Sommaire des motifs de décision portant sur Prexige

3.3.1 Pharmacodynamique

La sélectivité ex vivo pour la COX-2 a été évaluée chez des sujets en santé ayant reçu une dose orale unique de lumiracoxib (25 - 800 mg). Le pourcentage d'inhibition de la formation de PGE₂ a été utilisé comme marqueur de l'inhibition de la COX-2, et le pourcentage d'inhibition de la formation de TxB₂, comme marqueur de l'inhibition de la COX-1. À la suite du traitement par le lumiracoxib, on a observé une inhibition ex vivo liée à la dose de la formation de PGE₂ . L'inhibition ex vivo du TxB₂ était hautement variable, et les données n'ont fait ressortir aucune tendance liée à la dose. Le lumiracoxib reste hautement sélectif, même à des concentrations équivalentes, ou presque, à la C_max, après l'administration d'une dose unique pouvant aller jusqu'à 800 mg. Comme aucune accumulation n'est prévue, la sélectivité devrait se maintenir si des doses orales multiples sont administrées.

Pour confirmer la sélectivité du lumiracoxib in vivo, on a mené des études additionnelles sur des doses multiples administrées pendant jusqu'à neuf jours. Ces études ont comparé le lumiracoxib au naproxène et à l'indométhacine, qui sont des inhibiteurs non sélectifs de la COX-2. Le naproxène (500 mg) a bloqué à la fois la PGE₂ et le TxB₂, alors que le lumiracoxib (800 mg) inhibait la formation de PGE₂ dans la même mesure mais n'avait qu'un léger effet sur la formation de TxB₂. L'indométhacine (50 mg) a entraîné une inhibition forte et soutenue du TxB₂ (> 80 % par rapport au placebo), tandis que l'effet du lumiracoxib (200 et 400 mg) n'était pas différent de celui du placebo. Ces données confirment la sélectivité du lumiracoxib aux doses cliniques appropriées et à des doses plus élevées, allant jusqu'à 800 mg, de même qu'à des concentrations plasmatiques supérieures à 25 000 ng/mL.

L'effet de sept jours de traitement par le lumiracoxib (200 et 400 mg) sur la production de plusieurs eicosanoïdes a été étudié in vivo chez des sujets en santé, normotensifs, soumis à un régime hyposodé, ayant un volume sanguin normal. Le lumiracoxib n'a eu aucun effet notable sur l'excrétion de la thromboxane. La production systémique et rénale de prostacycline, mesurée par l'excrétion urinaire de 6-kéto-PGF_1-á, a été considérablement réduite par le lumiracoxib, mais cet effet inhibiteur était temporaire. Comparativement au placebo, l'inhibition maximale (25 à 40 %) a été atteinte 2 à 4 heures après la dose. Après l'atteinte de ce nadir, l'effet du lumiracoxib a commencé à diminuer, de sorte que 12 et 24 heures après la dose, l'excrétion de 6-kéto-PGF_1-á était semblable à celle observée dans le groupe témoin. Ces données correspondent à celles d'études publiées antérieurement, qui ont démontré que la production de prostacycline dépend en partie de l'activation de la COX-2. La production rénale de PGE₂ a été considérablement réduite dans la même mesure, soit d'environ 45 à 50 %. Cet effet inhibiteur était temporaire.

Dans une étude avec groupes parallèles portant sur des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde (PAR), on a examiné l'effet du lumiracoxib (800 et 1 200 mg) et du naproxène (500 mg) sur l'agrégation plaquettaire. Ni le lumiracoxib ni le naproxène n'ont semblé avoir d'effet notable sur l'adénosine diphosphate (ADP) ni sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène.

L'effet d'un traitement à doses multiples par le lumiracoxib, par le naproxène et par un placebo sur la muqueuse digestive a été examiné par endoscopie chez des volontaires en santé dans le cadre d'une étude avec groupes parallèles et d'une étude croisée. Les deux études incluaient des mesures de l'inhibition du TxB₂ dans le sang et l'étude croisée comportait des évaluations de la perméabilité de l'intestin grêle (perméabilité de l'intestin grêle et du gros intestin par absorption du ⁵¹Cr-EDTA) et des mesures de la PGE₂ dans les biopsies gastriques. Aucune érosion n'a été détectée chez les sujets traités par le lumiracoxib (200 mg et 800 mg). À cet égard, le lumiracoxib s'est avéré différent de façon statistiquement significative du naproxène, mais non du placebo. Conformément à ces résultats, le lumiracoxib n'était pas différent du placebo en ce qui concerne la perméabilité gastrique. Le lumiracoxib a eu un léger effet sur l'inhibition de la PGE₂ gastrique comparativement au placebo. Cette observation est normale pour un AINS sélectif pour la COX-2 comparativement au naproxène.

