sous l'effet des récepteurs FcRn. La concentration sérique moyenne dans le foetus était environ la moitié de la concentration sérique moyenne chez la mère. Des augmentations plus que proportionnelles à la dose de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) et de la concentration sérique maximale (C_max) observée sont survenues dans le sérum maternel et foetal. Les concentrations de romiplostim variaient davantage dans le liquide amniotique que dans le sérum. L'exposition par le liquide amniotique ne représentait qu'une fraction de l'exposition au sérum maternel : 44 % à 10 µg/kg p.c., 17 % à 30 µg/kg p.c. et 11 % à 100 µg/kg p.c. L'exposition semblait moins élevée chez les rates gravides que chez les rates non gravides.

Chez les macaques, l'exposition ne changeait pas de façon notable en fonction du sexe. L'exposition sur une période de traitement de 1 mois a augmenté de façon moins que proportionnelle à la dose chez le macaque rhésus et de façon à peu près proportionnelle à la dose chez le macaque de Buffon. L'exposition était environ deux fois plus élevée chez le macaque rhésus que chez le macaque de Buffon. Les taux d'accumulation (TA) estimés étaient semblables chez les deux espèces de macaque, se situant entre 1,40 et 2,11 pour l'intervalle posologique de 300 à 5000 µg/kg p.c. À 100 µg/kg p.c., l'exposition a diminué après un mois de traitement (TA = 0,437), vraisemblablement en raison de numérations plaquettaires élevées. Cette hypothèse s'appuie sur l'observation du rôle des plaquettes dans l'élimination du romiplostim et sur le fait que ce rôle diminuait à mesure que les doses augmentaient. Aucun anticorps neutralisant le romiplostim n'a été observé, mais des anticorps liants étaient présents tant chez le macaque de Buffon que chez le macaque rhésus. Les anticorps se liant au romiplostim n'ont eu aucun effet sur la cinétique chez le macaque de Buffon; leur effet n'a pu être évalué chez le macaque rhésus, car tous les macaques rhésus ont développé des anticorps après la fin du traitement seulement.

L'exposition subie par les macaques de Buffon sur une période de 3 à 6 mois était environ proportionnelle à la dose, sans différence notable en fonction du sexe. Le TA pendant la période de traitement s'est établi entre 1,05 et 1,65. Les concentrations sériques maximales ont été atteintes à 4 heures. Des anticorps liant le romiplostim et neutralisant le romiplostim étaient présents. Les anticorps liant le romiplostim n'ont eu aucun effet notable sur l'exposition. Un macaque a développé des anticorps neutralisants à la semaine 4 et présenté une exposition réduite à la semaine 13. Aucun anticorps anti-TPO n'a été détecté.

3.2.3 Toxicologie

L'administration s'est faite par voie sous-cutanée dans toutes les études toxicologiques pertinentes, car il s'agit de la voie d'administration clinique prévue. Les doses choisies correspondaient à celles qui entraîneraient une provocation importante et des effets systémiques chez les animaux à l'étude.

Toxicité à dose unique

La toxicité du romiplostim a été évaluée par l'injection d'une dose unique par voie SC à des rats Sprague-Dawley. On a établi que la dose unique non létale de romiplostim était > 1000 µg/kg p.c. (la plus forte dose à l'étude), soit 33 fois plus que la dose clinique maximale prévue. Aucun animal n'est mort durant l'étude. On a jugé que les effets liés au traitement (élévation de la numération plaquettaire, augmentation du poids de la rate et hématopoïèse extramédullaire splénique accrue) étaient non indésirables et qu'ils correspondaient à l'activité pharmacologique du produit à l'étude.

Appareil cardiovasculaire

Une étude portant sur l'innocuité cardiovasculaire de doses SC uniques de 500, 1000 et 5000 µg/kg p.c. administrées à des macaques de Buffon n'a fait ressortir aucun effet lié au traitement en ce qui concerne la pression artérielle, la fréquence cardiaque et la température corporelle. Tous les électrocardiogrammes (ECG) se situaient à l'intérieur des limites normales sur le plan qualitatif et quantitatif. Le romiplostim n'a entraîné aucune altération de la morphologie, du rythme ni des intervalles des ECG.

