Sommaire des motifs de décision portant sur Prochymal
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Prochymal
Rémestemcel-L, Cellules souches humaines mésenchymateuses adultes (CSM) 100 × 106 CSM par 15 mL, suspension cellulaire
Osiris Therapeutics, Inc.
No de contrôle de la présentation : 150026
Émis le : 2012-10-05
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
2,5 × 106 CSM par mL après la reconstitution
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02386380
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
MD Marque de commerce déposée d'Osiris Therapeutics, Inc.
2 Avis de décision
Le 17 mai 2012, Santé Canada a émis à l'intention d'Osiris Therapeutics, Inc., un avis de conformité dans le cadre de la Ligne Directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour le médicament Prochymal. Le produit a été autorisé dans le cadre de la Politique sur les AC-C à cause du caractère prometteur des preuves cliniques et de la nécessité de procéder à des études de confirmation afin de vérifier les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation a été émise avec conditions.
Les cellules souches mésenchymateuses adultes humaines (CSM) du Prochymal (remestemcel-L) pour perfusion intraveineuse se présentent sous la forme d'une suspension liquide cellulaire de CSM adultes cultivées ex vivo. Les CSM proviennent de la moelle osseuse de donneurs adultes en bonne santé, non apparentés, et dont les systèmes majeurs d'histocompatibilité pour les humains (HLA) ne sont pas compatibles.
Le Prochymal est indiqué dans la gestion de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GvHD) chez les patients pédiatriques. Cette maladie aiguë devrait être réfractaire au traitement de corticostéroïdes systémiques ou à d'autres agents immunosuppresseurs. Le Prochymal pourrait être utilisé pour les grades C et D de la GvHD aiguë pour tous les organes ainsi que pour le grade B de la GvHD aiguë de tout organe viscéral, y compris le tractus gastro-intestinal et le foie, mais excluant la peau. Le Prochymal est le premier traitement à base de cellules souches, indiqué pour une utilisation clinique chez des patients, notamment des enfants. Il s'agit également du premier agent d'une nouvelle classe d'agents thérapeutiques.
La GvHD aiguë est une complication progressive, débilitante et mortelle liée à une transplantation de moelle osseuse et de cellules souches hématopoïétiques ayant entraîné une réaction des cellules immunitaires du donneur face aux tissus hôtes. La maladie est classée par grades allant de A à D selon le nombre d'organes et l'ampleur de la réponse, à l'aide du système de classement du Center for International Bone Marrow Transplant Research (CIBMTR). Le grade le plus grave est le grade D. Les patients atteints d'une GvHD aiguë de grade C ou D ont tendance à présenter des résultats très peu encourageants. Au moment où l'autorisation de commercialisation a été accordée, on ne disposait d'aucun traitement approuvé pour la GvHD aiguë. Cette maladie constitue le plus important facteur de mortalité liée à une transplantation. Le Prochymal vise à moduler des réactions immunitaires et inflammatoires indésirables, à réparer les tissus endommagés ou malades, et à régénérer les tissus sains. L'activité du Prochymal contre la GvHD aiguë, qui est une maladie induite par les lymphocytes T, découle des propriétés immunomodulatrices des CSM.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur les données qualitatives, non cliniques et cliniques qui ont été présentées. Des données issues de deux études cliniques ont fourni des preuves sur l'efficacité liée à l'utilisation du Prochymal dans le traitement des patients pédiatriques atteints de GvHD aiguë réfractaire. L'une des études (étude 275) était multicentrique de traitement comprenant un seul groupe de 75 patients pédiatriques atteints d'une GvHD aiguë de grade B à D, qui n'avaient pas réagi au traitement par stéroïdes ni aux autres traitements. Le résultat des réponses correspond à l'amélioration des symptômes cliniques de la GvHD aiguë, mesurés selon la réponse globale (RG) définie par une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) de la maladie au 28e et au 100e jour après la première perfusion. Le critère principal était le taux de RG au Prochymal au 28e jour. En outre, étant donné que l'étude 275 ne comportait qu'un seul groupe, une analyse a été menée pour comparer les taux de survie globale (SG) (pendant 180 jours après l'apparition de la GvHD aiguë) des patients pour lesquels on dispose de données historiques (registre du CIMBTR).
Une autre étude (étude 280) était une étude de phase III randomisée, à double insu et contrôlée avec un placebo; elle comprenait 216 patients adultes et 28 patients pédiatriques qui étaient atteints d'une GvHD aiguë de grades B à D et qui n'avaient pas présenté de réponse au traitement par stéroïdes. Le critère principal de cette étude n'est pas significatif sur le plan statistique, avec une RC d'une durée ≥ 28 jours dans les 100 jours après la première perfusion (p = 0,087 pour la population traitée selon le protocole). Une analyse de la sous-population des patients pédiatriques (14 patients traités par le Prochymal plus les soins standard et 14 patients traités par placebo plus les soins standard) fut réalisée afin d'évaluer d'autres critères d'efficacité au sein de la sous-population des patients pédiatriques, y compris la RG (réponse globale) au 28e et au 100e jour.
Les réponses au traitement par le Prochymal dans l'étude 275 et dans la sous-population pédiatrique de l'étude 280 au 28e jour étaient similaires, 61 à 64 % des patients antérieurement réfractaires affichant une RG. Par contre, le groupe traité par placebo dans l'étude 280 présentait un taux de réponse globale de 36 % dans la sous-population pédiatrique. Au 100e jour, les taux de réponse s'étaient encore améliorés. Parmi les patients pédiatriques traités par le Prochymal dans l'étude 275, 77 % avaient atteint une RP au 100e jour. Dans l'étude 280, 86 % des patients pédiatriques traités par le Prochymal avaient atteint une RG au 100e jour, contre 57 % de ces patients ayant reçu le placebo. La réponse complète au 28e jour, définie comme la résolution de la GvHD aiguë dans tous les organes touchés pouvant être évalués, semble être liée à une survie jusqu'au 180e jour, sans qu'une relation cause/effet ait été prouvée.
