Sommaire des motifs de décision portant sur Prezista
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Prezista
Darunavir, 300 mg, Comprimé,
Janssen-Ortho Inc.
No de contrôle de la présentation : 103324
Émis le : 2007-05-22
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les
Canadiens B maintenir et B améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD)
PrPREZISTA*,Darunavir, 300 mg, tablets, Janssen-Ortho Inc., Submission Control No. 103324
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02284057
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Pelliculage du comprimé : polyéthylèneglycol, alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, laque d'aluminium FCF au jaune orangé, talc et dioxyde de titane.
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
* Tous droits afférents à une marque de commerce sont utilisés en vertu d'une licence
© 2006 JANSSEN-ORTHO Inc.
2 Avis de décision
Le 28 juillet 2006, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen-Ortho Inc. un avis de conformité avec conditions (AC-C) du produit pharmaceutique Prezista*. Le produit a été autorisé dans le cadre de la politique sur les AC-C à cause du caractère prometteur des preuves cliniques et de la nécessité des études de confirmation afin de vérifier les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés que l'autorisation de commercialisation a été émise avec conditions.
Prezista* contient l'ingrédient médicinal darunavir, un inhibiteur de la protéase du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
Prezista*, co‑administré avec 100 mg de ritonavir (RTV) et d'autres agents antiviraux, est indiqué pour le traitement de l'infection à VIH chez des adultes qui ont déjà été traités et qui n'ont pas répondu à un traitement antirétroviral antérieur. Le darunavir inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines codées par les gènes Gag et Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, ce qui empêche la maturation des particules virales infectieuses.
L'autorisation de commercialisation avec conditions s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études précliniques et cliniques. Les données concernant l'efficacité et l'innocuité cliniques se fondent sur deux études contrôlées randomisées, actuellement en cours, et plus particulièrement sur les résultats obtenus au bout d'une période de 24 semaines auprès de 255 adultes infectés par le VIH‑1 ayant déjà été traités. Les résultats des deux études indiquent que le produit est efficace sur le plan clinique et présente un profil d'innocuité acceptable. D'autres données sur l'innocuité de Prezista*/RTV administré à raison de 600/100 mg deux fois par jour (bid) ont été recueillies auprès de 327 patients ayant déjà été traités et participant à des essais non randomisés; elles confirment le profil d'innocuité observé lors des deux études contrôlées randomisées.
Prezista* (darunavir, 300 mg) est offert en comprimés. Il doit toujours être administré en association avec 100 mg de ritonavir (un stimulant pharmacocinétique) et avec d'autres agents antirétroviraux. Il importe donc de consulter les renseignements à l'intention du professionnel de la santé avant d'entreprendre un traitement par Prezista*/RTV. La dose orale recommandée de Prezista* en comprimés est de 600 mg (deux comprimés de 300 mg) bid pris avec 100 mg de ritonavir et des aliments. Le type d'aliments n'influe pas sur l'exposition au darunavir. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Prezista* est contre‑indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au médicament, à ses ingrédients ou à tout composant du contenant. La co‑administration de Prezista* et de RTV est contre‑indiquée si le patient reçoit des médicaments dont la clairance dépend en grande partie du cytochrome P450 (CYP3A4), pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associés à des effets indésirables graves et/ou menaçant le pronostic vital. Ces médicaments sont énumérés dans la monographie de produit.
Prezista* devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Prezista* sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément B son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Prezista*, co‑administré avec 100 mg de ritonavir (un stimulant pharmacocinétique) et d'autres agents antirétroviraux, est favorable au traitement de l'infection à VIH chez des adultes qui ont déjà été traités et qui n'ont pas répondu à un traitement antirétroviral antérieur.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse, le darunavir, est un dérivé synthétique. Les matières utilisées dans la fabrication du darunavir sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
La structure du darunavir est considérée comme bien expliquée. Les spectres représentatifs ont été fournis.
Le darunavir est peu soluble et a plusieurs formes polymorphes potentielles. Dans des conditions de synthèse, le darunavir se présente sous la forme d'un pseudopolymorphe de solvate d'éthanolate, toutefois, il peut aussi se présenter sous forme d'un hydrate ou sous une forme amorphe non solvatée selon les conditions du milieu. Des études de bioéquivalence ont démontré l'équivalence des formes hydratée et solvatée de la substance médicamenteuse. Le promoteur a convenu d'effectuer d'autres études sur la forme amorphe qui pourrait être présente dans des conditions de faible humidité.
Les impuretés résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalées et caractérisées. Les limites proposées pour ces impuretés étaient conformes aux limites établies par l'ICH ou ont été qualifiées au moyen d'études de toxicologie et sont, par conséquent, jugées acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les méthodes d'analyse et les rapports de validation ont été jugés satisfaisants pour toutes les méthodes d'analyse utilisées pour la réalisation des essais de libération et de stabilité du darunavir. Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées acceptables.
Les résultats de l'analyse de lots ont été examinés, et ils se situaient à l'intérieur des critères d'acceptation prévus.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la période de contre-essai proposée, ainsi que les conditions d'entreposage et d'expédition pour le darunavir étaient bien étayées et ont été jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Prezista est présenté sous forme de comprimé pelliculé ovale, de couleur orange. Chaque comprimé contient 300 mg de darunavir (correspondant à 325,23 mg d'éthanolate de darunavir). Chaque comprimé porte les inscriptions en creux « 300MG » d'un côté et « TMC114 » de l'autre. Les comprimés sont conditionnés dans un flacon blanc, opaque, en polyéthylène à haute densité, muni d'une fermeture protège-enfants en polypropylène recouverte d'un opercule scellé par induction. Chaque flacon contient 120 comprimés.
