Sommaire des motifs de décision portant sur Nucynta ™ CR
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
NucyntaMCCR
Chlorhydrate de tapentadol, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, et 250 mg, Comprimés (libération contrôlée), Oral
Janssen Inc.
No de contrôle de la présentation : 133167
Émis le : 2011-04-15
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02360373 - 50 mg
- 02360381 - 100 mg
- 02360403 - 150 mg
- 02360411 - 200 mg
- 02360438 - 250 mg
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
Tous droits afférents à une marque de commerce sont utilisés en vertu d'une licence
2 Avis de décision
Le 2 décembre 2010, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique NucyntaMC CR (comprimés de chlorhydrate de tapentadol à libération contrôlée).
NucyntaMC CR contient l'ingrédient médicinal tapentadol (sous forme de chlorhydrate de tapentadol), qui est un analgésique opioïde et un inhibiteur du transporteur de norépinéphrine, dans une moindre mesure.
NucyntaMC CR est indiqué dans le traitement de la douleur d'intensité modérée à modérément sévère chez les adultes qui nécessitent un traitement continu pendant au moins plusieurs jours. Bien que son mécanisme exact soit inconnu, on croit que l'efficacité de l'analgésique est attribuable à une activité agoniste mu-opioïde et à une inhibition du recaptage de la norépinéphrine.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité (chimie et fabrication) et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de NucyntaMC CR ont été démontrées dans deux études réalisées auprès de patients qui présentaient une douleur chronique d'intensité modérée ou sévère. Les études étaient randomisées, en double insu, contrôlées avec placebo et traitement actif; une auprès de patients atteints de lombalgie et une auprès de patients atteints de douleur liée à l'arthrose. Dans les deux études, NucyntaMC CR offrait un soulagement de la douleur statistiquement significatif à la référence pendant la dernière semaine d'une période de maintenance de 12 semaines comparativement au placebo.
NucyntaMC CR (chlorhydrate de tapentadole 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg et 250 mg) est offert sous forme de comprimé à libération contrôlée. Les patients qui ne prennent pas actuellement d'analgésiques opioïdes devraient commencer la thérapie à NucyntaMC CR avec une dose de 50 mg deux fois par jour (toutes les 12 heures environ) et ensuite être titrés individuellement jusqu'à une dose optimale, en établissant un équilibre entre le soulagement de la douleur et la tolérabilité, dans une marge thérapeutique de 100 mg à 250 mg deux fois par jour. Pour les patients qui prennent actuellement des analgésiques opioïdes, la dose quotidienne de départ recommandée pour NucyntaMC CR s'élève à la moitié de la dose calculée à partir des renseignements analgésiques équivalents connexes publiés, prise toutes les 12 heures environ. Nucynta CR MC a montré un soulagement de la douleur comparable aux comprimés d'oxycodone à libération contrôlée à un ratio de dose de 5:1 dans les études cliniques. La dose quotidienne maximale de NucyntaMC CR ne doit pas dépasser 500 mg au total. Des recommandations détaillées concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit de NucyntaMC CR Les comprimés doivent être avalés en entier et ne pas être brisés, mâchés, dissous ou écrasés. La prise de comprimés brisés, mâchés, dissous ou écrasés de NucyntaMC CR mènera à une libération rapide et à l'absorption d'une dose potentiellement mortelle de tapentadol.
NucyntaMC CR est contre-indiqué chez les patients suivants :
- patients qui sont hypersensibles au tapentadol, aux opioïdes ou à tout autre ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant;
- patients qui présentent une obstruction gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée [par exemple (p. ex.), obstruction intestinale, sténoses] ou des maladies et des conditions qui affectent le transit intestinal (p. ex. iléus de tout type);
- patients qui prennent des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (ou dans les 14 jours suivant une telle thérapie);
- patients qui présentent une grave insuffisance rénale ou hépatique (excrétion de créatinine de moins de 30 mL/min et/ou Child-Pugh de classe C);
- patients qui présentent une douleur légère, intermittente ou de courte durée qu'il est possible de traiter avec d'autres médicaments contre la douleur;
- patients qui présentent une douleur péri-opératoire;
- patients qui présentent de graves crises d'asthme ou d'autres problèmes d'obstruction des voies respiratoires et états de mal asthmatique;
- patients qui présentent une grave dépression respiratoire, des taux élevés de dioxyde de carbone dans le sang et un coeur pulmonaire;
- patients qui présentent un grave alcoolisme, un delirium tremens et des conditions convulsifs;
- patients atteints d'une grave dépression du système nerveux central, d'une pression céphalorachidienne ou intracrânienne accrue et d'une blessure à la tête; et
- femmes qui allaitent, qui sont enceintes ou qui sont en train d'accoucher.