Pour l'étude 275, la survie a été analysée en comparant la population sous traitement à un groupe témoin historique fourni par le CIBMTR. Bien que cette analyse présente certaines limitations, les données donnent une référence utile à des fins de comparaison. Cette analyse a montré un avantage lié au Prochymal dans le taux de survie globale au 180e jour après l'apparition de la GvHD aiguë chez un groupe témoin provenant du CIBMTR. Cet avantage était plus prononcé chez les patients atteints d'une GvHD aiguë (grade D), dont la probabilité de survie 180e jour après l'apparition de la GvHD aiguë était de 51 % chez les patients traités par le Prochymal contre 31 % pour l'ensemble témoin historique.
À ce jour, seules des preuves préliminaires indiquent une valeur thérapeutique potentielle pour le Prochymal; cependant, ce médicament n'a pas montré jusqu'à présent de toxicité et a affiché un profil d'innocuité relativement bénin. L'approbation avec des conditions est basée sur l'étude clinique de patients réfractaires atteints d'une GvHD aiguë grave et qui a montré une réponse globale cliniquement significative dans les 28 jours suivant le début du traitement avec le Prochymal.
Le Prochymal (100 × 106 CSM par 15 mL, remestemcel-L) se présente sous forme de suspension cellulaire pour perfusion intraveineuse. Il doit être administré sous la supervision d'un professionnel de la santé qualifié dans la prise en charge de la GvHD aiguë. Pour réduire la probabilité d'une réaction à une perfusion, il est recommandé que les patients reçoivent une prémédication comprenant de l'hydrocortisone et de la diphénhydramine. Cette prémédication doit être administrée 30 à 60 minutes avant l'administration du Prochymal. Le dosage du Prochymal est basé sur le poids corporel. La dose recommandée est de 2 × 106 CSM/kg (poids corporel réel) administrée par voie intraveineuse à un taux contrôlé de 4 à 6 mL/minute, à l'aide d'une pompe de perfusion pour les patients dont le poids est supérieur ou égal à 35 kg. Pour les patients dont le poids est inférieur à 35 kg, le Prochymal doit être perfusé pendant 60 minutes. La posologie recommandée pour ce médicament est une administration deux fois par semaine pendant quatre semaines consécutives avec des perfusions à un intervalle minimal de trois jours. Une évaluation du traitement doit être effectuée après la quatrième semaine de traitement pour déterminer si le maintien du traitement est justifié. Les instructions posologiques se trouvent dans la monographie de produit.
Étant donné que le Prochymal est indiqué pour une utilisation liée à une GvHD aiguë réfractaire mettant la vie du patient en danger, il n'y a pas de contre-indication absolue. Le Prochymal devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage du Prochymal sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques du Prochymal est favorable dans le cas de l'indication susmentionnée. Dans l'autorisation de commercialisation, Santé Canada a exigé un plan de gestion des risques afin de garantir que les avantages continuent de prédominer sur les risques, de même que des études de confirmation postérieures à la mise sur le marché ainsi qu'un registre des patients sous traitement.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
Le 12 mars 2010, Osiris Therapeutics, Inc. a soumis un dossier d'évaluation clinique à Santé Canada pour demander le statut d'évaluation prioritaire pour le médicament Prochymal comme médicament contre la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GvHD) chez les patients pédiatriques. Le 30 avril 2010, un statut d'évaluation prioritaire a été accordé au Prochymal. Le 12 janvier 2011, Santé Canada a émis un avis de non-conformité (ANC), décrivant plusieurs défauts en ce qui a trait à la demande, y compris les défauts d'ordre chimique et de fabrication.
Le 30 juin 2011, Santé Canada a émis un ANC-retrait (ANC-R) en fonction de problèmes non résolus reliés aux données cliniques, en particulier l'efficacité. Après consultation, en réponse à l'attribution d'un ANC-retrait, Santé Canada a demandé Osiris Therapeutics, Inc. de déposer à nouveau la présentation dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C). En conséquence, le promoteur a déposé à nouveau la présentation de drogue nouvelle (PDN) le 15 septembre 2011 et elle est passée au processus d'examen. Un avis de conformité avec conditions (AC-C) a été émis le 17 mai 2012. Un calendrier de ces événements figure à la section 4 Étapes importantes de la présentation.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
Le Prochymal est une suspension liquide de cellules souches mésenchymateuses adultes humaines (CSM) cultivées ex vivo qui proviennent de la moelle osseuse de donneurs non apparentés. Ces cellules peuvent moduler la réponse immunitaire, inhiber l'inflammation ainsi que sécréter des facteurs qui stimulent l'angionèse, la réparation tissulaire et la prise de greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). A cause de leur faible immunogénicité, les CSM peuvent être transplantées universellement d'un donneur au receveur sans compatibilité de l'antigène leucocytaire humain (HLA - human leukocyte antigen) entre le donneur et le récipient avec une faible incidence de rejet. Ce médicament est destiné au traitement de la GvHD aiguë chez les patients pédiatriques qui sont réfractaires à un traitement de corticostéroïdes systémiques ou à d'autres agents immunosuppresseurs. La GvHD aiguë est une réaction immune pouvant entraîner la mort à la suite d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La matière de base pour la production de la substance médicamenteuse (CSM) provient des aspirats des moelles osseuses provenant de donneurs adultes en bonne santé qui se sont portés volontaires, lesquels ont subi des tests de dépistage pour des agents adventices potentiels selon le Règlement sur la sécurité des cellules, tissus et organes humains destinés à la transplantation de Santé Canada. Les CSM sont isolés des aspirats de la moelle osseuse, élargies en population de cellules homogènes. Ces cellules sont cueillies et employées pour en faire une formulation contenant le diméthylsulfoxyde (DMSO) a 10 %, l'albumine sérique humaine (ASH) a 5 % dans du Plasmalyte A, et elles sont échantillonnées pour l'analyse des lots mis en circulation. Des contrôles en cours de fabrication et des analyses des lots de mise en circulation pour cette substance médicamenteuse ont été établis et validés.
Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse (y compris les matières d'origine biologique) sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Caractérisation
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que les CSM présentent systématiquement le phénotype, l'identité et l'activité biologique désirés.
Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des contrôles en cours de fabrication et des analyses des lots de mise en circulation pour la substance médicamenteuse ont été établis et validés. Les spécifications relatives à l'analyse des lots mis en circulation comprennent les tests d'activité, d'identité et de pureté de la substance médicamenteuse, d'identité des espèces de lignée cellulaire, de stérilité, de mycoplasmes, d'endotoxines, des essais biologiques de réaction en chaîne par polymérase pour multiples agents adventices, et des essais biologiques des contaminants viraux in vivo et in vitro permettant la détection de particules virales par microscopie électronique, de caryologie et d'apparence. Des études de validation pour le traitement aseptique, la congélation et le transport ainsi que pour les analyses de lots ont été effectuées.
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité ont été jugées acceptables. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont conformes aux limites des critères d'acceptation proposés.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée et en temps réel, la période de contre-essai proposée, la durée de conservation et les conditions d'entreposage de la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Le Prochymal [Rémestemcel-L, CSM pour perfusion par intraveineuse (IV)] se présente sous forme d'une suspension liquide cellulaire de CSM adultes cultivées ex vivo derivées de la moelle osseuse d'un donneur adulte en bonne santé non apparenté et dont sans compatibilité de HLA entre le donneur et le récipient. L'ingrédient actif du Prochymal est Rémestemcel-L. Le Prochymal est fourni sous forme liquide de 15 mL contenant approximativement 100 × 106 de cellules viables dans le Plasmalyte A contenant 5 % de SAH et 10 % de DMSO.
Le Prochymal est emballé dans des contenants pour congélation CryocyteMC dont le volume final est de 15 mL. Chaque dose du Prochymal contient environ 25 millions de CSM pour tenir compte de toute perte de viabilité après le dégel.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent de la compatibilité du Rémestemcel-L avec les excipients.
L'étiquette du Prochymal se lit 100 millions de CSM formulées dans le Plasmalyte A contenant 5 % de SAH et 10 % de DMSO pour entreposage à la température de la phase vapeur (≤− 135 °C) d'azote liquide (LN2) jusqu'à la décongélation et ensuite reconstitué un peu avant l'administration.
Élaboration du produit pharmaceutique
La préparation pour l'administration du Prochymal comprend la décongélation et la reconstitution avec le Plasmalyte A ou le Plasmalyte 148. Le volume total administré par perfusion dépend de la dose qui est déterminée par le poids du patient en kilogramme. Le volume total de suspension cellulaire requis pour l'administration est transféré dans un sac pour perfusion IV.
Dans les essais cliniques de phase III et le programme d'accès élargi pour la GvHD aiguë réfractaire, l'innocuité et l'efficacité d'une dose de 2 × 106 cellules/kg ont fait l'objet d'une enquête. Le choix de cette dose a été fait selon les données cliniques issues de deux études cliniques de phase II qui comparaient deux doses : 2 × 106 et 8 × 106 de CSM par kg. Les résultats de ces études ne montrent pas de différence en ce qui concerne la réponse de la GvHD aiguë entre les deux doses. Par contre, les résultats montrent que plus de deux perfusions peuvent avoir un effet positif chez les patients atteints de la maladie plus sévèrement. Des résultats similaires ont été observés dans les études qui comprennent un seul patient.
D'après l'expérience clinique en GvHD aiguë réfractaire, le Prochymal devrait être administré deux fois par semaine pendant quatre semaines.
Tous les lots cliniques produits et utilisés dans les phases II et III d'études cliniques et de programmes d'accès élargis comprennent la même formulation, c'est-à-dire (c.-à-d.) 100 millions de CSM formulées dans le Plasmalyte A contenant 5 % de ASH et 10 % de DMSO et excès d'environ 25 millions de cellules. Il s'agit de la même formulation que celle devant que précède la mise en marché du produit, au Canada.
Les modifications apportées au procédé de fabrication tout au long du développement du produit, ont été examinées et sont jugées acceptables. Ces modifications n'ont aucun effet sur les paramètres associés au comportement du produit pharmaceutique.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication des cellules adultes CSM cultivées ex vivo comprend deux étapes. La première étape consiste à produire la substance médicamenteuse à partir d'aspirats de la moelle osseuse. La deuxième étape consiste à décongeler et à faire une culture supplémentaire de la substance médicamenteuse afin de produire le produit pharmaceutique final. Le procédé en deux étapes est le résultat d'un total de cinq divisions cellulaires. Après la période de culture, le produit pharmaceutique est préparé, mis en quarantaine et entreposé jusqu'à la mise en marché.
Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini. Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et tous les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Les spécifications de tous les ingrédients sont approuvées conformément aux normes de l'United States Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF) ou de la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.).
Contrôle du produit pharmaceutique
Des contrôles en cours de fabrication et des analyses des lots de mise en circulation pour ce produit phamaceutique ont été établis et validés. Les spécifications relatives à l'analyse des lots mis en circulation du produit, comprennent les tests d'activité, d'identité et de pureté, de stérilité, de l'absence de mycoplasmes, d'endotoxines, d'albumine sérique bovine et de trypsine résiduelle, d'apparence ainsi que de la viabilité après décongélation.
Des rapports de validation concernant les essais sur le produit semi-fini et fini ont été présentés, et les anomalies observées pendant la validation des méthodes analytiques ont fait l'objet d'enquêtes adéquates. Les résultats pour tous les lots étaient conformes aux limites des spécifications proposées. Cependant on a demandé au promoteur de s'engager à régler quelques problèmes non résolus une fois l'autorisation obtenue, afin d'assurer à ce que les produits fabriqués à l'avenir continuent d'être conformes aux limites des spécifications proposées.