Les comprimés sont formulés pour l'administration par voie orale. Chaque comprimé contient les ingrédients inertes suivants : cellulose microcristalline, dioxyde de silice colloïdale, crospovidone et stéarate de magnésium. Le pelliculage du comprimé contient du polyéthylèneglycol, de l'alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, de la laque d'aluminium FCF au jaune orangé, du talc et du dioxyde de titane.
Tous les excipients contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les ingrédients des comprimés et du pelliculage sont des composants pharmaceutiques standard, et les comprimés sont emballés au moyen des matériaux d'emballage pharmaceutique habituels.
Élaboration du produit pharmaceutique
La description de l'élaboration de la formulation est acceptable. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation pendant l'élaboration sont aussi considérées comme acceptables.
Procédés de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Les comprimés sont fabriqués selon les procédés pharmaceutiques classiques; les essais et spécifications sont ceux habituellement utilisés pour les comprimés oraux. Le procédé est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Les comprimés de Prezista ont été soumis à des essais visant à en vérifier l'identité, l'apparence, le poids, la dissolution, ainsi que les niveaux de produits de dégradation par rapport aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests sont jugées acceptables aux fins du contrôle du produit pharmaceutique.
Les exemplaires des méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation, ont été jugés satisfaisants pour toutes les méthodes d'analyse utilisées pour la réalisation des essais de libération et de stabilité. Les résultats de l'analyse de lots pour la préparation de 300 mg se situaient à l'intérieur des critères d'acceptation prévus pour tous les lots.
Les limites prévues pour les produits de dégradation sont considérées comme justifiées (p. ex. conformes aux limites recommandées par l'ICH, les études de toxicologie). Tous les lots analysés étaient conformes aux spécifications prévues pour les essais de libération et durant les essais de stabilité.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la durée de conservation prévue de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est emballé à l'aide du système récipient‑fermeture commercial et conservé à une température ambiante contrôlée (15 à 30 °C).
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués sur place. Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
S.O.
3.1.5 Résumé et conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Prezista montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les études pharmacodynamiques non cliniques étaient principalement des études pharmacologiques d'innocuité. Aucune étude pharmacodynamique primaire ou secondaire n'est incluse dans la présentation.
Les études pharmacologiques d'innocuité ont évalué les effets du darunavir sur la prolongation de l'intervalle QT. Les études ont été réalisées conformément aux lignes directrices de l'ICH sur l'évaluation non clinique du risque de repolarisation ventriculaire retardée et incluaient : les effets in vitro sur les canaux hERG des cellules HEK293 transfectées, les effets cardiovasculaires in vivo chez des chiens beagles conscients munis de dispositifs de télémesure, et divers essais in vitro sur des tissus animaux.
Dans l'ensemble, le darunavir semblait avoir peu d'effet sur les paramètres cardiaques ou l'activité antiarythmique. Une prolongation de l'intervalle RR et des augmentations statistiquement significatives de l'intervalle QTcF ont été observées à des doses de 60 mg/kg et 120 mg/kg, respectivement, mais selon le promoteur, elles n'étaient pas liées au médicament à l'étude. La prolongation de l'intervalle RR pourrait s'expliquer par une diminution correspondante du rythme cardiaque, et on n'a observé aucun changement correspondant dans l'intervalle QTcQ en ce qui concerne l'intervalle QTcF. Une activité chronotropique négative statistiquement significative a été observée dans l'oreillette droite des cobayes à 30 µM. Les études cliniques devraient examiner de manière plus approfondie les effets possibles du darunavir sur les intervalles QT même si les études non cliniques semblent démontrer qu'il a peu d'effet.
Aucun retard dans le temps de transit gastro-intestinal ni d'effet sur les paramètres respiratoires (à des doses de 10, 200 et 2 000 mg/kg) n'a été observé. Les seuls effets neurocomportementaux statistiquement significatifs observés étaient une diminution de l'activité motrice après six heures à une dose de 2 000 mg/kg, dose de loin supérieure au niveau d'exposition chez l'humain.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
L'exposition au darunavir semblait augmenter de manière proportionnelle à la dose dans la plage des doses les plus faibles (150 à 1 000 mg/kg/jour) examinées dans de nombreuses études, mais n'augmentait pas de manière proportionnelle à la dose dans la plage des doses plus élevées (1 000 à 5 000 mg/kg/jour). Généralement, la concentration plasmatique maximale (Tmax) a été obtenue en 0,5 à 1 heure après l'administration, et la demi‑vie était de 1,7 à 4,3 heures. L'exposition chez les rongeurs diminuait habituellement après des administrations répétées, toutefois, la co-administration avec le ritonavir semblait aider à maintenir et à stimuler les niveaux d'exposition. Les études animales ont révélé que l'exposition systémique globale était meilleure lorsque 500 mg/kg/jour de darunavir était co‑administré avec 75 mg/kg/jour de ritonavir, chez les rats.