L'effet de sept jours de traitement par le lumiracoxib (200 et 400 mg), par le rofécoxib (25 mg), par l'indométhacine (50 mg) et par placebo sur la fonction rénale a été étudié chez des sujets en santé, normotensifs, soumis à un régime hyposodé et ayant un volume sanguin normal; ce modèle était sensible à l'inhibition des prostanoïdes. Le premier jour du traitement, le lumiracoxib a entraîné une réduction significative de 18 % de la filtration glomérulaire par rapport au placebo. En raison de l'adaptation du rein au traitement par le lumiracoxib, cet effet n'était plus détectable après sept jours de traitement. Comparativement au groupe témoin, les groupes ayant reçu du lumiracoxib et du rofécoxib ont présenté une réduction importante de l'excrétion urinaire de sodium, de chlorure, de potassium et d'eau pendant les six premières heures de l'intervalle entre les doses. Cet effet a diminué de la 6e à la 12e heure de l'intervalle, et il n'était plus détectable durant la dernière partie de l'intervalle (de la 12^e à la 24^e heure après la dose). La clairance du lithium endogène a été considérablement réduite par le lumiracoxib et le rofécoxib jusqu'à six heures après la dose. Les variables pharmacodynamiques mesurées dans le cadre de l'étude n'ont fait ressortir aucun effet dose-réponse constant entre les deux cohortes ayant reçu du lumiracoxib. Ces résultats indiquent que les deux catégories d'AINS constituent des facteurs de risque potentiels de rétention volumique accrue, d'oedème et d'hyperkaliémie. Cependant, au cours de l'étude, les modifications physiologiques rénales chez les sujets en santé n'étaient pas accompagnées de signes cliniques de rétention de sel ni d'eau. Comparativement au placebo, aucun des traitements n'a eu d'effet sur la pression artérielle diastolique et systolique ni sur le poids corporel. Aucun cas d'oedème n'a été signalé. Les sujets atteints d'affections (population cible) peuvent réagir différemment des sujets en santé.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption du lumiracoxib a été rapide, le T_max médian étant de 2,3 heures. La demi-vie plasmatique moyenne du lumiracoxib a été de 3,98 ± 1,37 heures après l'administration orale; la demi-vie plus courte (2,17 ± 0,34 h) observée après la dose intraveineuse a probablement été sous-estimée. La clairance plasmatique moyenne a été de 7,7 ± 1,5 L/h. En se fondant sur un rapport sang-plasma de ~ 0,5, on a estimé la clairance sanguine moyenne à ~15 L/h, soit environ 16 % du débit sanguin hépatique (environ 90 L/h). Le volume de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) a été de 9,0 ± 1,7 L.

La biodisponibilité relative du lumiracoxib a été évaluée chez 11 sujets en santé dans une étude croisée où le lumiracoxib (100 mg) a été administré en visant des points précis du tube digestif : estomac, intestin grêle proximal, intestin grêle distal et gros intestin. La biodisponibilité relative a été élevée dans toutes les régions comparativement au site de libération de référence de l'estomac. Les valeurs T_max et C_max ont été plus faibles dans l'estomac que dans l'intestin grêle, vraisemblablement en raison de la vidange gastrique et des effets de dissolution. La biodisponibilité absolue moyenne du lumiracoxib a été de 74,0 ± 8,6 %.

Trois études visaient à évaluer l'effet des aliments sur la biodisponibilité du lumiracoxib. Il s'agissait d'études randomisées croisées portant sur des sujets en santé traités par deux capsules de 100 mg de lumiracoxib, par un comprimé de 200 mg de lumiracoxib ou par un comprimé de 400 mg de lumiracoxib (charge médicamenteuse de 65 %) pris à jeun et après un déjeuner à forte teneur en matières grasses (recommandé par la FDA). Bien que de légères variations aient été observées dans les trois études en ce qui concerne l'ASC, la C_max et le T_max, les données indiquent que le lumiracoxib peut être pris sans égard à l'heure des repas.

Distribution

La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du lumiracoxib a été caractérisée pendant neuf jours chez des sujets en santé, pendant 28 jours chez des sujets atteints d'arthrose et pendant 91 jours chez des sujets atteints de PAR. Après l'administration de doses orales répétées de lumiracoxib à des sujets en santé, la C_max et l'ASC_τ n'ont présenté aucune modification notable entre le jour 1 et le dernier jour du traitement. De plus, on n'a noté aucun signe d'augmentation des concentrations plasmatiques minimales dans les échantillons recueillis tout au long de la période d'administration des doses multiples. Les sujets atteints d'arthrose et de PAR n'ont pas présenté non plus de signes d'accumulation entre la première dose (jour 0) et les doses des jours 28 et 91. Les doses orales allant jusqu'à 1 200 mg n'ont entraîné aucune accumulation chez les sujets atteints de PAR. Ainsi, la pharmacocinétique du lumiracoxib est indépendante du temps, et aucune accumulation ni auto-induction n'a été observée.