Les impuretés et des produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage aient été signalés et caractérisés; cependant, ils ont été jugés conformes aux limites établies par l'International Conference on Harmonisation (ICH) et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyse des lots; ils sont donc considérés acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel, de longue durée et accélérées soumis, la durée de conservation proposée de 24 mois dans un congélateur à une température de ≤− 135 °C dans la phase de vapeur du LN2 est jugé acceptable pour le Prochymal. Le produit reconstitué peut être gardé à température ambiante et doit être utilisé dans les 5 heures suivant la décongélation.
Le système de fermeture du récipient (contenant de congélation CryocyteMC) est apyrogène et stérilisé aux rayons gamma. Des essais sur les substances extractibles ont été effectués par des tests chimiques et par des essais de génotoxicité selon les bonnes pratiques de laboratoire (BPL). La validation du système récipient-fermeture comprenait des études sur l'intégrité du contenant et sur l'étanchéité du couvercle. La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système de fermeture de récipient a été établi au moyen d'études de viabilité après décongélation et d'études de stabilité afin de confirmer la viabilité des cellules après la cryopréservation, l'entreposage et l'expédition. Ce système de fermeture du récipient satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
Au moment de la présentation, Osiris Therapeutics, Inc. a indiqué qu'il y avait une quantité suffisante de produits fabriqués, mis en marché et en stock pour soutenir le lancement commercial, et que la fabrication n'était pas en cours. Par conséquent, une évaluation sur place (EP) n'a pas été prévue. Il est possible qu'une EP soit effectuée à une date ultérieure après le début de la production.
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production du Prochymal sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Osiris Therapeutics, Inc. a indiqué que toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) et que les preuves de respect des BPF sont attendues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Des programmes sont mis en place afin de contrôler la contamination microbienne et virale ainsi qu'une évaluation continue des installations, des matières brutes, du processus et du produit (substance médicamenteuse et produit pharmaceutique). Plus précisément, les zones de fabrication, où sont effectués les traitements aseptiques spécifiquement pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique, sont des pièces propres reconnues par l'Organisation internationale de normalisation (ISO) Classe 7 (Classe 10,000 selon la FS 209E). Les zones de fabrication et tout l'équipement sont dédiés à la fabrication de CSM et tout processus ouvert se déroule dans une enceinte de sécurité biologique sous les conditions de l'ISO Classe 5 (Classe 100 selon la FS 209E). De plus, l'expansion de la culture ex vivo de CSM pour la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique a été conçue et mise en œuvre dans le but de réduire les risques de dommages ou de contamination des CSM et de maximiser la protection des opérateurs impliqués dans le processus de fabrication.
Les validations des procédés aseptiques se visent à s'assurer que le processus et le personnel produisent, de façon constante, un produit stérile. Une surveillance environnementale est également effectuée, et les zones de production font régulièrement l'objet de contrôles pour vérifier la qualité de l'air et la biocontamination.
Des tests de stérilité sont réalisés par le fabricant sur tous les matériaux en contact avec les patients (c.-à-d. la fermeture du récipient ainsi que des excipients) ainsi que toutes les matières brutes en contact avec le produit qui font partie des procédés de fabrication aseptiques.
Les matières d'origine biologique sont choisies et analysées de façon appropriée.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et sur la fabrication du Prochymal montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les données non cliniques in vitro et in vivo indiquent que le Prochymal peut traiter une maladie inflammatoire à médiation immunologique telle que la GvHD aiguë grâce à ses propriétés cellulaires qui inhibent des réactions immunitaires et inflammatoires aux sites cibles, protègent les tissus enflammés contre les dommages indirects et facilitent la réparation des tissus endommagés. Onze études publiées ont été fournies par le promoteur au moment de la présentation, ce qui a démontré le potentiel des CSM comme traitement contre la GvHD aiguë in vitro et in vivo, y compris l'écotropisme, l'immunosuppression et la réparation des tissus.
Deux études ont démontré l'écotropisme des CSM vers les intestins et la peau in vivo. Des macaques ou des babouins ont reçu des CSM autologues ou allogéniques à la suite d'une irradiation totale de l'organisme. Des greffons de cellules souches mésenchymateuses ont été détectés dans plusieurs tissus, y compris la peau, le foie et les intestins. Les cellules souches mésenchymateuses ont montré leur capacité de moduler des lymphocytes T en prolongeant la survie d'une greffe de peau allogénique lors d'un modèle de rejet de greffe de peau chez un babouin. Dans une étude, des babouins ont reçu des CSM autologues ou allogéniques à la suite d'une irradiation totale de l'organisme. Le transgène a pu être détecté dans la moelle osseuse jusqu'à 511 jours suivant la transplantation.
Cinq études portaient sur les effets immunomodulatoires des CSM in vitro. Tant les CMS du babouin que les humaines, ont supprimé les réactions des cellules immunitaires (y compris les cellules mononuclées de sang périphérique, les lymphocytes T, les cellules NK et les cellules dendritiques) aux stimulations allo-antigènes et mitogènes in vitro. L'activité proliférante de lymphocytes T allogéniques s'est probablement supprimée à cause de facteurs sécrétés [y compris la prostaglandine E2 (PGE2) et l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO)] de façon liée à la dose et génétiquement sans restrictions.