Distribution
Le darunavir était bien distribué. Les plus fortes concentrations ont été observées dans les glandes surrénales et le foie (10 à 16 fois supérieures aux concentrations sanguines), et dans le pancréas, les reins et les glandes lacrymales (2 à 3 fois supérieures aux concentrations sanguines). Les concentrations dans la rate, les glandes salivaires, le coeur, les tissus adipeux bruns, les poumons et les muscles étaient égales aux concentrations sanguines ou deux fois plus élevées que celles‑ci. Les concentrations dans les tissus adipeux blancs étaient les mêmes que dans le sang. Dans les tissus reproducteurs, les concentrations les plus élevées ont été observées dans l'épithélium utérin (8 fois la concentration sanguine), les ovaires, le vagin, le placenta, la glande mammaire, et la lumière utérine (2 fois la concentration sanguine). Les concentrations les plus faibles ont été observées dans le cerveau à la limite de la quantification, après la co-administration avec du ritonavir. Lorsque le darunavir était administré seul, c.‑à‑d. sans ritonavir, les concentrations dans le cerveau étaient inférieures au seuil de quantification.
Métabolisme
Les principales voies métaboliques du darunavir étaient les suivantes : hydroxylation aliphatique, aromatique et alicyclique et hydrolyse d'un carbamate. Les autres voies métaboliques observées pour le darunavir étaient : la glucuronidation, la N-déalkylation oxidative et la N-acétylation. La transformation du darunavir en six métabolites primaires a été catalysée principalement par l'enzyme CYP3A4 dans le système du cytochrome P450. Le métabolite m29 a aussi été formé par les interactions avec les enzymes CYP2C19 et CYP2D6.
On s'attend à ce que la delavirdine, le ritonavir, l'indinavir et le nelfinavir inhibent fortement le métabolisme du darunavir in vivo. On prévoit que le ritonavir inhibe complètement le métabolisme du darunavir.
Élimination
Chez les rats, le darunavir radiomarqué a été principalement éliminé dans les fèces. On a retrouvé environ 92,6 % de la dose administrée dans les fèces après 96 heures lorsque le darunavir était administré seul, et 94,8 % après 96 heures lorsqu'il était administré en association avec le ritonavir. L'élimination du darunavir était assez rapide : on a retrouvé environ 83,9 % de la dose administrée dans les fèces et 3,8 % dans l'urine au cours de la période de 0 à 24 heures suivant l'administration.
Toxicité potentielle
Le seul problème possible de toxicité mis en évidence par les études pharmacocinétiques était une augmentation faible, mais statistiquement significative, de la concentration de protéines microsomales hépatiques (116 % par rapport au groupe témoin) à une dose de 30 mg/kg/jour. De plus, le darunavir semblait être un inducteur statistiquement significatif de l'UDP-glucuronosyltransférase conjuguant la thyroxine microsomienne hépatique, laquelle peut stimuler la formation d'une tumeur thyroïdienne. Cet effet a été observé aux doses de 100 et 500 mg/kg/jour chez les rats.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité aiguë
Dans les études de toxicité à dose unique, le darunavir était modérément bien toléré. Chez les chiens (le meilleur modèle du métabolisme humain pour ce médicament), les doses uniques administrées par voie orale de moins de 80 mg/kg étaient bien tolérées. Les effets cliniques à des doses plus élevées comprenaient la salivation, des vomissements, une posture anormale, une diminution de la consommation alimentaire et une perte de poids. Chez les souris, une exposition au médicament à des doses aussi élevées que 360 µg·h/mL a causé 1 décès ainsi que de la léthargie et la distension gastro-intestinale.
Toxicité à long terme
Dans le cadre des études de toxicité à doses multiples chez les chiens, on a observé des expositions systémiques élevées (80 µg ·h/mL pour une dose de 120 mg/kg). Une dose de 120 mg/kg/jour a été considérée comme la plus forte concentration sans effet nocif observable (CSENO). À doses multiples, les effets cliniques les plus courants à avoir été observés étaient : diminution du rythme cardiaque et diminution des leucocytes totaux, de la teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine, de l'hémoglobine, de l'hématocrite et des valeurs corpusculaires moyennes. Des diminutions des niveaux de chlorure, que l'on croit liées au médicament, ont aussi été observées. Chez le chien, on n'a observé aucun effet toxique majeur et aucune modification d'un organe cible important. Toutefois, après douze mois d'administration, des modifications hépatiques limitées se sont produites (augmentation du poids du foie, pigmentation et vacuolisation hépatocellulaires).
Chez les rats, on a observé des effets cliniques semblables à des niveaux d'exposition très élevés, notamment des perturbations des paramètres hématologiques, des numérations plaquettaires élevées et des changements au niveau du temps partiel de thromboplastine activée. Les changements importants dans les paramètres de laboratoire incluaient : des valeurs élevées de la créatinine; une baisse des taux de triglycérides, d'aspartate aminotransférase et d'alkaline phosphatase; une augmentation des taux de cholestérol et de phospholipides; des taux de protéines et de calcium élevés. On a aussi observé des augmentations de l'excrétion de sodium et de chlorure. Chez le rat, la CSENO a été fixée à 20 mg/kg/jour.
