Sommaire des motifs de décision portant sur Onbrez Breezhaler

3.3.1 Pharmacodynamique

Onbrez Breezhaler (indacatérol) est un agoniste bêta₂-adrénergique de longue durée. Quand il est inhalé, il a une action locale de bronchodilatation dans les poumons. Onbrez Breezhaler commence à agir rapidement (dans les 5 minutes) après inhalation et il a une durée d'action de 24 heures.

Les effets pharmacologiques des agonistes des adrénorécepteurs bêta₂ sont au moins en partie attribuables à la stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, l'enzyme qui catalyse la conversion de l'ATP en AMPc. Les taux accrus d'AMPc entraînent une relaxation du muscle lisse bronchique. Les études in vitro ont montré que l'indacatérol présente une activité agoniste 24 fois supérieure sur le site des récepteurs bêta₂ que sur le site des récepteurs bêta₁ et 20 fois supérieure que sur le site des récepteurs bêta₃.

Bien que les récepteurs bêta₂ soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le muscle lisse bronchique et que les récepteurs bêta₁ soient prédominants dans le cœur chez l'être humain, il existe également des récepteurs adrénergiques bêta₂ dans le cœur humain, représentant 10 à 50 % du nombre total de récepteurs adrénergiques. On ne connaît pas la fonction précise des récepteurs adrénergiques bêta₂ dans le cœur, mais leur présence soulève la possibilité que même les agonistes bêta₂-adrénergiques hautement sélectifs aient des effets cardiaques. Le programme d'innocuité clinique comprenait une étude complète sur le QT chez des sujets sains ainsi que des études pharmacologiques supplémentaires chez des patients atteints de MPOC. Les résultats de ces études n'ont révélé aucun effet significatif de l'indacatérol sur la prolongation du QT, le rythme cardiaque, l'essoufflement ou l'état de santé.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Après inhalation par voie orale, les données sur l'absorption pulmonaire et intestinale combinée ont montré que l'indacatérol était rapidement absorbé, atteignant les concentrations sériques maximales environ 15 minutes après l'administration d'une dose unique et de doses répétées. L'exposition systémique à l'indacatérol a connu une hausse proportionnelle à l'augmentation de la dose (de 150 à 600 mcg) et pratiquement proportionnelle à la dose entre 75 et 150 mcg. Après administration d'une dose inhalée, la biodisponibilité absolue de l'indacatérol était en moyenne de 43 à 45 %.

Distribution

Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution de l'indacatérol durant la phase d'élimination terminale était de 2361 à 2557 L, ce qui montre que la distribution est importante. Dans les études in vitro chez l'être humain, le taux de liaison aux protéines dans le sérum de 94,1 à 95,3 % et dans le plasma était de 95,1 à 96,2 %. Après administration de doses multiples, l'état d'équilibre pharmacocinétique a été atteint après 12 à 15 jours.

Métabolisme

Après administration orale d'indacatérol radiomarqué, l'indacatérol inchangé était le principal élément trouvé dans le sérum, représentant environ un tiers de l'exposition totale au médicament sur 24 heures. Le principal métabolite présent dans le sérum était un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites fortement présents étaient les o-glucuronides phénoliques de l'indacatérol et l'indacatérol hydroxylé. On a également détecté comme métabolites un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glucuronide de l'indacatérol et des produits C- et N-désalkylés.

Les études in vitro ont montré que l'indacatérol présente un potentiel négligeable d'interactions métaboliques avec des médicaments (par inhibition ou induction des enzymes cytochrome P450 ou par induction de l'UGT1A1) aux taux d'exposition systémique atteints dans les pratiques cliniques.