Les cellules souches mésenchymateuses offrent une protection et ont des effets réparateurs sur les tissus en réduisant les cytokines pro-inflammatoires et la sécrétion de facteurs comprenant le facteur de croissance des kératinocytes (KGF - keratinocyte growth factor) aussi connu sous le nom de facteur de croissance 7 des fibroblastes (FGF-7 - fibroblast growth factor-7) et le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF - vascular endothelial growth factor). Ils ont fait preuve qu'ils peuvent stimuler la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, un processus primordial pour la réparation des tissus, dans un modèle d'ischémie chez la souris, par la sécrétion de facteurs tels que le VEGF. Dans une étude in vivo, les propriétés protectrices des tissus des CSM ont été exposées en tant que KGF recombinant humain sécrété protégeant les greffons contre les souris hôtes, tant de la mort comme du syndrome de dépérissement progressif. Toutefois, des modifications pathologiques ont été observées. Deux études portant sur la réparation des tissus in vivo ont démontré que les CSM sécrètent des facteurs qui participent à la réparation des tissus in vivo à la suite d'une irradiation ou d'une ischémie. Les CSM ont fait la preuve qu'ils pouvaient promouvoir la regénération de tissus dans les intestins, comme le démontre la réparation chez les souris, les muqueuses du petit intestin, endommagé par irradiation.
Innocuité pharmacologique
Deux études pharmacologiques sur l'innocuité (une sur l'innocuité pulmonaire et l'autre sur l'innocuité cardiaque) ont été présentées. Bien que limitées, les données de l'étude de l'innocuité pulmonaire chez les rats, à des doses atteignant 25 × 106 cellules/kg, laissent entendre que la perfusion de CSM allogéniques peut causer la mort à des doses de 16 et 25 millions de cellules/kg chez les rats. Parmi les 40 rats, 11 sont morts peu après la perfusion de CSM allogéniques. Les résultats cliniques indiquaient une détresse pulmonaire/respiratoire causée par les cellules qui pourraient s'agglutiner dans le système vasculaire. Aucun résultat histopathologique n'était relié aux CSM. Même si la fréquence respiratoire et le volume respiratoire ont été influencés par les CSM, ils se situaient dans la normale. L'innocuité pulmonaire devrait faire l'objet d'une enquête et d'une évaluation plus approfondies dans le cadre d'études conduites tant chez des animaux que cliniques.
Une étude pharmacologique sur l'innocuité cardiaque a été menée sur le porc à des doses atteignant 10 × 106 cellules/kg. La perfusion IV de CSM porcines n'a pas causé de perturbations de l'électrocardiogramme (ECG), ou des changements concernant la saturation de l'hémoglobine, la fréquence cardiaque ou respiratoire. Aucune toxicité aiguë, reliée à la perfusion ou autre toxicité n'a été observée à la 6e et à la 24e semaine suivant les perfusions.
3.2.2 Pharmacocinétique
Trois études de biodistribution non conformes aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et sept rapports d'études publiées ont été présentées pour décrire la pharmacocinétique non clinique suivant l'administration des CSM. Les études ont été menées sur les rats, les agneaux embryonnaires, les souris, les chiens, les babouins et les singes. Les résultats étaient cohérents pour toutes les études. Le marquage radioisotopique, l'analyse génétique par hybridation in situ en fluorescence (FISH), l'analyse de l'acide désoxyribonucléique (ADN), l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et le marquage fluorescent ont été effectués pour déterminer le profil de distribution du Prochymal. Les études ont démontré que les CSM étaient éliminées du sang à peine quelques heures après l'administration. Les CSM perfusées dans le système veineux subissent un effet de premier passage pulmonaire important, où la distribution se fait dans les poumons en premier à peine quelques minutes suivant la perfusion. Il s'agit là du résultat de la dimension physique des cellules qui circulent dans le lit capillaire pulmonaire, le premier système capillaire que rencontrent les cellules. La majorité des cellules se retrouvent dans les poumons après 24 heures suivant la perfusion avec une concentration moindre dans le foie, les reins et la rate. Les cellules se retrouvent à des concentrations similaires dans les poumons et le foie après 48 heures.
3.2.3 Toxicologie
Des études de toxicité in vivo ont été menées pour évaluer l'innocuité du Prochymal suivant l'administration à des souris, des rats, des chiens et des babouins. Des données supplémentaires sur l'innocuité ont été recueillies sur l'innocuité chez les rats et les cochons, lors d'études pharmacologiques.
Toxicité à dose unique
Dans une étude de toxicité à dose unique menée chez les rats, le niveau sans effet nocif observé (NSENO) suivant la perfusion intraveineuse était de 40 × 106 CSM/kg, et la dose maximale tolérée (DMT) était de 65 × 106 CSM/kg.
Toxicité à doses répétées
Dans l'étude de toxicité à doses répétées chez les rats, le NSENO suivant la perfusion intraveineuse était une dose cumulative de 80 × 106 CSM/kg quand elle était administrée deux fois par semaine. Il n'y a pas des effets sur les quantités de cellules immunitaires ou sur la fonctionnalité du système immunitaire de l'hôte, et aucune formation importante d'isoanticorps biologiques n'a été trouvée. Une étude sur l'immunotoxicologie de 6 mois chez les babouins normaux en bonne santé appuie ces résultats.
Génotoxicité, cancérogénicité, tumorogénicité et formation de tissus ectopiques
Des études standard sur la génotoxicité classique et sur la cancérogénicité d'une durée de deux ans n'ont pas été menées, car elles ne présentaient aucune pertinence quant à la thérapie cellulaire. La formation de tissus ectopique a été évaluée lors d'études toxicologiques non cliniques et cliniques. Une étude standard de tumorogénicité de 6 semaines a été menée chez la souris nue. On n'a trouvé aucune preuve de formation de tumeurs attribuables à l'administration des CSM De même, il n'y a aucune preuve de formation de tumeur ectopique lors d'études portant sur l'administration de doses sur une longue période (jusqu'à 12 mois) chez le chien, le cochon et le babouin. Aucun cas de formation de tissus ectopique n'a été observé en raison de l'administration du produit lors d'études cliniques.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Des études sur la toxicité pour la reproduction et le développement animal n'ont pas été menées, car elles ne présentaient pas de pertinence quant à la population de patients atteints de GvHD aiguë.