Lorsque le darunavir était administré en association avec le ritonavir chez les rats, l'exposition globale au darunavir augmentait et l'exposition systémique au ritonavir diminuait. En général, la toxicité augmentait avec la co-administration du darunavir et du ritonavir, puisque des effets toxiques ont été observés dans tous les groupes de dose.
Cancérogénicité
Les études de cancérogénicité n'ont pas encore été présentées. Il faudra aussi étudier les effets sur la thyroïde et l'hypertrophie hépatocellulaire.
Effets génotoxiques et mutagènes
Les études n'ont pas mis en évidence d'effets génotoxiques et mutagènes potentiels du darunavir.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Dans les études sur la toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement, les niveaux d'exposition au médicament étaient inférieurs à la dose clinique recommandée chez les humains et, par conséquent, l'administration du darunavir n'est pas recommandée chez les femmes enceintes ou les femmes qui allaitent.
Dans le cadre des études sur la fécondité et le développement embryonnaire précoce, les effets les plus notables observés étaient une baisse significative du gain pondéral à une dose de 1 000 mg/kg, qui pourrait avoir réduit le nombre d'ovules produits et de foetus vivants. Les niveaux d'exposition étaient inférieurs à la dose clinique recommandée chez les humains. La CSENO observée (pour la toxicité chez les mères et pour le développement) du darunavir durant le développement de l'embryon et du foetus était de 1 000 mg/kg/jour.
Des effets cliniques importants ont été observés chez les chiots lorsque la mère recevait des doses de 200 et 1 000 mg/kg/jour de darunavir durant la période de lactation. La survie des chiots et le gain pondéral moyen ont diminué durant la période de lactation, ce qui s'est traduit par un retard dans les étapes de développement (détachement du pavillon de l'oreille et ouverture des yeux). Aucune fonction post-sevrage n'a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats âgés de 12 à 25 jours (ce qui correspond à moins de deux ans chez les humains) auxquels on avait administré directement du darunavir, on a observé une toxicité et des décès à des doses de 40 mg/kg/jour et plus. On croit que ces résultats sont associés au non‑développement des enzymes du foie, ce qui se traduit par une exposition plus élevée au darunavir.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études non cliniques soumises à l'appui de cette présentation ont été jugées acceptables. Le programme de pharmacologie et de toxicologie non cliniques pour Prezista (darunavir) a montré que le composé est relativement sûr pour les humains. La monographie de produit traite adéquatement de tous les problèmes d'innocuité.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
L'activité antirétrovirale du darunavir, de même que la pharmacodynamique, l'innocuité et la tolérabilité du darunavir ont été évaluées dans une étude de phase IIa réalisée auprès de 34 sujets infectés par le VIH-1. Les sujets ont reçu au hasard un des schémas posologiques de darunavir suivants : 400 mg deux fois par jour, 800 mg deux fois par jour, 800 mg trois fois par jour, ou 1 200 mg trois fois par jour pendant une période de 13 jours, suivi d'une dose unique le 14e jour. Le groupe témoin était composé de sujets infectés par le VIH‑1 qui continuaient leur traitement en cours.
En général, plus l'exposition au darunavir était élevée, meilleure était la réponse, résultat étayé par la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique. L'administration de darunavir à raison de 800 mg deux fois par jour, de 800 mg trois fois par jour, et de 1200 mg trois fois par jour durant 13 jours, suivie d'une dose unique le 14e jour s'est traduite par une baisse significative de la charge virale comparativement au groupe témoin. Dans le groupe recevant 400 mg deux fois par jour, la baisse de la charge virale était plus faible, mais tout de même statistiquement significative comparativement au groupe témoin à la fin du traitement. Aucune conclusion n'a pu être tirée concernant la numération des cellules CD4+ en raison de la variabilité importante des données et de la courte durée de l'essai.
Les schémas thérapeutiques faisant appel au darunavir étaient habituellement sûrs et bien tolérés. Les effets indésirables (EI) les plus courants durant la période de traitement étaient les suivants : diarrhée, céphalées, flatulences, bouffées de chaleur, fatigue, dyspepsie, nausées et étourdissements. Le profil d'innocuité et de tolérabilité du darunavir était semblable pour l'ensemble des quatre groupes de dose.
L'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de Prezista administré en association avec du ritonavir à faible dose ont été évaluées dans le cadre d'un essai à étiquetage en clair, de phase IIa, contrôlé et randomisé, réalisé auprès de sujets ayant déjà été traités avec de multiples inhibiteurs de la protéase. Les sujets ont été répartis aléatoirement dans un des groupes de traitement suivants : 300 mg b.i.d., 600 mg b.i.d. et 900 mg b.i.d., administrés en association avec 100 mg de ritonavir, pendant 14 jours. Les sujets randomisés dans le groupe témoin ont poursuivi leur traitement en cours jusqu'à la fin de la période de traitement.
L'exposition la plus élevée s'est produite dans le groupe auquel on a administré 900 mg de Prezista et 100 mg de ritonavir. Prezista, administré en association avec le ritonavir, s'est révélé efficace par rapport au groupe témoin. Le groupe ayant reçu 600 mg de Prezista et 100 mg de ritonavir b.i.d. a obtenu les meilleurs résultats pour ce qui est des changements moyens du taux plasmatique de l'ARN du VIH‑1 par rapport au taux initial, suivi par le groupe ayant reçu 900 mg de Prezista et 100 mg de ritonavir b.i.d. En raison de la courte durée de l'essai, aucun changement notable dans la numération des cellules CD4 n'a été observé.