Système nerveux central

Dans une étude visant à évaluer l'innocuité de doses SC uniques de 10, 30 et 100 µg/kg p.c. pour le système nerveux central du rat, on n'a noté aucun effet lié au traitement en ce qui concerne la batterie de tests d'observation fonctionnelle, la température corporelle et l'activité motrice.

Toxicité à doses multiples

On a mené des essais subchroniques chez le rat, le macaque rhésus et le macaque de Buffon. Les doses choisies ont produit des concentrations sériques continuellement supérieures à celles prévues chez l'humain, ce qui a permis de réaliser une évaluation significative de l'innocuité.

Les essais subchroniques menés auprès de rats Sprague-Dawley, d'une durée de 1 mois, portaient sur des doses de 0, 10, 30 et 100 µg/kg p.c. Des animaux sont morts des suites du traitement à toutes les doses à l'étude. Bien que la cause exacte des morts n'ait pu être déterminée, on a conclu qu'elles étaient vraisemblablement dues à la thrombose mégacaryocytaire et à la viscosité accrue du sang provoquées par les fortes élévations de la numération plaquettaire. Les autres effets associés au traitement (observés à toutes les doses), qui étaient principalement dus à l'activité pharmacologique du romiplostim, étaient les suivants : élévation de la numération plaquettaire, augmentation du poids de la rate accompagnée de changements histopathologiques de la rate (hyperplasie mégacaryocytaire, déplétion lymphocytaire), du foie (mégacaryocytose, hématopoïèse extramédullaire), du poumon (mégacaryocytose) et de la moelle osseuse (hyperplasie mégacaryocytaire, myélofibrose, hyperostose). On a aussi observé une augmentation générale de la production de leucocytes et une légère diminution du nombre d'érythrocytes et des taux d'hématocrite et d'hémoglobine. Cependant, les valeurs des paramètres touchés sont restées dans les intervalles normaux. L'agrégation plaquettaire a légèrement diminué chez les femelles à toutes les doses et chez les mâles aux doses de 30 µg/kg p.c. et plus. On a également noté une augmentation liée à la dose des cas d'inflammation cutanée, musculaire et sous-cutanée au point d'injection. Cette observation a été attribuée au léger traumatisme associé à la procédure d'injection et/ou à une irritation locale mineure. Tous les effets liés au traitement s'étaient résolus au terme d'une période de rétablissement de 1 mois. Des anticorps neutralisants anti-romiplostim ont été fréquemment observés aux doses ≥ 30 µg/kg p.c. À la lumière de ces observations, il a été jugé préférable de mener des études à long terme sur des primates non humains, car ils sont moins susceptibles de produire des anticorps neutralisants. Il importe de noter qu'aucun cas de thrombocytopénie n'a été signalé chez les rats ayant produit des anticorps, ce qui porte à croire que les anticorps dirigés contre le romiplostim ne présentaient aucune réactivité croisée avec la TPOe.

Des cas de myélofibrose ont aussi été notés dans l'étude de 1 mois chez le rat; leur fréquence et leur gravité étaient toutes deux liées à la dose. Toutefois, la fibrose s'est résolue après l'interruption du traitement médicamenteux, et aucune séquelle clinique ne s'est manifestée durant l'étude.

Les essais subchroniques menés auprès de macaques de Buffon et de macaques rhésus étaient d'une durée de 1 mois ainsi que de 3 et 6 mois pour certains macaques de Buffon. Comme il fallait des doses considérablement plus élevées que chez l'humain et le rat pour produire des réponses au romiplostim semblables, on a choisi des doses de 500, 1000 et 5000 µg/kg p.c. Les doses ont généralement été bien tolérées et les observations étaient sensiblement les mêmes après 1, 3 et 6 mois de traitement. Les effets liés au traitement étaient directement ou indirectement dus à l'activité thrombopoïétique du romiplostim. La stimulation de la production de plaquettes dans la moelle osseuse s'est traduite par des observations microscopiques d'hyperplasie mégacaryocytaire et des cas de thrombocytose marquée à toutes les doses. On a observé des diminutions liées à la dose du nombre d'érythrocytes et des paramètres connexes, mais le nombre de cas d'anémie n'était cliniquement pertinent à aucune dose. La signification toxicologique de l'augmentation du poids de la rate, survenue à toutes les doses, était incertaine, mais aucun changement histopathologique connexe n'a été noté. Aucun macaque n'a présenté de myélofibrose.