3.2.4 Conclusion
Les bases des données pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques non cliniques sont considérées comme étant suffisantes pour évaluer le profil d'innocuité de Rémestemcel-L et d'étayer son emploi chez l'être humain.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Il n'a pas a présent des techniques pour mesurer les effets pharmacodynamiques des CSM chez les patients atteints de GvHD aiguë. Les effets des CSM sont mesurés grâce aux résultats cliniques.
Les CSM administrées avec chaque dose du Prochymal sont dérivées de la moelle osseuse d'un donneur adulte en bonne santé, non apparenté au patient et donc sans compatibilité de HLA entre le donneur et le récipient. La compatibilité HLA du groupe sanguin propre à chaque patient n'est pas requise pour l'administration des CSM en raison du profil de faible immunogénicité du produit. Les CSM allogéniques transplantées peuvent être détectées chez les greffés à différents intervalles de temps, ce qui indique une faible reconnaissance et clairance immunitaires. Les fonctions immunomodulatrices des CSM ont été examinées en faisant une coculture de ces dernières avec des sous-populations purifiées de cellules immunitaires. Les CSM ont modifié le profil de sécrétion de cytokines des cellules immunitaires pour induire un phénotype plus anti-inflammatoire ou tolérant. Ces réflexions sur l'interaction des CSM allogéniques avec les cellules immunitaires proposent les mécanismes forts probablement utilisés pour induire une tolérance aux CSM médiés in vivo; ce qui semble être bénéfique pour la réduction de la GvHD aiguë, le rejet et la modulation de l'inflammation.
3.3.2 Pharmacocinétique
Les études pharmacocinétiques pour le Prochymal sont limitées aux études de distribution tissulaire, comme l'explique le résumé de la pharmacocinétique à la section 3.3.2 Pharmacocinétique. Actuellement, il n'existe aucune technique pour mesurer la distribution des CSM chez les patients atteints de GvHD aiguë.
3.3.3 Efficacité clinique
L'information fournie à l'appui de l'efficacité du Prochymal consiste en des études qui diffèrent dans leur portée par rapport aux études pivotales fréquemment déposées pour une PDN. Le Prochymal a été autorisé dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C en raison du caractère prometteur des preuves cliniques et de la nécessité de procéder à des études de confirmation afin d'en vérifier les avantages cliniques. Les données du protocole de traitement de patients pédiatriques atteints d'une GvHD aiguë de grade B à D, qui n'avaient pas réagi, ni au traitement par stéroïdes ni aux autres traitements (étude 275), ainsi que la sous-population des patients pédiatriques participant actuellement à l'étude de phase III (étude 280), ont fourni des résultats préliminaires d'efficacité liées à l'utilisation du Prochymal dans le traitement de patients pédiatriques atteints de GvHD aiguë réfractaire.
La GvHD aiguë est évaluée et classée par grades selon le nombre d'organes et l'ampleur de la réponse. Le résultat est un grade global de la GvHD aiguë, allant de A à D [selon le système de classement du Center for International Bone Marrow Transplant Research (CIBMTR)], qui correspond à la gravité de la GvHD aiguë et en prédit le résultat final. La GvHD aiguë peut également être classée de I à IV selon la classification de Glucksberg, où le grade IV est comparable au grade D.
Étude 275
L'étude 275 était multicentrique comprenant un seul groupe de 75 patients pédiatriques atteints d'une GvHD aiguë de grade B à D, qui n'avaient pas réagi au traitement par stéroïdes ni aux autres traitements. Les patients ont été évalués pour l'efficacité et l'innocuité jusqu'à leur mort, jusqu' à l'interruption du traitement ou pendant 100 jours après la première perfusion du Prochymal (jour 0), selon la première éventualité. Le résultat de cette étude correspond à l'amélioration des symptômes cliniques de la GvHD aiguë et a été mesurée au 28e et au 100e jour après la première perfusion. Le paramètre primaire a été le taux de réponse globale (RG) [réponse complète (RC) + réponse partielle (RP)] du Prochymal au 28e jour. Le taux de RG jusqu'au jour 100 a été évalué comme paramètre secondaire. En outre, étant donné que l'étude 275 ne comportait qu'un seul groupe, une analyse a été menée pour comparer les taux de survie globale (SG) (pendant 180 jours après l'apparition de la GvHD aiguë) des patients pour lesquels on dispose de données historiques provenant du registre du CIMBTR.
La durée médiane de la GvHD aiguë avant la participation à l'étude était de 30 jours, et les patients ayant échoué une moyenne de trois traitements avant leur participation à l'étude. Les médicaments les plus fréquemment utilisés étaient les stéroïdes pendant 3 à 7 jours. S'il n'y avait pas de réponse au traitement, des médicaments de deuxième intention (non autorisés pour l'indication et potentiellement toxique) tels que l'Infliximab, le Tacrolimus, le Mycophénolate, le Mofétil et le Daclizumab ont été utilisés. Malgré ces tentatives de traitement, 97 % de ces patients étaients classés comme ayant une GvHD aiguë qui ne s'améliorait pas ou qui s'aggravait avant le traitement par le Prochymal.
Au moment de cette présentation, les patients pédiatriques traités par le Prochymal [nombre total (n) = 75] présentaient les taux de réponse suivants : RG (61 %); réponse stable/mixte (19 %); et détérioration de la condition (20 %). De plus, la survie a été analysée en comparant la population sous traitement à un groupe témoin historique fourni par le CIBMTR. Bien que cette analyse présente certaines limitations, les données fournissent une référence utile à des fins de comparaison. Cette analyse a montré un avantage lié au Prochymal dans le taux de survie globale au 180e jour après l'apparition de la GvHD aiguë chez le groupe témoin du CIBMTR. Cet avantage était plus prononcé chez les patients atteints d'une GvHD aiguë (grade D), dont la probabilité de survie 180 jour après l'apparition de la GvHD aiguë était de 51 % chez les patients traités par le Prochymal contre 31 % pour l'ensemble témoin historique.