Des études cliniques sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées à l'aide d'inhibiteurs puissants et sélectifs du CYP3A4 et de la P-gp (à savoir le kétoconazole, l'érythromycine, le vérapamil et le ritonavir). Les résultats suggèrent que la clairance systémique de l'indacatérol est influencée par la modulation des activités du CYP3A4 comme de la P-gp, et que l'exposition systémique à l'indacatérol est pratiquement doublée (surface sous la courbe) en raison de l'action inhibitrice forte et double du kétoconazole, correspondant aux effets de l'inhibition combinée maximale. L'augmentation de l'exposition observée n'est toutefois pas jugée préoccupante sur le plan de l'innocuité étant donné que les études cliniques ont analysé l'innocuité du traitement par Onbrez Breezhaler pendant des périodes allant jusqu'à un an à des doses plus élevées (jusqu'à 600 mcg).

Élimination

Après administration orale, l'indacatérol était éliminé principalement dans les selles sous forme du médicament d'origine inchangé (54 % de la dose) et, dans une moindre mesure, sous forme de métabolites hydroxylés d'indacatérol (23 % de la dose). Après inhalation, la quantité d'indacatérol inchangé éliminé dans les urines était généralement inférieure à 2 % de la dose.

3.3.3 Efficacité clinique

Cette PDN numéro 143984 est une nouvelle soumission de la PDN numéro 127743, qui a reçu un avis de non-conformité (ANC) le 13 janvier 2010, car suite à son examen, on avait conclu que la dose efficace minimale de l'indacatérol n'avait pas été déterminée pour la prise en charge des MPOC.

Le promoteur a soumis une nouvelle présentation en vue de faire approuver deux doses moins élevées de 75 et de 150 mcg. Cette nouvelle présentation répond de façon satisfaisante aux principaux problèmes soulevés dans l'ANC. De plus, le promoteur a fourni de nouvelles études cliniques venant compléter l'ensemble de données initial.

L'efficacité d'Onbrez Breezhaler a fait l'objet de 21 études contrôlées de phase III auprès de plus de 13500 patients, chez lesquels on a administré des doses d'indacatérol de 75 mcg, 150 mcg, 300 mcg et 600 mcg. Outre les études cliniques de détermination posologique et les études pivots sur l'efficacité et l'innocuité du produit, le promoteur a présenté des données regroupées ainsi qu'un rapport de modélisation sur l'analyse dose-effet bronchodilatateur de l'indacatérol en cas de MPOC.

D'après une étude de détermination posologique (étude B2357) menée chez des patients bronchoréactifs (asthme), les doses de 75 et de 150 mcg ont produit les mêmes effets bronchodilatateurs après 14 jours d'administration, les doses inférieures étant sous-optimales. Une autre étude de détermination posologique (étude B2356) menée chez les patients atteints de MPOC a confirmé l'efficacité de ces deux doses, en suggérant également qu'il n'y avait pas de différence significative dans la fonction pulmonaire entre la dose de 75 mcg et la dose de 150 mcg d'indacatérol dans cette population de patients.

La dose recommandée en vue de l'approbation d'Onbrez Breezhaler, 75 mcg une fois par jour, a fait l'objet de deux études pivots multicentriques, randomisées, à double insu, avec placebo et groupes parallèles d'une durée de 12 semaines (études B2355 et B2354). Ces études portaient sur 641 patients de 40 ans ou plus ayant un diagnostic clinique deMPOC et présentant des antécédents de tabagisme, un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) après bronchodilatateur inférieur à 80 % et correspondant au moins à 30 % de la valeur normale attendue, ainsi qu'un coefficient de Tiffeneau (volume expiratoire maximal à la seconde-capacité vitale) après bronchodilatateur inférieur à 70 %. Dans ces deux études, le critère d'efficacité primaire était le VEMS résiduel 24 heures après administration (soit la moyenne de deux mesures de VEMS prises après 23 heures 10 minutes et 23 heures 45 minutes après la dose précédente) après les 12 semaines de traitement. Les variables d'efficacité secondaires incluaient des mesures du VEMS et de la CVF à d'autres points dans le temps, l'utilisation de médicaments de secours, les symptômes, l'indice de dyspnée de transition (IDT) et la qualité de vie relative à l'état de santé mesurée à l'aide du questionnaire de Saint George sur les maladies respiratoires (QSGMR), un outil d'auto-évaluation destiné aux patients ayant des troubles précis qui permet de mesurer les symptômes, les activités et l'incidence de la maladie sur la vie quotidienne.