La liaison du lumiracoxib aux protéines plasmatiques a été forte (≥ 98 %, presque exclusivement à l'albumine) et indépendante des concentrations dans l'intervalle des doses testées de 0,1 à 100 μg/mL. On a analysé la liaison du lumiracoxib aux protéines plasmatiques ex vivo chez des volontaires en santé et chez des sujets atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse. La proportion moyenne du lumiracoxib lié a été de 98 % aussi bien chez les sujets atteints d'insuffisance rénale terminale que chez les sujets en santé.

La liaison du lumiracoxib aux protéines plasmatiques a aussi été étudiée ex vivo chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée. La proportion moyenne du lumiracoxib lié a été de 98 % aussi bien chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée que chez les sujets en santé. Rien ne démontre que la liaison dans le liquide synovial différait de la liaison aux protéines plasmatiques. La liaison du lumiracoxib et de ses principaux métabolites aux protéines plasmatiques humaines a été analysée à une concentration de 100 μg/mL. On a observé que le lumiracoxib et le 4'-hydroxy-lumiracoxib se liaient tous deux fortement aux protéines plasmatiques, présentant un pourcentage de liaison de 99,6 à 99,7 % et de 99,5 %, respectivement. Le degré de liaison protéique du 4'-hydroxy-5-carboxy-lumiracoxib et du 5-carboxy-lumiracoxib était légèrement inférieur (97,5 à 98,0 % et 96,5 à 97,0 %, respectivement).

Métabolisme

Après l'administration de lumiracoxib par voie orale à des sujets en santé, le lumiracoxib a subi un effet de premier passage modeste, puisque sa forme inchangée a représenté la majeure partie (80 - 90 %) du médicament pendant les 2,5 premières heures suivant la dose. Comme le métabolite 4'-hydroxy-lumiracoxib s'est avéré semblable au lumiracoxib sur les plans de l'activité et de la sélectivité dans les essais d'inhibition de la production de thromboxane B₂ et de prostaglandine E₂ dans le sang total, il pourrait présenter une activité inhibitrice anti-COX-2 semblable chez l'humain in vivo. Cependant, les concentrations relativement faibles de ce métabolite dans le plasma et le liquide synovial par rapport au lumiracoxib portent à croire qu'il est peu susceptible de contribuer de façon notable à l'efficacité du médicament.

Élimination

Après l'administration orale de 400 mg de [¹⁴C]-lumiracoxib à des sujets en santé, on a récupéré en moyenne 54 % de la dose radioactive dans l'urine et 43 %, dans les selles. Le lumiracoxib inchangé a été récupéré dans des proportions de 3,3 % et 2,0 % dans l'urine et les selles, respectivement. La clairance rénale, évaluée après l'administration de doses de 25 à 800 mg à des sujets en santé, se situait généralement entre 0,05 et 0,2 L/h. Cela veut dire que le lumiracoxib est principalement éliminé par métabolisme.

Pharmacocinétique en sous-population

Les données pharmacocinétiques concernant les sujets de 16 études différentes ont été utilisées dans une analyse de l'influence de facteurs démographiques (âge, sexe, origine ethnique et poids corporel) sur la pharmacocinétique du lumiracoxib. Aucun effet clinique important lié au traitement n'a été noté en rapport avec l'un ou l'autre de ces facteurs.

Dans une étude ouverte, huit sujets atteints d'insuffisance rénale terminale et huit témoins en santé appariés ont chacun reçu une dose orale de 200 mg de lumiracoxib. L'ASC du lumiracoxib chez les sujets atteints d'insuffisance rénale terminale était environ 27 % moins élevée que celle des sujets en santé, et ni l'ASC ni la C_max n'ont semblé être influencées par la dialyse. Le traitement par le lumiracoxib n'est pas recommandé pour les personnes atteintes d'une maladie rénale avancée.

On a aussi examiné la pharmacocinétique du lumiracoxib chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée. Comme l'ASC a augmenté de seulement 1 %, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée. L'influence de l'insuffisance hépatique grave n'a pas encore été évaluée.

Comme le lumiracoxib est principalement éliminé par un métabolisme catalysé par le cytochrome CYP2C9, il existe dans la population générale des mauvais métaboliseurs qui pourraient courir un risque d'exposition accrue et de perte de la sélectivité pour la COX-2. Cette possibilité a été étudiée in vitro et in vivo. Aucune corrélation entre le génotype CYP2C9 et l'exposition au lumiracoxib n'a été observée. Les données appuient l'utilisation du lumiracoxib dans l'ensemble de la population sans qu'il soit nécessaire de s'inquiéter de la perte de sélectivité pour la COX-2 chez les patients qui présentent le génotype CYP2C9 et qui courent un risque de clairance réduite des médicaments principalement métabolisés par le cytochrome CYP2C9.