Étude 280
L'étude 280, une étude de phase III randomisée, à double insu et contrôlée avec un placebo, évaluait l'efficacité et l'innocuité du Prochymal chez des patients atteints d'une GvHD aiguë de grade B à D et qui n'avaient pas présenté de réaction au traitement par stéroïdes. Au total, 216 patients adultes et 28 patients pédiatriques ont participé à l'étude. En plus des GCSH allogéniques ou d'une perfusion de leucocytes de donneur (PLD), les patients ont été sélectionnés de façon aléatoire dans une proportion de 2:1 pour recevoir le Prochymal et des normes de soins ou un placebo et des normes de soins. La répartition aléatoire était stratifiée en fonction des grades de GvHD aiguë (B et C/D). L'efficacité et l'innocuité ont été évaluées jusqu'à la mort, jusqu'à l'interruption du traitement ou 180 jours après la première perfusion du Prochymal, selon la première éventualité. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la RC durable (RCD), définie comme la résolution de la GvHD aiguë dans tous les organes touchés pouvant être évalués, d'une durée ≥ 28 jours dans les 100 jours après la première perfusion. D'autres critères d'efficacité comprenaient la RG pour chaque organe au 28e et au 100e jour.
Le critère principal de l'étude 280 n'est pas significatif sur le plan statistique (RCD dans les 100 jours après la première perfusion). La RC durable était de 40 % pour le groupe Prochymal et de 28 % pour le groupe placebo (p = 0,087 pour la population traitée selon le protocole). Dans une analyse a posteriori de la sous-population de patients pédiatriques, pour les critères supplémentaires de RC en tout temps jusqu'au jour 100, 12 patients traités avec le Prochymal (86 %) et 8 patients traités avec placebo (57 %) avaient une RC jusqu'au jour 100, ce qui démontre une possibilité de tendance de bienfaits cliniques.
Analyse des études 275 et 280
On a observé deux différences principales en ce qui a trait aux caractéristiques chez les patients des études 275 et 280 : la gravité de la maladie et le statut de réfractaire au traitement. Les patients de l'étude 275 avait une GvHD aiguë plus sévère que ceux de l'étude 280. De plus, la plupart des patients (60 %) de l'étude 275 étaient réfractaires à trois agents, principalement les stéroïdes. En revanche, les patients de l'étude 280 ont été randomisés immédiatement suivant l'échec du traitement avec des stéroïdes seuls.
La réponse au traitement par le Prochymal dans la sous-population de patients pédiatriques des études 280 et 275 au 28e jour était similaire, 61 à 64 % des patients antérieurement réfractaires affichant une RG. Comparativement, le groupe traité par placebo dans l'étude 280 présentait un taux de réponse globale de 36 % dans la sous-population pédiatrique. Au 100e jour, les taux de réponse s'étaient encore améliorés. Parmi les patients pédiatriques traités par le Prochymal dans l'étude 275, 77 % ont atteint une RG au 100e jour. Pour l'étude 280, 86 % des patients pédiatriques traités par le Prochymal ont atteint une RG au 100e jour comparativement à 57 % des patients pédiatriques traités par placebo. La réponse complète au 28e jour semble être liée à une survie jusqu'au 180e jour, mais aucun lien direct n'a été démontré.
D'après les données, même si de nombreuses questions restent sans réponse, le Prochymal serait un ajout utile au traitement de la GvHD aiguë. Cela pourrait représenter une autre modalité thérapeutique pour les patients pédiatriques atteints de GvHD aiguë qui sont réfractaires à un traitement par stéroïdes ou à d'autres agents immunosuppresseurs utilisés à des fins non indiquées sur l'étiquette, lorsque les autres médicaments restent sans efficacité. Conformément aux dispositions définies dans la Ligne directrice sur les AC-C et selon les recommandations du rapport du groupe consultatif d'experts, le promoteur doit développer un plan d'étude clinique de qualité qui démontrera l'efficacité du Prochymal au sein de la population pédiatrique ou atteinte de GvHD aiguë réfractaire aux stéroïdes. Il peut s'agir soit d'un essai clinique randomisé comparant le Prochymal aux meilleures normes de traitement, soit d'une étude cas-témoin menée de façon appropriée avec des témoins simultanés ou historiques assortis convenablement. Le promoteur doit s'engager à fournir des données substantielles démontrant la signification statistique de l'efficacité du Prochymal dans le traitement de la GvHD aiguë chez la population de patients réfractaires aux stéroïdes. Le rapport d'étude final sera présenté sous forme de Supplément à une présentation de drogue nouvelle - Confirmation (SPDN-C) d'ici juin 2016.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique du Prochymal a été évaluée dans les études décrites à la section 3.3.3 Efficacité clinique.
Étude 275
Ni aucun événement indésirable (EI), ni aucune réaction indésirable n'ont été signalés. Tous les EIs signalés dans le cadre de cette étude étaient des événements indésirables graves (EIG). Les EIG les plus communs sont l'insuffisance respiratoire et poly viscérale. Les EIG qui ont été évalués comme étant possiblement liés au Prochymal étaient la neutropénie, l'hémorragie pulmonaire, l'hypertension et les réactions liées à la perfusion. Dans un cas, l'hémorragie pulmonaire avait causé la mort.
En général, ces événements étaient typiques pour des patients de GvHD aiguë à ce degré de gravité. La formation de tissus ectopique n'a pas été observée jusqu'au 180e jour suivant la première perfusion. Il n'y avait pas de données à long terme puisque l'étude était en cours au moment de l'évalutation de cette présentation. Les risques potentiels sont les tissus ectopiques, l'hypersensibilité aux composantes porcines/bovines et d'autres risques tels que la toxicité de perfusion. Dans un cas, une leucémie lymphoïde aiguë récurrente a causé la mort.
On n'a observé aucun cas de toxicité de perfusion, de formation de tissus ectopique ou de rechute d'affection sous-jacente dans la sous-population de patients pédiatriques. Le traitement n'a eu aucun effet sur les paramètres de laboratoire, les signes vitaux ou les résultats de l'électrocardiogramme.