Les résultats des deux études pivots ont montré que par rapport au placebo, la dose de 75 mcg d'Onbrez Breezhaler entraînait à 12 semaines un VEMS résiduel (VEMSr) bien supérieur, de 0,14 L dans l'étude B2355 et de 0,12 L dans l'étude B2354. Comme on s'y attend avec les médicaments bronchodilatateurs, on a également observé que la dose de 75 mcg d'indacatérol était supérieure au placebo sur d'autres critères de spirométrie, notamment le VEMSr aux 2^e, 29^e, 57^e et 84^e jours, la SSC_5 min-4 h du VEMS et le VEMS maximal entre cinq minutes et quatre heures le premier jour et à la 12e semaine. Cinq minutes après l'administration de la première dose, on a constaté une différence thérapeutique significative sur le plan statistique : 0,10 L (B2355) et 0,09 L (B2354). Le 84^e jour, la différence thérapeutique obtenue cinq minutes après l'administration était de 0,18 L (B2355 et B2354). Entre le 29^e jour et la 12^e semaine, on n'a constaté aucune différence dans le degré de variation du VEMSr pour la dose de 75 mcg d'indacatérol. En ce qui concerne l'IDT, le critère secondaire principal, on a constaté des améliorations significatives sur le plan clinique et statistique par rapport aux patients ayant reçu le placebo dans l'étude B2354, mais pas dans l'étude B2355. La note totale obtenue au questionnaire sur la qualité de vie, le QSGMR, était de -3,6 dans l'étude B2355 et de -3,8 dans l'étude B2354, ce qui est significatif sur le plan statistique par rapport au placebo dans les deux études, mais n'atteint pas la valeur de différence significative sur le plan clinique fixée à -4. Par ailleurs, on a noté une réduction significative sur le plan statistique de l'utilisation des médicaments de secours pendant les 12 semaines de traitement par 75 mcg d'indacatérol par rapport au placebo.

Les analyses de l'efficacité groupées ont montré que les deux doses d'indacatérol (75 et 150 mcg) étaient supérieures au placebo de façon significative sur les plans clinique et statistique en ce qui concerne les critères spirométriques ainsi que les paramètres liés auxsymptômes comme l'IDT, le QSGMR et l'utilisation des médicaments de secours. Toutefois, d'après les données cliniques et l'analyse du rapport de modélisation, Santé Canada estime que pour l'instant il n'est pas clairement prouvé que la dose de 150 mcg offre un bénéfice clinique significatif par rapport à la dose de 75 mcg d'Onbrez Breezhaler.

3.3.4 Innocuité clinique

On a étudié l'innocuité d'Onbrez Breezhaler aux doses de 75 mcg, 150 mcg, 300 mcg et 600 mcg administrées une fois par jour. La population d'innocuité pour les MPOC était constituée de 449 patients ayant reçu 75 mcg, de 2611 patients ayant reçu 150 mcg, de 1157 patients ayant reçu 300 mcg et de 547 patients ayant reçu 600 mcg pendant une période allant jusqu'à 12 mois. On a constaté que le profil d'innocuité d'Onbrez Breezhaler était semblable à celui d'autres agonistes bêta de longue durée.

Les réactions indésirables les plus communes observées avec la dose de 75 mcg d'Onbrez Breezhaler étaient les suivantes : toux, rhinopharyngite, céphalées, nausées et douleurs oropharyngées, spasmes musculaires et infection virale des voies respiratoires supérieures. Ces réactions étaient pour la plupart légères à modérées.