NucyntaMC CR devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de NucyntaMC CR sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de NucyntaMC CR est favorable au traitement de la douleur d'intensité modérée à modérément sévère chez les adultes qui nécessitent un traitement continu pendant au moins plusieurs jours.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Tapentadol (sous forme de chlorhydrate de tapentadol) est l'ingrédient médicinal de NucyntaMC CR. Tapentadol est un analgésique opioïde et on croit que l'efficacité de l'analgésique est attribuable à une activité agoniste mu-opioïde et à une inhibition du recaptage de la norépinéphrine.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est un dérivé synthétique. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables.
Caractérisation
La structure du chlorhydrate de tapentadol a été adéquatement élucidée et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les limites proposées ont été jugées raisonnablement qualifiées.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité du chlorhydrate de tapentadol ont été jugées acceptables.
Les rapports de validation ont été présentés et jugés satisfaisants. Les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé ont été adéquatement surveillées tout au long de la fabrication. Les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée, en temps réel et accélérés, la période de contre-essai proposée pour la substance médicamenteuse était bien étayée et est jugée satisfaisante.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
NucyntaMC CR contient du chlorhydrate de tapentadol comme ingrédient médicinal. Le chlorhydrate de tapentadol est offert sous forme de comprimé à libération contrôlée et est disponible dans les concentrations de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg et 250 mg à base de tapentadol dans des flacons de 60 comprimés tel que cela est décrit ci-dessous :
- Comprimé de 50 mg : comprimé blanc en forme de capsule, portant l'inscription « O-M » sur une face et « 50 » sur l'autre;
- Comprimé de 100 mg : comprimé bleu pale en forme de capsule, portant l'inscription « O-M » sur une face et « 100 » sur l'autre;
- Comprimé de 150 mg : comprimé bleu-vert en forme de capsule, portant l'inscription « O-M » sur une face et « 150 » sur l'autre;
- Comprimé de 200 mg : comprimé bleu en forme de capsule, portant l'inscription « O-M » sur une face et « 200 » sur l'autre; et
- Comprimé de 250 mg : comprimé bleu foncé en forme de capsule, portant l'inscription « O-M » sur une face et « 250 » sur l'autre.
Les ingrédients non médicinaux suivants entrent dans la composition des comprimés de toutes les concentrations : cellulose microcristalline silicifiée, hypromellose, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, talc, polyéthylène glycol et dioxyde de titane. Les comprimés de 100 mg, 150 mg, 200 mg et 250 mg contiennent également du AD et C bleu nº 2 sur substrat d'aluminium. Les comprimés de 150 mg contiennent également de l'oxyde de fer jaune.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du chlorhydrate de tapentadol avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
NucyntaMC CR a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu, la teneur, la dissolution, les concentrations des produits de dégradation et les impuretés liées aux médicaments; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests sont jugées acceptables pour le contrôle du produit pharmaceutique, et les limites des concentrations d'impuretés ont été établies conformément aux recommandations de l'ICH.
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur NucyntaMC CR.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation proposée pour NucyntaMC CR de 36 mois à une température de 15 à 30 °C est considérée comme acceptable lorsqu'il est conditionné dans le système récipient-fermeture prévu.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de NucyntaMC CR sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de NucyntaMC CR montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Tapentadol est lié au récepteur mu-opioïde et au transporteur de norépinéphrine. Il s'agit d'un agoniste au niveau du récepteur mu-opioïde et d'un inhibiteur du transporteur de norépinéphrine, dans une moindre mesure.