Les schémas thérapeutiques Prezista/ritonavir ont été généralement bien tolérés. Les EI les plus souvent signalés étaient : les problèmes gastro‑intestinaux (diarrhée, flatulences, douleur abdominale, nausée), la fatigue et les troubles du système nerveux central (céphalées et étourdissements (à l'exclusion du vertige)). Ces EI ont été signalés plus souvent dans les groupes Prezista/ritonavir que dans le groupe témoin, et étaient plus fréquents dans le groupe ayant reçu 900 mg/100 mg que dans les autres groupes de dose.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Les résultats des essais pharmacocinétiques de Prezista (darunavir) administré en association avec le ritonavir ont révélé que le darunavir avait été absorbé rapidement après l'administration orale, atteignant une concentration plasmatique maximale en 2,5 à 4 heures. La biodisponibilité orale absolue d'une dose unique de Prezista (600 mg) était d'environ 37 %; elle augmentait à environ 82 % en présence de ritonavir (100 mg b.i.d.).
Distribution
Dans le plasma, 95 % du darunavir se lie aux protéines plasmatiques, principalement à l'alpha‑1 glycoprotéine acide.
Métabolisme
Le darunavir est principalement métabolisé par le foie par le biais de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). L'exposition systémique à une dose unique de Prezista (600 mg) était 14 fois plus élevée en présence d'une faible dose de ritonavir (100 mg b.i.d.). Cette augmentation s'explique, en grande partie, par l'inhibition du CYP3A4. L'administration de doses plus élevées de ritonavir n'a eu aucun effet significatif sur l'exposition à Prezista.
Élimination
Les études métaboliques d'une dose radiomarquée au 14C de darunavir/ritonavir ont révélé qu'environ 79,5 % et 13,9 % de la dose radiomarquée au 14C administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l'urine. Le darunavir sous forme inchangée n'a été retrouvé que dans une proportion d'environ 41,2 % et 7,7 % de la dose administrée, respectivement, dans les fèces et dans l'urine. La demi‑vie d'élimination terminale du darunavir était d'environ 15 heures quand il était administré en association avec le ritonavir. La clairance du darunavir intraveineux utilisé seul et en association avec le ritonavir à faible dose était de 32,8 l/h et 5,9 l/h, respectivement.
Interactions médicamenteuses
Les études sur les interactions médicamenteuses entre l'association Prezista/ritonavir et d'autres produits pharmaceutiques ont révélé l'existence d'une cinétique d'exposition pour des médicaments dont on ne recommande pas la co-administration avec Prezista, des médicaments qui nécessitent des modifications de la posologie en cas de co‑administration, et des médicaments dont la co‑administration avec Prezista est jugée sûre. Les résultats pharmacocinétiques de ces études sur les interactions médicamenteuses sont résumés dans la monographie de produit. La monographie de produit contient également des renseignements sur les interactions médicamenteuses (p. ex. Prezista/ritonavir et méthadone) prédites en se fondant uniquement sur les effets du médicament sur les mêmes enzymes métaboliques (p. ex. CYP 3A4).
Populations particulières
Le darunavir et le ritonavir sont principalement métabolisés et éliminés par le foie par l'isoenzyme CYP3A4, et on peut donc s'attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments chez les sujets présentant une insuffisance hépatique. Des mises en garde adéquates à cet effet figurent dans la monographie de produit.
L'innocuité et l'efficacité du darunavir chez les sujets pédiatriques n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles restent insuffisantes pour permettre de recommander une dose.
3.3.3 Efficacité clinique
La présentation contenait deux essais pivotals de phase IIb, de même que deux essais justificatifs. Les deux essais pivotals, TMC114-C213 et TMC114-C202, seront ci‑après désignés par leurs acronymes respectifs, soit POWER 1 et POWER 2. Les essais justificatifs étaient TMC114-C208 et TMC114-C215, ci‑après désignés POWER 3, puisque l'analyse était fondée sur des données regroupées provenant de ces deux essais.
Les essais POWER 1 et POWER 2 ont fourni des données sur l'efficacité et l'innocuité après 24 semaines et se poursuivent afin de fournir des données après 96 semaines. De plus, des données après 48 semaines obtenues dans le cadre d'une étude de phase III devraient être disponibles bientôt. Les résultats de cette étude de phase III menée auprès de sujets ayant déjà été traités seront présentés dans le cadre de la Lettre d'engagement. Cet engagement à fournir des renseignements supplémentaires est conforme à la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C).
Les essais POWER 1 et POWER 2 sont des essais de phase IIb randomisés et contrôlés, comprenant deux parties : une première partie, partiellement à l'insu, dont le but était de déterminer la dose requise et une deuxième partie de longue durée dans laquelle tous les sujets randomisés dans le groupe recevant Prezista/ritonavir ont reçu la dose recommandée de 600/100 mg b.i.d. L'essai POWER 1 portait sur 319 sujets, et l'essai POWER 2 sur 318 sujets, lesquels étaient répartis en 5 groupes (400/100 q.d., 800/100 q.d., 400/100 b.i.d., 600/100 b.i.d. et un groupe témoin) de sorte que 131 sujets ont reçu la dose proposée de 600/100 b.i.d et 124 faisait partie du groupe témoin. On considère que ces essais disposent d'échantillons de taille adéquate pour une présentation examinée dans le cadre de la Politique sur les AC-C.