Sur le plan des interactions médicament-médicament, le lumiracoxib semble avoir un faible potentiel d'interaction avec les composés éliminés par le cytochrome P450. On n'anticipe aucune interaction cliniquement pertinente découlant des effets du lumiracoxib sur d'autres médicaments (par sa liaison aux protéines plasmatiques) ni des effets des médicaments administrés en concomitance sur le lumiracoxib. L'administration concomitante de lumiracoxib et d'oméprazole ou d'antiacides n'a produit aucun effet notable sur la pharmacocinétique du médicament. Le lumiracoxib n'a pas non plus affecté les traitements faisant appel au méthotrexate et à des contraceptifs oraux.

Les volontaires en santé ont préalablement reçu des doses multiples de fluconazole, suivies de doses de lumiracoxib administrées en concomitance. L'effet modeste du fluconazole sur la pharmacocinétique du lumiracoxib pourrait indiquer qu'en cas d'inhibition du CYP2C9, il existerait une autre voie de clairance pour le lumiracoxib, vraisemblablement une autre voie métabolique. Comme le lumiracoxib peut directement former un acylglucuronide, cette voie métabolique est probable, mais on ne peut pas exclure d'autres mécanismes.

Dans une étude avec groupes parallèles, des sujets en santé ont reçu pendant cinq jours l'un des traitements suivants : warfarine, warfarine et lumiracoxib, ou warfarine et placebo administrés en concomitance. Selon cette étude, il est peu probable que la pharmacocinétique des substrats moins sensibles que la warfarine à l'inhibition du CYP2C9 soit affectée par l'administration concomitante de lumiracoxib. À la lumière de l'analyse pharmacodynamique menée dans le cadre de cette étude, l'activité anticoagulante doit faire l'objet d'une surveillance particulière chez les patients recevant de la warfarine, particulièrement dans les premiers jours qui suivent la mise en route ou la modification d'un traitement par le lumiracoxib. Cette mise en garde concernant les patients recevant des anticoagulants s'applique à tous les AINS sélectifs pour la COX-2. Des cas d'hémorragie (certains fatals) ont été signalés parmi ces patients dans des rapports postcommercialisation.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité du lumiracoxib à 100 mg o.d. dans le traitement des signes et des symptômes de l'arthrose du genou a été évaluée dans deux études de phase III, à double insu, contrôlées avec placebo et avec traitement actif (étude 2360, n = 1 551 et étude 2361, n = 1 684). Ces études visaient à comparer l'efficacité et l'innocuité du lumiracoxib à raison de 100 mg o.d. à un placebo et au célécoxib à raison de 200 mg o.d. pendant 13 semaines, puis pendant des phases de prolongation de 52 semaines. L'étude 2360 a été prolongée à 52 semaines en tant qu'essai d'efficacité et d'innocuité ouvert chez des sujets traités par le lumiracoxib à raison de 100 mg o.d., tandis que l'étude 2361 a été prolongée à 52 semaines en tant qu'essai d'efficacité et d'innocuité contrôlé activement, chez des sujets traités par le lumiracoxib à raison de 100 mg o.d. ou par le célécoxib à raison de 200 mg o.d.

Trois paramètres primaires d'efficacité ont été utilisés dans les deux études pivotales : l'intensité de la douleur liée à l'arthrose à 13 semaines dans l'articulation cible au cours des 24 heures précédentes; l'évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient à 13 semaines; et le score total au questionnaire WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities) à 13 semaines. On a aussi évalué des paramètres secondaires d'efficacité, en l'occurrence les critères OMERACT-OARSI et d'autres paramètres secondaires courants (critères PASS et MPCI).

Selon les données des deux principales études d'efficacité, le lumiracoxib à 100 mg o.d. est plus efficace qu'un placebo, et aussi efficace que le célécoxib à 200 mg o.d. pendant 13 semaines en ce qui concerne les trois paramètres primaires d'efficacité.

Le traitement par le lumiracoxib à raison de 100 mg o.d. a mené à une amélioration à tous les points dans le temps de la période de 52 semaines au chapitre de la douleur générale, des évaluations par les patients et par les médecins, de la douleur propre à l'arthrose (p. ex., marche, montée d'escaliers, repos, position debout), de la raideur (le matin et plus tard dans la journée) et des mesures de la fonction physique (quantifiées par le questionnaire WOMAC ou par l'indice de l'arthrose de la main AUSCAN).