Dans les études pharmacodynamiques, tapentadol a démontré de faibles effets inhibiteurs sur le transporteur de la sérotonine. Cette activité peut s'intensifier sous des conditions de sensibilité particulière ou de synergie avec d'autres médicaments ayant des activités semblables.
Dans les études pharmacodynamiques ayant des concentrations mg/kg identiques, les effets analgésiques du tapentadol étaient habituellement plus forts que le tramadol et plus faibles que la morphine.
Comme dans les autres antagonistes mu-opioïde, tapentadol s'est avéré être aussi un antitussif et un faible émétique. Il inhibe également la motilité intestinale. À des concentrations relatives à l'utilisation clinique, tapentadol augmentait les effets inhibiteurs des autres inhibiteurs du système nerveux, tels que de puissants opioïdes et des barbituriques.
Les effets du tapentadol sur l'intervalle QT ont été étudiés auprès de plusieurs espèces en laboratoire. On a observé une prolongation de l'intervalle QT chez les groupes de chiens exposés à des concentrations de 80 mg/kg et de 120 mg/kg, et les effets observés diminuaient ou s'évanouissaient au fil du temps. Des études d'intervalles de QT supplémentaires ont été effectuées et aucun effet des concentrations thérapeutiques du tapentadol sur l'intervalle QT n'a été démontré.
Tapentadol peut avoir des effets convulsivants transitoires sous certaines conditions, telles que des concentrations élevées, une sensibilité particulière et des interactions avec d'autres médicaments. Ce risque a été géré lors des études cliniques avec des critères d'exclusion strictes dans le but d'exclure des patients ayant déjà eu des crises d'épilepsie et toute condition clinique pouvant accroître le risque de crises d'épilepsie. Des cas de crises ont été signalés lors de la surveillance après la mise en marché.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Suite à l'administration orale, tapentadol semblait être entièrement absorbé chez les espèces animales étudiées (chiens, souris et rats). Cependant, la biodisponibilité était plus faible chez les chiens et les rats en raison de la clairance hépatique très efficace.
Distribution
Chez les rats, tapentadol était largement distribué. Tapentadol a traversé la barrière hématoencéphalique et la barrière placentaire à une quantité moindre. La concentration de tapentadol dans la barrière hématoencéphalique traduit directement sa concentration sanguine. Son principal métabolite, tapentadol-O-glucuronide, avait une plus faible perméabilité à la barrière hématoencéphalique, mais s'accumulait, suggérant ainsi un mécanisme de transfert plus lent.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques était faible dans 15 à 20 % de toutes les espèces testées, y compris les humains. Tapentadol possédait un taux de liaison plus élevé à la mélanine sépia dans 25 à 50 % des espèces.
Métabolisme
Tapentadol était largement métabolisé au métabolite tapentadol-O-glucuronide par les systèmes d'uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférase (UDP-UGT). Les isoenzymes UGT conjuguent le composé d'origine et aussi un bon nombre de métabolites intermédiaires non glucuronides. L'oxydation était une voie métabolique mineure. Les études sur l'inhibition et l'induction des enzymes microsomales hépatiques métaboliques des médicaments ont démontré que tapentadol n'avait aucun effet sur les isoenzymes du cytochrome P-450 (CYP).
Excrétion
Tapentadol conjugué a principalement été éliminé par l'urine et à une moindre portée aux excrétions fécales.
3.2.3 Toxicologie
Études de toxicité B dose unique
Avec l'administration par voie intraveineuse (IV), la dose létale pour 50 % de la population (DL50) était de 45 mg/
Études de toxicité B doses multiples
Les résultats des études de toxicité à doses multiples ont démontré que les effets toxiques chroniques du tapentadol étaient cohérents avec les effets pharmacologiques exagérés sur le système nerveux central. On a décelé de l'hypertrophie hépatique, autant au niveau macroscopique que microscopique, chez toutes les espèces animales ayant fait l'objet d'une administration prolongée de tapentadol. L'hépatomégalie représentait probablement une réaction adaptive à l'importante administration métabolique régulière du tapentadol. L'augmentation de l'activité des enzymes métaboliques hépatiques a également été étudiée.