Les essais consistaient en des études multicentriques, à étiquetage en clair, portant sur des sujets infectés par le VIH ayant déjà reçu trois classes d'antirétroviraux. Ils visaient à évaluer le traitement par Prezista, administré en association avec du ritonavir à faible dose, en plus d'un traitement de base optimisé (TBO). Le TBO, qui n'incluait pas d'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), a été établi individuellement pour chaque sujet selon les résultats aux tests de résistance génotypique et les antécédents du sujet. Le schéma de comparaison incluait le meilleur inhibiteur de la protéase (IP) ou des IP choisis (principalement des IP rehaussés), également établis individuellement, en plus d'un TBO n'incluant pas d'INNTI. Au moment d'entreprendre l'étude, tous les sujets avaient suivi au moins deux schémas antirétroviraux à IP et étaient en train d'en suivre un troisième sans succès. Au départ, au moins une mutation primaire du gène de la protéase devait être présente.
L'âge médian des 131 sujets du groupe 600/100 b.i.d. était 43,9 ans, et parmi ceux‑ci 89 % étaient de sexe masculin et 81 % de race blanche. La durée moyenne de l'infection était de 12,0 ans. De façon similaire, les 124 sujets du groupe témoin avaient un âge médian de 44,4 ans; 88 % étaient de sexe masculin et 73 % étaient de race blanche. La durée moyenne de l'infection était de 12,9 ans.
Dans les groupes 600/100 b.i.d et témoin, la numération médiane des cellules CD4 au départ était de 153 et 162,5 cellules/mm3, respectivement, et la charge médiane d'ARN du VIH‑1 au départ était de 4,61 et 4,49 log10 copies/mL, respectivement.
Le principal paramètre d'efficacité était le pourcentage de sujets présentant une réponse au traitement (diminution de la charge virale de ≥ 1 log10 par rapport au départ) après 24 semaines.
Les paramètres d'efficacité secondaires incluaient les éléments suivants :
- Pourcentage de sujets présentant une baisse de la charge virale dans le plasma de > 1,0 log10 par rapport au départ à tous les points dans le temps, à l'exception du jalon de la 24e semaine, et le temps nécessaire pour y arriver.
- Pourcentage de sujets présentant une baisse de la charge virale dans le plasma de > 0,5 log10 par rapport au départ à chaque point dans le temps, et le temps nécessaire pour y arriver.
- Pourcentage de sujets présentant des taux plasmatiques d'ARN du VIH‑1 de < 50 copies/mL à chaque point dans le temps, et le temps nécessaire pour y arriver.
- Pourcentage de sujets présentant des taux plasmatiques d'ARN du VIH‑1 de < 400 copies/mL à chaque point dans le temps, et le temps nécessaire pour y arriver.
- Délai avant l'échec virologique pour chacune des quatre définitions de la réponse virologique pour la période de traitement de 96 semaines.
- Variation de la charge virale dans le plasma (log10) à tous les points dans le temps.
- Différence moyenne (différence pondérée dans le temps) de la charge virale dans le plasma (log10) à la semaine 24.
- Réponse en fonction de la dose (période de l'étude visant à déterminer la dose).
- Variation dans la numération des cellules CD4 (absolue et %).
Les données des deux essais pivotals ont montré que Prezista donnait des résultats supérieurs à ceux des schémas thérapeutiques comparés pour toutes les doses, et que le schéma thérapeutique de 600/100 b.i.d. avait obtenu les meilleurs résultats. Pour le schéma thérapeutique de 400/100 q.d., on a observé une réponse virologique de 60 % (diminution de 1 log10 ou plus de la charge virale dans le plasma par rapport au départ) à la 24e semaine, tandis que pour le schéma thérapeutique de 600/100 b.i.d., on a observé une réponse virologique de 70,7 %. Chez le groupe témoin, la réponse virologique était de 20,6 %.
De plus, 62,6 % des sujets ayant reçu 600/100 b.i.d. avaient une charge virale de < 400 copies/mL, et 45 % avaient une charge virale de < 50 copies/mL. En revanche, seulement 18,5 % et 12,1 % des sujets du groupe témoin avaient des charges virales de < 400 copies/mL et de < 50 copies/mL, respectivement. Le schéma thérapeutique de 600/100 b.i.d. a aussi entraîné une augmentation moyenne de 92,4 cellules CD4+/µL par rapport au départ, comparativement à seulement 17,3 cellules/µL dans le groupe témoin, ce qui signifie que Prezista produit à la fois une réponse virologique et immunologique.
Des données supplémentaires sur l'efficacité de Prezista à la dose de 600/100 mg b.i.d. ont été obtenues dans le cadre de l'analyse Power 3 qui incluait deux essais à étiquetage en clair où 246 sujets ayant déjà reçu un traitement ont reçu le nouveau traitement pendant 24 semaines. Les caractéristiques initiales des sujets étaient comparables à celles des sujets participant aux essais POWER 1 et POWER 2. Dans l'analyse après 24 semaines, 65 % des sujets présentaient une réponse virologique (une baisse de ≥1,0 log10 de la charge virale dans le plasma par rapport au départ), 57 % des sujets présentaient une charge virale de < 400 copies/mL, et 40 % des sujets, une charge virale de < 50 copies/mL. De plus, après 20 semaines, les sujets montraient une augmentation moyenne de 80 cellules CD4+/µL par rapport au départ, ce qui signifie que Prezista avait produit à la fois une réponse virologique et immunologique. Les analyses pharmacocinétique et pharmacodynamique n'ont pas réussi à montrer l'existence d'une relation entre la pharmacocinétique du darunavir/ritonavir à la dose recommandée de 600/100 mg b.i.d. et l'activité antivirale ou la réponse virologique.