3.3.4 Innocuité clinique

Les données pertinentes sur l'innocuité du lumiracoxib ont été présentées dans trois ensembles de données distincts. Dans chaque ensemble, des études cliniques avaient été regroupées selon leurs similitudes concernant la méthodologie, la population à l'étude et l'exposition. L'ensemble 1 était constitué de données regroupées sur l'innocuité issues de 13 études de courte durée sur l'arthrose durant jusqu'à 13 semaines. L'ensemble 2 était formé de données regroupées sur l'innocuité issues de trois études de longue durée sur l'arthrose durant jusqu'à 1 an. Enfin, l'ensemble 9 était constitué de données regroupées sur l'innocuité issues de 23 études de courte et de longue durées sur l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde durant jusqu'à 1 an. Les trois ensembles comprenaient des données concernant l'innocuité chez des patients ayant reçu du lumiracoxib à raison de 100 mg o.d. ainsi que des doses plus élevées. Dans les ensembles 1 et 9, l'innocuité du lumiracoxib a été comparée à celle de différents inhibiteurs sélectifs de la COX-2, d'AINS non sélectifs et de placebos. Dans l'ensemble 2, l'innocuité du lumiracoxib à 100, 200 et 400 mg o.d. a été comparée à celle du célécoxib à 200 mg o.d., sans contrôle avec placebo.

Les données concernant l'innocuité comprenaient également les résultats d'une vaste étude internationale de phase III à double insu sur les effets gastro-intestinaux visant à approfondir l'innocuité digestive du lumiracoxib (TARGET). Dans l'étude TARGET, 18 325 sujets atteints d'arthrose ont été répartis aléatoirement en trois groupes de traitement : lumiracoxib à raison de 400 mg o.d. (dose suprathérapeutique correspondant à 4 fois la dose quotidienne maximale recommandée dans le cadre d'un traitement prolongé), naproxène à raison de 500 mg b.i.d. ou ibuprofène à raison de 800 mg t.i.d. Les traitements duraient un an. L'étude TARGET a été conçue prospectivement pour inclure des sujets qui recevaient de l'aspirine à faible dose (75-100 mg par jour) à des fins de prévention primaire ou secondaire de cardiopathie ischémique.

Dans les essais cliniques standard, on a évalué l'innocuité du lumiracoxib chez environ 18 500 sujets au total, y compris environ 15 850 sujets atteints d'arthrose et 2 650 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde. Parmi ceux-ci, environ 1 850 sujets atteints d'arthrose ont été traités par le lumiracoxib à 100 mg o.d. pendant 3 mois et environ 750 sujets ont été traités par le lumiracoxib à 100 mg o.d. pendant 1 an.

Les comparaisons aux autres AINS utilisés dans le programme clinique pour étudier le lumiracoxib ont permis de dégager les conclusions suivantes :

1) Profil d'innocuité gastro-intestinale supérieur à celui des AINS non sélectifs
La toxicité gastro-intestinale menant à des ulcérations, à des perforations et à des hémorragies, qui constitue l'un des principaux risques pour la santé associés aux traitements par AINS, est une cause importante de mortalité et de morbidité. Tous les ensembles de données sur l'innocuité clinique ont clairement montré que le lumiracoxib avait un profil d'innocuité gastro-intestinale supérieur à celui des AINS non sélectifs. La fréquence des effets digestifs indésirables et des ulcères était beaucoup moins élevée chez les sujets traités par le lumiracoxib que chez ceux traités par des AINS non sélectifs. Dans les études de longue durée sur l'arthrose, les effets digestifs indésirables et les ulcères ont aussi été moins souvent signalés chez les sujets traités par le lumiracoxib à 100 mg o.d. (dose indiquée dans cette présentation) que chez ceux traités par le célécoxib à 200 mg o.d. (seul autre inhibiteur sélectif de la COX-2 actuellement autorisé au Canada).

L'étude TARGET a elle aussi révélé que le profil d'innocuité gastro-intestinale du lumiracoxib était supérieur à celui des AINS non sélectifs. Une réduction hautement significative de 79 % des ulcères compliqués (perforations, obstructions, hémorragies [POH]) dans le tube digestif supérieur a été observée chez les patients ne recevant pas d'AAS à faible dose après l'administration de la dose suprathérapeutique de 400 mg de lumiracoxib o.d. (4 fois plus élevée que la dose proposée) comparativement à ceux ayant reçu le naproxène et l'ibuprofène. Une réduction hautement significative de 66 % des POH en faveur du lumiracoxib comparativement aux AINS non sélectifs combinés a également été notée dans l'ensemble de la population à l'étude (y compris les sujets recevant de l'aspirine à faible dose). De plus, le risque de complications d'ulcères et/ou d'ulcères symptomatiques (perforations, ulcérations et hémorragies [PUH]) dans le tube digestif supérieur était nettement plus faible chez les patients traités par le lumiracoxib que chez ceux traités par des AINS non sélectifs, aussi bien dans le sous-groupe des sujets ne recevant pas d'AAS à faible dose que dans l'ensemble de la population à l'étude.