On a observé aux points d'injection SC une augmentation liée à la dose de la fréquence et de la gravité des infiltrations de cellules mononucléaires périvasculaires. En général, tous les changements liés à la substance étudiée ont entièrement ou partiellement disparu durant la période de rétablissement de 4 semaines (étude de 1 mois) ou de 8 semaines (études de 3 et de 6 mois).

Génotoxicité

Le romiplostim est entièrement constitué d'acides aminés d'origine naturelle et il ne contient aucun liant organique ni aucune autre portion non protéique. Il est donc peu probable que le romiplostim réagisse directement avec l'acide désoxyribonucléique (ADN) ou avec d'autres éléments chromosomiques. Par conséquent, conformément aux lignes directrices actuelles de l'ICH concernant les essais de génotoxicité portant sur les produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie, aucune étude de génotoxicité n'a été effectuée.

Cancérogénicité

Aucune étude n'a évalué la cancérogénicité du romiplostim. Cependant, tel que mentionné ci-dessus, il est peu probable que le romiplostim réagisse directement avec l'ADN ou avec d'autres éléments chromosomiques. Par conséquent, aucun potentiel mutagène n'est prévu.

Comme le romiplostim était fortement immunogène chez le rat, on n'a pas pu mener d'étude d'oncogénicité chronique classique. Cependant, on considère que le romiplostim est peu susceptible d'induire la formation et la croissance de tumeurs, car il stimule la production de plaquettes par le récepteur Mpl. De plus, l'étude de 6 mois sur des macaques n'a fait ressortir aucun signe d'hyperplasie ni de lésion prénéoplasique.

On a soulevé la possibilité que la TPO (et par conséquent le romiplostim) stimule la formation de tumeurs dans certains sous-ensembles de cellules de leucémie myéloïde aigüe (LMA).

Bien qu'on ait déclaré que les effets stimulants sont survenus aux concentrations de TPO de 20 à 200 ng/mL, supérieures aux concentrations prévues dans les études cliniques, aucune étude n'a été menée par le promoteur sur la prolifération cellulaire. L'absence d'un modèle animal in vivo validé approprié pour le PTI et l'absence d'un homologue du romiplostim chez l'animal font en sorte qu'il reste des questions entourant le potentiel cancérogène à long terme du romiplostim. Par conséquent, les patients doivent être suivis de près, et des données de suivi sur l'innocuité à long terme doivent être présentées dès qu'elles seront disponibles.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

On a mené une étude visant à déterminer les effets du romiplostim administré par injection SC sur la fertilité de rats Sprague-Dawley. Des doses de 0, 10, 30, et 100 µg/kg p.c. ont été administrées trois fois par semaine. Des rats sont morts à toutes les doses. Tous les cas de mortalité ont été attribués à une combinaison de l'effet pharmacologique du romiplostim (élévation de la numération plaquettaire) et de la procédure de prélèvement sanguin. Aucun aitre cas de mortalité n'a été associé à un prélèvement sanguin après la correction de la procédure. Le traitement par romiplostim n'a eu aucun effet sur l'efficacité de la reproduction ni sur la fertilité à quelque dose que ce soit.

Les études sur le développement embryofoetal menées chez la souris et le rat portaient sur des doses de 0, 10, 30 et 100 µg/kg p.c. Chez la souris, le romiplostim était embryotoxique et foetotoxique en l'absence de toxicité maternelle à la dose la plus forte (100 µg/kg p.c.), tel qu'indiqué par le nombre accru de pertes après implantation. Chez le rat, aucun effet maternel ni foetal indésirable n'a été noté à quelque dose que ce soit.