3.3.4 Innocuité clinique
Deux essais pivotals (POWER 1 et POWER 2) et deux essais justificatifs (POWER 3) ont été présentés pour évaluer l'innocuité de Prezista. Les essais sont décrits à la section 3.3.3 Efficacité clinique. Conformément aux dispositions de la Politique sur les AC-C, le promoteur s'engage à fournir d'autres résultats sur l'innocuité à la 96e semaine pour les essais pivotals, de même que d'autres résultats à la 48e semaine pour l'essai clinique de phase III mené auprès de sujets infectés par le VIH‑1 et ayant déjà été traités.
Les paramètres d'innocuité des deux essais pivotals incluent les éléments suivants :
- Pourcentage de sujets présentant des effets indésirables en cours de traitement.
- Pourcentage de sujets présentant des effets indésirables graves.
- Pourcentage de sujets déclarant des effets indésirables, par degré de gravité.
- Pourcentage de sujets obtenant des résultats anormaux aux tests de laboratoire.
- Variations des résultats aux tests de laboratoire, au fil du temps.
- Abandons dus à des effets indésirables.
Selon un examen des résultats concernant l'innocuité tirés des deux essais pivotals (N = 131) et des autres études justificatives, y compris les deux études sur l'innocuité à long terme [analyse POWER 3 (N = 327)], ainsi que des données sur l'innocuité publiées dans des revues examinées par les pairs et des résumés de conférences, Prezista est bien toléré chez les sujets ayant déjà reçu un traitement. Les effets indésirables les plus courants, à l'exception des réactions aux points d'injection (causées par l'utilisation d'enfurtivide) sont notamment : céphalées, nausées, diarrhée et rhinopharyngite.
Des événements indésirables graves (EIG) ont été observés chez environ 15 % des sujets recevant Prezista; 1,7 % des sujets présentaient un EIG ayant un lien au moins possible avec Prezista. L'EIG le plus fréquent était la pneumonie (1 %). Les abandons du traitement en raison d'EIG ont été peu fréquents.
Pendant leur essais de phase III mené auprès de sujets naïfs (non inclus dans cette présentation), le promoteur a signalé un cas de syndrome de Stevens-Johnson et, en conséquence, le promoteur a ajouté une mise en garde dans la monographie de produit à l'égard de possibles éruptions cutanées sévères.
L'évaluation clinique des effets de Prezista sur la prolongation de l'intervalle QT est décrite en détail et est conforme aux normes actuelles de l'ICH. Il a été conclu que l'association Prezista/ritonavir n'avait aucun effet sur la prolongation de l'intervalle QT.
3.3.5 Questions à résoudre
Aux termes de la Politique sur les AC-C, le promoteur s'engage à présenter les résultats des études de confirmation suivantes :
- Étude de phase IIb - TMC114-C213 : essai de phase II, randomisé, contrôlé et partiellement à l'insu (POWER 1) visant à déterminer la dose requise de Prezista/ritonavir pour les sujets infectés par le VIH‑1 ayant déjà reçu trois classes d'antirétroviraux, suivi par un essai à étiquetage en clair sur la dose recommandée de Prezista/ritonavir (à la 96e semaine).
- Étude de phase IIb - TMC114-C202 : essai de phase II, randomisé, contrôlé et partiellement à l'insu (POWER 2) visant à déterminer la dose requise de Prezista/ritonavir pour les sujets infectés par le VIH‑1 ayant déjà reçu trois classes d'antirétroviraux, suivi par un essai à étiquetage en clair sur la dose recommandée de Prezista/ritonavir (à la 96e semaine).
- Étude de phase III - TMC114-C214 : essai à étiquetage en clair, randomisé et contrôlé visant à comparer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de Prezista/ritonavir par rapport au lopinavir/ritonavir chez les sujets infectés par le VIH‑1 ayant déjà reçu un traitement (à la 48e semaine).
Le promoteur inclura les résultats de la surveillance et du suivi des effets indésirables tirés de ces études, et les effets observés au cours de la surveillance post‑commercialisation, ainsi que les principaux problèmes relevés sur le plan de l'innocuité.
Le promoteur convient de transmettre des mises à jour périodiques concernant l'innocuité à Santé Canada, deux fois par an (le premier rapport couvrant la période du 23 juin au 22 décembre 2006), jusqu'à ce que les conditions aient été remplies et que Santé Canada les ait retirées de l'AC‑C. De plus, le promoteur s'engage à effectuer une surveillance post-commercialisation et à faire rapport des réactions indésirables du médicament.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Les résultats relatifs à Prezista montrent que le produit présente une efficacité clinique prometteuse et un profil d'innocuité acceptable. L'efficacité et l'innocuité de Prezista ont été évaluées à partir de deux essais cliniques pivotals de phase IIb actuellement en cours (POWER 1 et POWER 2), de même que deux essais justificatifs. Les deux essais pivotals ont fourni des données après 24 semaines et se poursuivent afin de fournir d'autres données après 96 semaines. Ces résultats supplémentaires, ainsi que d'autres résultats, seront présentés pour vérifier les avantages cliniques. Conformément aux dispositions de la Politique sur les AC‑C, ces renseignements supplémentaires sont nécessaires aux fins de l'évaluation.