Dans l'étude TARGET, les avantages du lumiracoxib par rapport aux AINS non sélectifs sur le plan gastro-intestinal ont été réduits par l'ajout d'un traitement par AAS à faible dose. Par conséquent, la réduction des effets digestifs indésirables n'était pas statistiquement significative en faveur du lumiracoxib par rapport aux AINS non sélectifs chez les patients recevant à la fois du lumiracoxib et de l'AAS à faible dose. Cependant, en ce qui concerne les POH et les PUH, le lumiracoxib a été systématiquement supérieur aux AINS non sélectifs dans le sous-groupe des sujets recevant de l'AAS en même temps que le lumiracoxib.

2) Réduction des effets hypertensifs indésirables comparativement aux autres AINS
Dans l'étude TARGET, les taux d'élévation de la pression artérielle systolique ou diastolique ont été considérablement plus faibles chez les sujets traités par la dose suprathérapeutique de 400 mg de lumiracoxib o.d. que chez ceux traités par l'ibuprofène ou par le naproxène. De plus, les taux d'effets hypertensifs indésirables, tant nouveaux qu'aggravés, étaient considérablement plus faibles chez les sujets traités par le lumiracoxib que chez ceux traités par l'ibuprofène.

Dans les études de longue durée sur l'arthrose, les cas d'hypertension ont été moins nombreux parmi les sujets traités par le lumiracoxib à 100 mg o.d. que parmi ceux traités par le célécoxib à 200 mg o.d. Dans les études de courte et de longue durées combinées sur l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, la fréquence des cas d'hypertension était sensiblement la même chez les sujets traités par le lumiracoxib à 100 mg o.d. et par le célécoxib à 200 mg o.d., mais elle était plus faible chez les sujets traités par le lumiracoxib à 100 mg o.d. que chez ceux traités par des AINS non sélectifs.

Dans les études de 1 an sur l'arthrose où le lumiracoxib a été administré à raison d'une dose quotidienne de 100 mg, une hypertension et un oedème sont apparus chez 3,3 % et 2,6 % des sujets, respectivement. Dans l'étude TARGET, les taux d'hypertension dans l'ensemble de la population à l'étude traitée par le lumiracoxib à 400 mg o.d. et par les doses thérapeutiques courantes de naproxène et d'ibuprofène ont été de 5,1 %, 5,6 % et 7,2 %, respectivement. Ces différences ne sont pas statistiquement significatives, mis à part celle observée entre le lumiracoxib et l'ibuprofène. Les taux correspondants d'oedème ont été de 3,6 %, 3,1 % et 4,3 %, respectivement.

3) Aucune augmentation statistiquement significative du risque cardiovasculaire par rapport aux autres AINS déjà autorisés
Le lumiracoxib n'a entraîné aucune augmentation des risques d'infarctus du myocarde, de décès d'origine cardiovasculaire et d'accident vasculaire cérébral (AVC) comparativement au placebo dans les études de courte durée (jusqu'à 13 semaines) sur l'arthrose. Le lumiracoxib à 100 mg o.d. a entraîné un plus grand nombre d'événements ischémiques cardiovasculaires que le célécoxib à 200 mg o.d. dans les études de courte et de longue durées (jusqu'à 1 an) sur l'arthrose.

Dans l'étude TARGET, les groupes expérimentaux n'ont présenté aucune différence notable en ce qui concerne le nombre total de cas confirmés ou probables d'effets indésirables cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves. L'incidence du paramètre cardiovasculaire mixte de l'APTC (AntiPlatelet Trialists' Collaboration) (y compris l'incidence des infarctus du myocarde silencieux et cliniques, des AVC et des décès d'origine cardiovasculaire) associée à la dose suprathérapeutique 4 fois supérieure à celle prévue (400 mg de lumiracoxib o.d.) ne différait pas de façon statistiquement significative de celle associée aux AINS non sélectifs, en l'occurrence le naproxène et l'ibuprofène. Chez les sujets présentant un risque d'événement cardiovasculaire ou recevant de l'aspirine à faible dose avant le traitement, le risque d'événement cardiovasculaire associé au lumiracoxib n'a pas été plus élevé que celui associé au naproxène et à l'ibuprofène. L'incidence des infarctus du myocarde a été sensiblement la même chez les sujets traités par le lumiracoxib et l'ibuprofène, peu importe s'ils recevaient ou non de l'aspirine à faible dose. Une hausse de l'incidence des infarctus du myocarde a été associée au lumiracoxib lorsqu'il était comparé au naproxène chez les sujets ne recevant pas d'aspirine à faible dose. Cependant, cette hausse des infarctus du myocarde n'était pas statistiquement significative et elle n'a pas été observée chez les sujets recevant de l'aspirine à faible dose.