Aucun décès n'a été signalé dans l'étude B2355. Dans l'étude B2354, on a constaté deux décès (infarctus du myocarde et rupture d'anévrisme de l'aorte) dans le groupe placebo.

Dans ces deux études, on a compté un total de 10 patients (trois dans le groupe de traitement avec 75 mcg d'Onbrez Breezhaler et sept dans le groupe placebo) ayant connu des événements indésirables graves ayant entraîné l'arrêt de l'étude. On n'a constaté aucune différence significative sur le plan clinique entre les divers groupes de traitement dans les examens hématologiques, les analyses chimiques en laboratoire (notamment le potassium, la glycémie et les transaminases), les analyses d'urine, les signes vitaux ou les électrocardiogrammes.

Dans le cadre d'une étude menée sur 12 mois (B2334), le traitement par 300 mcg et 600 mcg d'Onbrez Breezhaler chez des patients atteints de MPOC a entraîné une augmentation du nombre d'événements indésirables cardiovasculaires ou cérébrovasculaires graves [par exemple (p. ex), fibrillation auriculaire, ischémie myocardique, insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine et tachycardie ventriculaire] par rapport au traitement par formotérol ou placebo. Dans cette étude, l'augmentation des risques était visible dans un sous-groupe de patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires (hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, obésité, etcetera) ou desproblèmes de santé cardiovasculaires ou cérébrovasculaires préexistants. Toutefois, l'analyse des données des études groupées de phase 3 sur l'innocuité (par analyse des requêtes standardisées du MedDRA et analyse des événements de l'Antiplatelet Trialists' Collaboration) n'a pas révélé un nombre excessif d'événements cardiocérébrovasculaires (CCV), que ce soit dans l'ensemble ou relativement à un événement donné, dans les groupes ayant reçu un traitement par indacatérol par rapport au placebo ou aux comparateurs actifs. Cette observation a été ajoutée dans la monographie de produit sous forme d'avertissement sur l'étiquette concernant la catégorie des agonistes bêta₂-adrénergiques de longue durée (ABALD) pour l'emploi d'Onbrez Breezhaler chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires (coronaropathies, infarctus du myocarde aigu, arythmie cardiaque et hypertension), chez les patients atteints de troubles convulsifs ou de thyrotoxicose et chez les patients qui présentent une réaction anormalement forte aux agonistes bêta₂-adrénergiques.

Dans les études cliniques de phase III réalisées, on a constaté lors des visites cliniques que 14 à 15 % des patients présentaient une toux sporadique survenant généralement dans les 15 secondes suivant l'inhalation d'Onbrez Breezhaler et durant habituellement cinq secondes. Aucune donnée ne semble indiquer que cette toux post-inhalatoire soit associée à des bronchospasmes, à une exacerbation ou à une aggravation de la maladie, ni à une perte d'efficacité du produit.

Onbrez Breezhaler est un ABALD. Une étude contrôlée de grande ampleur menée aux États-Unis chez des patients asthmatiques a comparé l'innocuité de l'administration biquotidienne d'un autre ABALD et celle d'un placebo, tous deux ajoutés à la thérapie habituelle de l'asthme. Les résultats ont montré un nombre accru de décès dus à l'asthme chez les patients ayant reçu l'ABALD. Ce risque accru de décès dus à l'asthme peut signifier que tous les ABALD produisent cet effet, y compris Onbrez Breezhaler. L'innocuité et l'efficacité d'Onbrez Breezhaler n'ont pas été établies chez les patients atteints d'asthme; par conséquent, son emploi n'est pas recommandé chez ces patients. Cependant, un avertissement encadré ferme sur cette catégorie de médicaments concernant le risque accru de mort éventuelle due à l'asthme chez les patients prenant des ABALD a été ajouté dans la monographie de produit d'Onbrez Breezhaler, comme d'autres produits à base d'ABALD actuellement commercialisés au Canada.