Les résultats sur l'efficacité obtenus après 24 semaines ont révélé que la dose recommandée de Prezista/ritonavir (600/100 mg b.i.d.) présentait un avantage clinique clair chez les sujets infectés par le VIH‑1 ayant déjà été traités, dont les options thérapeutiques sont limitées ou inexistantes. L'efficacité antirétrovirale était supérieure comparativement au groupe témoin. Les résultats pour le paramètre primaire d'efficacité (baisses de la charge virale par rapport au départ de ≥ 1,0 log10) étaient étayés par ceux des paramètres secondaires (autres réponses virologiques et augmentations du nombre de cellules CD4). La réponse était supérieure dans le groupe Prezista/ritonavir comparativement au groupe témoin à tous les points dans le temps, et était soutenue. Les différences étaient statistiquement significatives au premier point d'évaluation, à la semaine 24.
L'évaluation des données sur l'innocuité indiquait que le schéma thérapeutique Prezista/ritonavir (600/100 mg b.i.d.) était généralement sûr et bien toléré. À l'exception de réactions aux points d'injection, les effets indésirables apparus en cours de traitement les plus fréquents étaient les suivants : céphalées, nausées, diarrhée et rhinopharyngite. La majorité des effets était d'une sévérité de grade 1 ou 2. La plupart des anomalies de laboratoire dont le grade a été établi étaient d'une sévérité de grade 1 ou 2. Dans l'ensemble, l'incidence des effets indésirables liés aux paramètres de laboratoire était faible. Ces effets ont rarement été signalés comme étant des effets indésirables sévères et ont rarement mené à l'abandon du traitement.
En conséquence, à la lumière des résultats sur l'efficacité et le profil d'innocuité, le rapport risque/avantage est acceptable pour Prezista. Les avantages associés à l'utilisation d'un schéma thérapeutique de 600/100 b.i.d de Prezista/ritonavir pour le groupe de traitement proposé l'emportent largement sur les risques potentiels.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada estime que Prezista, co‑administré avec 100 mg de ritonavir et d'autres agents antirétroviraux, a un profil avantages/risques favorable au traitement de l'infection à VIH chez des adultes qui ont déjà été traités et qui n'ont pas répondu à un traitement antirétroviral antérieur.
Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) satisfait aux conditions d'autorisation prévues dans la Politique sur les AC-C. La PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1, et par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
Conformément à la Politique sur les AC-C, le promoteur s'engage à présenter les résultats des études de confirmation suivantes :
- Étude de phase IIb - TMC114-C213 : essai de phase II, randomisé, contrôlé et partiellement à l'insu visant à déterminer la dose requise de Prezista/ritonavir pour les sujets infectés par le VIH‑1 ayant déjà reçu trois classes d'antirétroviraux, suivi par un essai à étiquetage en clair sur la dose recommandée de Prezista/ritonavir (à la 96e semaine).
- Étude de phase IIb - TMC114-C202 : essai de phase II, randomisé, contrôlé et partiellement à l'insu visant à déterminer la dose requise de Prezista/ritonavir pour les sujets infectés par le VIH‑1 ayant déjà reçu trois classes d'antirétroviraux, suivi par un essai à étiquetage en clair sur la dose recommandée de Prezista/ritonavir (à la 96e semaine).
- Étude de phase III - TMC114-C214 : essai à étiquetage en clair, randomisé et contrôlé visant à comparer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de Prezista/ritonavir par rapport au lopinavir/ritonavir chez les sujets infectés par le VIH‑1 ayant déjà reçu un traitement (à la 48e semaine).
Le promoteur inclura les résultats de la surveillance et du suivi des effets indésirables tirés de ces études, et les effets observés au cours de la surveillance post‑commercialisation, ainsi que les principaux problèmes relevés sur le plan de l'innocuité.
Le promoteur convient de transmettre des mises à jour périodiques concernant l'innocuité à Santé Canada, deux fois par an (le premier rapport couvrant la période du 23 juin au 22 décembre 2006), jusqu'à ce que les conditions aient été remplies et que Santé Canada les ait retirées de l'AC‑C. De plus, le promoteur s'engage à effectuer une surveillance post-commercialisation et à faire rapport des réactions indésirables au médicament.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Prezista
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation | 2005-10-19 |
| Approuvée par le directeur, BGMIV | 2005-12-20 |
| Dépôt de la presentation | 2005-12-23 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2006-02-03 |
| Examen 1 | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée | 2006-07-19 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2006-07-17 |
| Évaluation biostatistique terminée | 2006-06-22 |
| Évaluation clinique terminée | 2006-07-21 |
| Examen de l'AA-AC-C | |
| AA-AC-C émis | 2006-07-21 |
| Réponse déposée | 2006-07-25 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2006-07-26 |
| Évaluation clinique terminée | 2006-07-26 |
| Délivrance de l'AC-C par le directeur général | 2006-07-28 |