Les études de longue durée sur l'arthrose et l'étude TARGET ont toutes duré un an. Par conséquent, le risque d'événement cardiovasculaire associé à l'utilisation prolongée du lumiracoxib (c.-à-d. pendant plus de 1 an) n'a pas encore été déterminé.

4) Aucune augmentation du risque d'oedème ou d'événement hématologique comparativement aux autres AINS
Dans les études de courte durée sur l'arthrose, les cas d'oedème ont été moins nombreux parmi les sujets traités par le lumiracoxib à 100 mg o.d. que parmi ceux traités par des AINS non sélectifs. Dans les études de longue durée sur l'arthrose, l'incidence de l'oedème a été semblable pour les deux inhibiteurs sélectifs de la COX-2, à savoir le lumiracoxib (100 mg o.d.) et le célécoxib (200 mg o.d.). Dans les études de courte et de longue durées combinées sur l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, l'oedème a été moins souvent signalé chez les sujets traités par le lumiracoxib à 100 mg o.d. et les autres inhibiteurs sélectifs de la COX-2 que chez ceux traités par des AINS non sélectifs. Dans l'étude TARGET, la fréquence de l'oedème a été sensiblement la même chez les sujets traités par le naproxène et par le lumiracoxib, mais un peu plus faible chez les sujets traités par le lumiracoxib à 400 mg o.d. que chez ceux traités par l'ibuprofène à 800 mg t.i.d.

Dans les études de courte durée sur l'arthrose, les baisse de l'hémoglobine, de l'hématocrite et du nombre de neutrophiles et de lymphocytes ont été moins fréquentes chez les sujets traités par le lumiracoxib que chez ceux traités par les AINS non sélectifs. Dans les études de longue durée sur l'arthrose, la proportion de sujets présentant des anomalies hématologiques a été légèrement plus faible parmi ceux traités par le lumiracoxib à 100 mg o.d. que chez ceux traités par le célécoxib à 200 mg o.d.

5) Aucune augmentation des réactions cutanées indésirables graves comparativement aux autres AINS, et aucun nouveau problème d'innocuité
Aucun cas de réaction cutanée indésirable grave n'a été noté dans les études cliniques pré-autorisation portant sur le lumiracoxib, mais quelques cas de réaction cutanée grave ont été signalés chez des personnes traitées par le lumiracoxib au cours de l'expérience postcommercialisation. Aucun risque additionnel ni nouveau type de problème d'innocuité n'a été observé, mis à part ceux déjà connus, qui sont considérés comme des effets liés à la classe thérapeutique des AINS ou des inhibiteurs de la COX-2.

6) Augmentation du risque d'anomalies hépatiques comparativement aux autres AINS
L'élévation des enzymes hépatiques est un effet lié à la classe thérapeutique des AINS qui peut mener à des troubles hépatiques graves. Comme en témoigne l'élévation des taux de transaminases hépatiques ALT et/ou AST, les cas d'hépatotoxicité ont été plus fréquents parmi les sujets traités par le lumiracoxib que parmi ceux traités par les autres AINS dans certains essais cliniques (études de longue durée sur le lumiracoxib administré à raison de 200 et de 400 mg o.d.). Dans les études de longue durée combinées sur l'arthrose, les élévations notables des taux d'ALT et de la phosphatase alcaline ont été légèrement plus fréquentes chez les sujets traités par le lumiracoxib à 100 mg o.d. que chez ceux traités par le célécoxib à 200 mg o.d. Les augmentations des enzymes hépatiques ont aussi été plus nombreuses chez les sujets traités par le lumiracoxib à raison de 200 et 400 mg o.d. que chez ceux traités par le lumiracoxib à raison de

100 mg o.d. et par le célécoxib à raison de 200 mg o.d.

Dans les études de courte et de longue durées combinées sur l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, on a observé des élévations et des modifications importantes de l'ALT par rapport aux valeurs de base, allant de normales à élevées, plus souvent dans le cas du lumiracoxib, à toutes les doses (tendance positive en fonction de la dose), que dans le cas des AINS non sélectifs, des autres inhibiteurs de la COX-2 et des placebos.

Dans l'étude TARGET, la dose suprathérapeutique de 400 mg de lumiracoxib o.d., correspondant à 4 fois la dose prévue, a été plus hépatotoxique que les AINS de comparaison, en l'occurrence le naproxène et l'ibuprofène. Une élévation des taux d'ALT et d'AST a été notée chez 2,6 % des sujets traités par Prexige contre 0,6 % de ceux traités par d'autres AINS. Six patients traités par le lumiracoxib à 400 mg o.d. ont présenté des effets hépatiques indésirables jugés graves (élévation importante des paramètres de la fonction hépatique avec augmentation concomitante de la bilirubine). Aucun cas d'insuffisance hépatique n'est survenu. Tous les sujets se sont entièrement rétablis après l'arrêt du médicament à l'étude.