Dans une étude menée chez les chiens de 52 semaines avec voie d'administration orale, les effets pharmacologiques exagérés du tapentadol étaient observés à 30 mg/
On a observé une prolongation de l'intervalle QT chez les groupes de chiens exposés à des concentrations de 80 mg/
Études de génotoxicité
Les études de génotoxicité in vitro et in vivo ont démontré que tapentadol n'est pas génotoxique.
Études de cancérogénicité
Les études de toxicité sur toute la durée de vie (104 semaines) chez les rats et les souris ont démontré que l'exposition à long terme au tapentadol avait pour effet de provoquer des symptômes toxiques cohérents avec l'exposition chronique aux opiacés. L'administration métabolique accrue à long terme a pour effet de créer une hypertrophie macroscopique et microscopique, ainsi qu'une augmentation des activités de l'enzyme hépatique. Cependant, aucune trace de néo-plasticité n'a été décelée.
Études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Tapentadol avait des effets indésirables d'ordre général sur la santé et la fonction maternelles, ainsi que des effets sur la croissance du foetus à des niveaux de concentration cliniquement pertinents. Les résultats chez les rats et les souris ne permettaient pas de conclure qu'il y avait présence de tératogénicité.
Dépendance
Dans une étude où l'on administrait du tapentadol par IV à des singes, on a observé des effets antinociceptifs proportionnels à la dose administrée avec une dose efficace pour 50 % de la population (DE50) de 0,54 mg/
Dans d'autres études chez les rats administrés du tapentadol IP, les données suggèrent que tapentadol a un développement de la tolérance différé en comparaison avec morphine et tramadol. Les animaux tolérants démontraient une tolérance croisée complète à la morphine.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les conclusions non cliniques étaient cohérentes avec la compréhension du fait que tapentadol est un antagoniste au récepteur mu et un inhibiteur du transporteur de norépinéphrine, dans une moindre mesure. Ses études pharmacocinétiques non cliniques sont relativement bien comprises. Les principales préoccupations de sécurité non cliniques étaient les effets convulsivants transitoires sous certaines conditions cliniques et pharmacologiques, l'atténuation possible des effets sur le syndrome sérotoninergique et les effets sympathomimétiques à concentrations élevées.
Dans l'ensemble, les données pharmacologiques non cliniques et les données toxicologiques présentées appuient l'utilisation de NucyntaMC CR pour l'indication homologuée et offrent une détermination adéquate des risques liés au médicament. Les déclarations relatives aux problèmes d'innocuité décelés sont en place dans la monographie de produit afin de traiter les préoccupations d'innocuité qui ont été cernées.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
NucyntaMC CR (comprimés de chlorhydrate de tapentadol à libération contrôlée) est un analgésique synthétique à action centrale avec un mécanisme d'action double qui agit comme un agoniste mu-opioïde et un inhibiteur du recaptage de la norépinéphrine. La structure du tapentadol est semblable à celle du tramadol et possède des propriétés pharmacologiques similaires avec une activité de récepteur de mu-opioïde plus puissante. Tapentadol est 18 fois moins puissant que la morphine comme agent de liaison au récepteur mu-opioïde humain. Les effets pharmacodynamiques du NucyntaMC CR sont cohérents avec les effets d'un agoniste mu-opioïde et sympathomimétique. Les principales mesures thérapeutiques du tapentadol et ses risques potentiels déterminés jusqu'à maintenant sont dérivés de ces activités pharmacologiques.
Les données pharmacodynamiques démontrent que tapentadol réduit la motilité intestinale et tapentadol possède des tendances de renforcement proportionnelles à la dose. Une étude approfondie sur les intervalles QT/QTc indique que tapentadol ne possède aucun effet indésirable sur l'intervalle QT dans les limites des gammes de concentration cliniquement recommandées, cela est confirmé par notre examen spécialisé de l'intervalle QT.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) du tapentadol ont été observées entre 3 à 6 heures après l'administration du NucyntaMC CR. On a observé une plus grande augmentation proportionnelle à la dose pour l'exposition au médicament [l'aire sous la courbe (ASC)] après l'administration du NucyntaMC CR comme dose unique supérieure à la gamme de 50 à 250 mg.