Une étude sur le développement prénatal et postnatal a été effectuée sur des rats Sprague-Dawley traités par des doses de 0, 10, 30 et 100 µg/kg p.c. L'administration de romiplostim à la première génération de mères (F₀) a induit la production d'anticorps neutralisants dirigés contre la substance à l'étude chez environ 70 à 80 % des mères dans chaque groupe. Les mères ont été divisées en deux sous-groupes selon qu'elles produisaient l'anticorps (Ab+) ou non (Ab-); les deux sous-groupes ont été évalués séparément et comparés lorsque nécessaire. La toxicité maternelle liée au traitement ayant été notée aux doses de 30 et 100 µg/kg p.c. peu après les prélèvements sanguins a été considérée comme secondaire à la viscosité accrue du sang causée par la forte élévation de la numération plaquettaire. On a également noté une hausse du nombre de mortinaissances dans le groupe traité par 100 µg/kg p.c., indépendamment de la présence ou de l'absence d'anticorps. Le nombre de pertes au début de la période d'allaitement a aussi augmenté. Des pertes de portées entières se sont aussi produites à 30 µg/kg p.c. dans le sous-groupe Ab+, ce qui a contribué au nombre de petits morts à la naissance et au début de la période post-parturition. Malgré la faible augmentation du nombre de petits morts pendant la période périnatale, la taille générale des portées est restée essentiellement inchangée. Aucun effet n'a non plus été noté en ce qui concerne le développement fonctionnel après le sevrage (évaluation en champ libre, activité motrice, test d'apprentissage), la séparation préputiale, l'ouverture vaginale, les cycles oestraux ni les observations à l'autopsie.

À la lumière des données issues des études sur l'appareil reproducteur et le développement, il est recommandé d'accorder une attention particulière aux femmes traitées par romiplostim qui souhaitent fonder une famille. L'utilisation de romiplostim durant la grossesse est déconseillée, sauf si les avantages potentiels pour la mère l'emportent sur les risques potentiels pour le foetus ou l'embryon.

Tolérance locale

Aucune étude n'a été réalisée sur la tolérance locale; cependant, aucun signe d'irritation notable n'a été observé aux points d'injection dans les études de toxicité à doses multiples. Par conséquent, le risque de réaction au point d'injection associé au romiplostim est jugé négligeable.

Antigénicité

Bien que, dans une étude d'antigénicité menée sur des souris, de 60 à 80 % des souris aient produit des anticorps en réponse au romiplostim dans les 2 semaines ayant suivi une exposition unique, la production de plaquettes endogènes n'a pas été affectée durant la période à l'étude. Les interactions sériques les plus importantes ont été avec le peptide mimant l'action de la thrombopoïétine (TMP). Les expositions ultérieures au romiplostim ont réduit l'efficacité des doses les plus faibles de romiplostim. Les doses accrues de romiplostim ont permis de stimuler une réponse plaquettaire, même en présence d'anticorps dirigés contre le romiplostim.

De façon générale, il semble que les anticorps anti-romiplostim peuvent réduire l'efficacité du médicament, mais non causer une thrombocytopénie, qui serait une issue normale si ces anticorps pouvaient induire la neutralisation croisée de la TPOe.

3.2.4 Résumé et conclusion

Les données pharmacodynamiques et pharmacocinétiques non cliniques appuient le mécanisme d'action du romiplostim, en l'occurrence l'augmentation de la production de plaquettes par l'activation du récepteur c-Mpl de la TPO.

Les études de toxicité non cliniques ont montré que le romiplostim était généralement bien toléré chez le rat, la souris, le macaque de Buffon et le macaque rhésus. Les effets liés au traitement étaient principalement dus à l'activité pharmacologique de la substance à l'étude. Les données toxicologiques non cliniques ont été jugées adéquates pour évaluer le profil d'innocuité du romiplostim et pour appuyer son utilisation chez l'humain, à condition que l'on prenne les précautions qui s'imposent, tel que décrit ci-dessus.