De façon générale, la dose suprathérapeutique de lumiracoxib (400 mg o.d., 4 fois plus que la dose prévue) a été associée plus souvent à des réactions hépatiques indésirables que la dose de 100 mg de lumiracoxib o.d. et que la dose de 200 mg de célécoxib o.d. À 12 mois, la proportion de sujets présentant un taux d'ALT supérieur à 3 fois la limite supérieure normale (LSN) a été de 0,9 % parmi ceux traités par le lumiracoxib à 100 mg o.d., de 0,4 % parmi ceux traités par le célécoxib à 200 mg o.d. et, enfin, de 2,6 % et 2,2 % parmi ceux traités par le lumiracoxib à 200 et à 400 mg o.d., respectivement (doses suprathérapeutiques). En ce qui concerne le taux d'AST, la proportion de sujets présentant des anomalies notables tendait à être légèrement plus élevée dans le groupe traité par le lumiracoxib à 200 mg o.d.

7) Risque accru de dysfonction rénale
La diminution de la fonction rénale est un effet lié à la classe thérapeutique des AINS. La toxicité rénale, mesurée par l'élévation du taux de créatinine sérique et la baisse de la clairance de la créatinine, a été observée plus souvent chez les sujets traités par le lumiracoxib que chez ceux traités par certains autres AINS dans les études cliniques. Dans les études de courte durée sur l'arthrose, l'augmentation du taux de créatinine a été sensiblement la même avec le lumiracoxib à 100 mg o.d. qu'avec les AINS non sélectifs, mais elle a été plus marquée avec le lumiracoxib à 100 mg o.d. qu'avec 200 mg de célécoxib o.d. Dans les études de courte et de longue durées combinées sur l'arthrose et la PAR, les élévations du taux de créatinine sérique > 35,36 μmol/L par rapport aux valeurs de base ont été plus fréquentes chez les sujets traités par le lumiracoxib à 100 mg o.d. que chez ceux traités par le célécoxib à 200 mg o.d.; ces études ont également fait ressortir des augmentations proportionnelles à la dose de lumiracoxib utilisée. On a noté des élévations du taux de créatinine sérique > 35,36 μmol/L par rapport aux valeurs de base et des baisses de la clairance de la créatinine < 81 mL/min plus fréquentes avec le lumiracoxib à 100 mg o.d. qu'avec le célécoxib à 200 mg o.d. dans les études de courte et de longue durées combinées sur l'arthrose et la PAR, et des diminutions semblables de la clairance de la créatinine < 30 mL/min (0,3 % pour le lumiracoxib à raison de 100 mg o.d. et 0,3 % pour le célécoxib à raison de 200 mg o.d.). Dans certaines études cliniques, on a observé un plus grand nombre de cas de diminution de clairance de la créatinine et d'hyperkaliémie chez les sujets traités par le lumiracoxib à 100 mg o.d., tandis que les cas d'augmentation du taux de créatinine, de l'azote uréique du sang et des concentrations de potassium étaient plus courants dans le groupe composé de tous les sujets traités par des AINS. Les augmentations moyennes des taux de créatinine par rapport aux valeurs de départ tendaient à être plus faibles dans les groupes traités par le lumiracoxib et plus élevées dans le groupe composé de tous les sujets traités par des AINS.

Dans l'étude TARGET, bien qu'on n'ait observé aucune différence statistiquement significative entre les différents groupes de traitement sur le plan des événements rénaux majeurs, les élévations du taux de créatinine sérique ≥100 % par rapport aux valeurs de base étaient moins fréquentes de façon statistiquement significative chez les sujets traités par le naproxène que chez ceux traités par le lumiracoxib, mais on n'a noté aucune différence significative entre le lumiracoxib et l'ibuprofène. Les élévations du taux de créatinine sérique ≥ 100 % et/ou de la de protéinurie > 3 g/L, considérées comme des événements rénaux majeurs dans l'étude, ont été plus fréquentes chez les sujets traités par le lumiracoxib à 400 mg o.d. (dose suprathérapeutique 4 fois plus élevée que la dose prévue) que chez ceux traités par le naproxène à 500 mg b.i.d. et l'ibuprofène à 800 mg t.i.d. Les augmentations du taux de créatinine sérique > 35,36 μmol/L par rapport aux valeurs de base ont aussi été plus fréquentes chez les sujets traités par le lumiracoxib que chez ceux traités par les deux AINS non sélectifs. La différence était statistiquement significative entre le lumiracoxib et le naproxène, mais non entre le lumiracoxib et l'ibuprofène.