Une étude de biodisponibilité comparative de type croisé à dose unique évaluait les effets des aliments sur le comprimé de 250 mg de NucyntaMC CR chez des sujets en santé. Les données recueillies indiquaient un manque d'effets significatifs des aliments sur la biodisponibilité du comprimé de 250 mg et soutiennent l'étiquetage proposé et la concentration recommandée en matière d'aliments.
Distribution
Les résultats du volume de distribution (540 ±98 L) montrent que tapentadol était largement distribué dans tout l'organisme. La liaison aux protéines plasmatiques pour tapentadol était faible à environ 20 %.
Métabolisme
Tapentadol était largement métabolisé dans le foie. Le métabolisme s'effectue principalement par glucuronidation formant tapentadol-O-glucuronide comme conjugué principal. Tapentadol n'a démontré aucune activité inhibitrice sur les isoenzymes CYP pertinentes dans le métabolisme pharmaceutique clinique. Tapentadol n'a démontré aucune induction importante des isoenzymes CYP.
Excrétion
Tapentadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins.
On a administré à quatre sujets mâles en santé une dose orale unique de 100 mg de tapentadol radiomarqué, on a observé la Cmax après 1,25 à 1,5 heure; le ratio de tapentadol conjugué et tapentadol non conjugué était 24:1; l'exposition aux conjugués était approximativement 64 % de l'exposition totale; 95 % de la dose totale a été éliminée dans les 24 heures suivant l'administration, 99 % dans l'urine. Du principal composé excrété dans l'urine, 3 % était le médicament mère, 69 % était la forme conjuguée et 27 % était d'autres formes de métabolites. Environ 1 % du médicament total a été éliminé par voie fécale. En moyenne, 99,9 % du médicament a été éliminé dans les 5 jours suivant l'administration.
Interaction
La pharmacocinétique du tapentadol n'a pas été touchée par l'oméprazole et la métoclopramide. Les analgésiques coxibs les plus utilisés y compris le naproxen, l'acide acétylsalicylique et l'acétaminophène n'ont eu aucune interaction pharmacocinétique importante avec tapentadol. Le probénécide peut interagir avec la pharmacocinétique du tapentadol; son interaction métabolique peut être plus dominante que son interaction avec les sécrétions.
Populations particulières
Une insuffisance rénale légère à modérée avait de faibles répercussions sur l'élimination du tapentadol et du tapentadol-O-glucuronide. Une insuffisance rénale sévère a réduit le métabolisme du tapentadol entraînant ainsi une demi-vie plus longue pour tapentadol et un retard du temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) pour le tapentadol-O-glucuronide. Une insuffisance rénale sévère a réduit également la clairance du tapentadol-O-glucuronide. Tapentadol est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale grave.
Une insuffisance hépatique modérée a plus que doublé l'exposition au tapentadol, par conséquent, NucyntaMC CR n'est pas recommandé pour ces patients. Tapentadol est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.
On n'a signalé aucune différence importante dans les études pharmacocinétiques du tapentadol entre les personnes âgées et les jeunes adultes. Puisque les patients gériatriques sont habituellement plus sensibles aux effets pharmacologiques des opioïdes, la prudence est recommandée.
3.3.3 Efficacité clinique
Le soutien clé pour l'efficacité du NucyntaMC CR a été démontré dans deux études pivotales : Étude PAI-3011 et Étude PAI-3008.
L'étude PAI-3011 était une étude d'efficacité à trois volets en contrôle parallèle du NucyntaMC CR, randomisées avec des groupes témoin positifs et avec placebo auprès de patients atteints de lombalgie modéré à sévère chronique. Le groupe témoin a reçu une dose d'oxycodone CR (à libération contrôlée) de 10 à 50 mg deux fois par jour. Après la période d'élimination de 3 à 7 jours, les patients devaient ajuster la posologie, à la hausse ou à la baisse, à un intervalle de 3 jours pendant trois semaines, en commençant avec un comprimé de 50 mg de NucyntaMC CR ou d'oxycodone CR 10 mg, deux fois par jour. Au cours de cette période d'ajustement, la concentration cible du NucyntaMC CR se situait entre 100 et 250 mg ou entre 20 à 50 mg pour l'oxycodone CR deux fois par jour. Suite à la période d'ajustement de la posologie, les patients ont commencé une phase d'entretien de 12 semaines avec une souplesse au niveau des concentrations du NucyntaMC CR 100 à 250 mg ou d'oxycodone CR 20 à 50 mg, deux fois par jour. Un total de 981 patients ont été randomisés et 965 d'entre eux ont reçu au moins une dose; 319 ont reçu un placebo; 318 ont reçu du NucyntaMC CR et 328 ont reçu de l'oxycodone CR. Parmi les patients de l'étude, on comptait 406 hommes et 559 femmes âgés en moyenne de 49,9 ans (entre 18 à 89 ans). La majorité des patients (88,9 %) ont signalé des douleurs sérieuses lors du commencement du traitement. On a inclus autant les patients naïfs et expérimentés aux opiacés.
Le paramètre primaire d'efficacité était le changement de base de référence de l'intensité moyenne de la douleur au cours de la dernière semaine de la phase d'entretien de l'intensité de la douleur quotidienne sur une échelle d'évaluation numérique (EEN) de 11 points. Les résultats pour le paramètre primaire d'efficacité (changement de référence à la semaine 12 de la phase d'entretien) étaient de -2,1 pour le groupe ayant reçu un placebo, -2,9 pour le groupe ayant reçu du NucyntaMC CR et de -2,9 pour le groupe ayant reçu de l'oxycodone CR. La valeur moyenne de l'effet corrigée par rapport au placebo était de -0,8 pour le groupe ayant reçu du NucyntaMC CR et de -0,9 pour le groupe ayant reçu de l'oxycodone CR. La proportion de patients ayant une réduction de 30 % du score de douleur par rapport aux valeurs initiales à la fin de la semaine 12 de la phase d'entretien (paramètre secondaire) était de 27,1 % pour le groupe ayant reçu un placebo, 39,7 % pour le groupe ayant reçu du NucyntaMC CR et de 30,4 % pour le groupe ayant reçu de l'oxycodone CR.
L'étude PAI-3008 était une étude d'efficacité à trois volets en contrôle parallèle, randomisées avec des groupes témoins positifs et avec placebo auprès de patients atteints de douleur chronique modérée à sévère liée à l'arthrose du genou. Le groupe témoin a reçu une dose d'oxycodone CR de 10 à 50 mg deux fois par jour. Après la période d'élimination de 3 à 7 jours, les patients devaient ajuster la posologie, à la hausse ou à la baisse, à un intervalle de 3 jours pendant trois semaines en commençant avec un comprimé de 50 mg de NucyntaMC CR ou d'oxycodone CR 10 mg, deux fois par jour. Au cours de cette période d'ajustement, la concentration cible du NucyntaMC CR se situait entre 100 et 250 mg ou pour l'oxycodone CR, entre 20 à 50 mg deux fois par jour. Suite à la période d'ajustement de la posologie, les patients ont commencé une phase d'entretien de 12 semaines avec une souplesse au niveau des concentrations du NucyntaMC CR 100 à 250 mg ou d'oxycodone CR 20 à 50 mg, deux fois par jour. Un total de 1030 patients ont été randomisés; 339 ont reçu un placebo; 346 ont reçu du NucyntaMC CR et 345 ont reçu de l'oxycodone CR. Parmi les patients de l'étude, on comptait 405 hommes et 618 femmes âgés en moyenne de 58,3 ans (de 40 à 91 ans). La majorité des patients (83,4 %) ont signalé des douleurs sérieuses lors du commencement du traitement. On a inclus autant les patients naïfs et expérimentés aux opiacés.
Le paramètre primaire d'efficacité était le changement de base de référence de l'intensité moyenne de la douleur au cours de la dernière semaine de la phase d'entretien de l'intensité de la douleur quotidienne sur une échelle d'évaluation numérique (EEN) de 11 points. Les résultats pour le paramètre primaire d'efficacité étaient de -2,3 pour le groupe ayant reçu un placebo, -2,9 pour le groupe ayant reçu du NucyntaMC CR et -2,6 pour le groupe ayant reçu de l'oxycodone CR. La valeur moyenne de l'effet corrigée par rapport au placebo était de -0,7 pour le groupe ayant reçu du NucyntaMC CR et de -0,3 pour le groupe ayant reçu de l'oxycodone CR. La proportion de patients ayant une réduction de 30 % du score de douleur par rapport aux valeurs initiales à la fin de la semaine 12 de la phase d'entretien (paramètre secondaire) était de 35,9 % pour le groupe ayant reçu un placebo, 43,0 % pour le groupe ayant reçu du NucyntaMC CR et de 24,9 % pour le groupe ayant reçu de l'oxycodone CR.
3.3.4 Innocuité clinique
Le profil d'innocuité de NucyntaMC CR était cohérent pendant toutes les phases de développement. La tendance des événements indésirables, décrits ci-dessous, illustre les effets pharmacologiques du tapentadol au récepteur mu-opioïde et au transporteur de norépinéphrine.
D'après les données des études contrôlées par placebo ou groupe témoin actif qui administraient des doses multiples de NucyntaMC CR, 62 % des patients traités au NucyntaMC CR ont eu des réactions indésirables. Celles-ci étaient principalement signalées comme ayant une gravité faible ou modérée. Les réactions indésirables les plus communes (signalées par ≥10 % dans tout groupe traité au NucyntaMC CR) étaient : nausée; étourdissement; constipation; et céphalée et somnolence. On n'a observé aucune différence au niveau de la tolérabilité entre les patients naïfs aux opiacés ou ayant de l'expérience aux opiacés. Les principaux motifs d'interruption du traitement pour les patients traités au NucyntaMC CR et les patients traités avec un placebo étaient les nausées [4,3 % contre 1,3 %], les étourdissements (3,1 % contre 0,7 %), les vomissements (2,8 % contre 0,5 %), la somnolence (2,0 % contre 0,2 %), la constipation (1,4 % contre 0,2 %), les céphalées (1,2 % contre 0,3 %) et la fatigue (1,2 % contre 0,3 %), respectivement.
Les patients ayant des antécédents de crises d'épilepsie ou une vulnérabilité soupçonnée aux crises ont été exclus des études cliniques. Aucun cas de syndrome sérotoninergique n'a été identifié lors du programme de développement. Les cas de crises et de syndrome sérotoninergique ont néanmoins été identifiés dans la base de données d'innocuité après la mise en marché. On a observé des cas d'hypertension importants au point de vue clinique dans 1,5 à 1,7 % des patients de l'étude clinique. NucyntaMC CR n'avait aucun effet clinique pertinent sur l'intervalle QT à la concentration maximale recommandée.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
NucyntaMC CR, 100-250 mg, administré deux fois par jour, permet de réduire la douleur chez les patients adultes souffrant de douleurs chroniques modérées à sévères. L'efficacité du NucyntaMC CR a été démontrée auprès de patients atteints de lombalgie et une auprès de patients atteints de douleur liée à l'arthrose.
NucyntaMC CR semble avoir le profil d'innocuité d'un opioïde administré à forte dose en combinaison avec un sympathomimétique faible. On recommande que le NucyntaMC CR soit inscrit comme un narcotique.
Les questions cernées liées à la sécurité sont les crises et l'hypertension chez les patients vulnérables, le syndrome sérotoninergique, l'abus et la dépendance aux médicaments et la dépression respiratoire. Ces risques sont clairement décrits dans la monographie de produit et il est possible de les gérer en suivant les directives énoncées dans la monographie de produit. Dans l'ensemble, le profil des avantages et des risques est favorable et soutient l'utilisation de NucyntaMC CR pour l'indication approuvée.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que NucyntaMC CR a un profil avantages/risques favorable au traitement de la douleur d'intensité modérée à modérément sévère chez les adultes qui nécessitent un traitement continu pendant au moins plusieurs jours. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: NucyntaMCCR
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2009-04-16 |
| Dépôt de la présentation : | 2009-12-14 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2010-02-05 |
| Examen 1 | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2010-11-23 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2010-12-02 |
| Évaluation clinique terminée : | 2010-12-02 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2010-12-01 |
| Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général : | 2010-12-02 |