En plus de la GvHD aiguë, de l'information sur la sécurité est recueillie dans le cadre des études portant sur l'infarctus du myocarde, le diabète de type 1 et la maladie pulmonaire obstructive chronique.
Étude 280
Tous les patients pédiatriques qui ont pris part à cette étude ont éprouvé au moins un événement indésirable au cours du traitement (EIAT). Au total, 121 et 102 EIAT ont été signalés, dans les groupes traités par le Prochymal et par placebo, respectivement. Les EIAT les plus souvent signalés, par classe de système d'organes (CSO), ont été des problèmes gastro-intestinaux (GI); infections et infestations; ainsi que des problèmes respiratoires, thoraciques et médiastinals.
Pour la sous-population de patients pédiatriques, il n'y avait aucune différence entre les groupes de traitement par le Prochymal ou par placebo en général pour aucune des analyses des EIAT.
La majorité des EIAT n'étaient pas liées à l'agent expérimental. Les patients traités par le Prochymal ont éprouvé des EIAT considérés comme liés à l'agent expérimental dans une proportion de 28,6 % et ceux du groupe traité par placebo dans une proportion de 23,1 %.
Le nombre d'EIG dans le groupe de traitement par le Prochymal et dans le groupe de traitement par placebo était semblable. Les EIG les plus communs, par CSO, ont été observés dans les classes de problèmes gastro-intestinaux et d'infections et d'infestations. Le nombre et la fréquence de ces événements étaient semblables entre les groupes de traitement pendant la phase de traitement du protocole.
Selon l'interprétation du promoteur des EI, aucune mort chez la population de patients pédiatriques n'a été considérée comme liée à l'agent expérimental.
Les patients immunodéprimés souffrent couramment d'infections virales, bactériennes et de mycoses. Les taux d'événements indésirables associés aux infections et infestations étaient légèrement élevés chez les patients qui ont reçu le Prochymal (88,3 %) par rapport à ceux qui ont reçu un placebo (81,5 %) dans cette étude; ce qui indique une hausse possible du risque d'infection. Étant donné que l'infection est un événement commun attendu suivant un traitement par GCSH, stéroïdes ou autres immunosuppresseurs contre la GvHD aiguë, il est difficile d'attribuer une cause à une population si déconcerté.
Utilisation de Prochymal en cas d'urgence patient par patient
Le Prochymal a été bien toléré chez 12 patients pédiatriques qui ont participé a un protocole en cas d'urgence mis en place de façon individuelle. Les patients de ces études ont reçu entre 3 et 21 perfusions (moyenne de 11 perfusions) de Prochymal. Aucun des patients n'avaient présenté de réaction aux traitements antérieurs contre la GvHD aiguë.
Aucune réaction aux perfusions n'a été signalée, même après des expositions répétées au produit. Les EIG les plus communément signalés étaient de type infectieux et respiratoire. On n'a observé aucune tendance vers un type d'EIG, en particulier ni une augmentation de l'incidence des événements avec une exposition plus élevée au Prochymal.
Quatre EIG ont été évalués par le chercheur comme étant potentiellement ou probablement liés au Prochymal : insuffisance respiratoire, encéphalite à cytomégalovirus, GvHD aiguë et 'masse' (l'ADN du donneur de CSM de Prochymal n'a pas été détecté dans la masse).
Autres
Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Prochymal chez les patients présentant une insuffisance rénale, un néoplasme préexistant ou une rechute active de leur maladie sous-jacente. De même, on n'a pas de données provenant de ceux portant une tumeur solide et qui avaient reçu des GCSH.
Aucune étude formelle pour démontrer des interactions médicamenteuses n'a pas été réalisée pour le Prochymal. Les patients participant a des études cliniques de Prochymal ont reçu en même temps des médicaments utilisés selon les normes de soins des patients qui ont reçu des GCSH, y compris les médicaments pour prévenir et traiter la GvHD aiguë et les infections ainsi que pour soulager la douleur. Aucune étude précise des interactions médicamenteuses avec le Prochymal n'a été réalisée. Puisque le Prochymal est administré par voie IV, on ne s'attend a aucune interaction avec la nourriture ou la boisson n'est pas attendue. Il est recommandé de ne pas administrer le Prochymal simultanément avec tout autre traitement.
L'effet toxique limitant la dose, comme établi à partir d'études sur des animaux, est causé par l'accumulation de CSM dans la microvasculature des poumons entraînant une difficulté à respirer et l'affaissement du poumon. L'effet toxique limitant la dose n'a pas été déterminé cliniquement. Le Prochymal doit être administré par voie intraveineuse un taux contrôlé et sous la supervision d'un professionnel de la santé qualifié dans la prise en charge de la GvHD aiguë. Il est recommandé que la saturation en oxygène soit surveillée à l'aide d'un sphygmo-oxymètre pendant la perfusion du produit. S'il y a des signes de réactions indésirables, il faut interrompre la perfusion.
Conformément aux dispositions définies dans la Ligne directrice sur les AC-C et selon les recommandations du rapport du groupe consultatif d'experts, le promoteur doit élaborer un registre à long terme officiel pour la surveillance de l'innocuité de Prochymal. Le registre faciliterait le retraçage de toutes les activités de manière rétrospective et aiderait à recueillir de l'information sur les populations de patients exclues des études (ou celles qui ont reçu le Prochymal à des fins non indiquées sur l'étiquette). Dans certains cas où les patients sont autopsiés, les poumons devraient être examinés en vue de détecter la présence potentielle de cellules résiduelles de Prochymal.
Jusqu'à présent, aucune toxicité liée au Prochymal n'a été signalée et son profil d'innocuité semble acceptable s'il est comparé à d'autres traitements utilisés à des fins non indiqués sur l'étiquette. Des toxicités potentielles avec une faible fréquence associée à l'administration du Prochymal sont encore mal comprises, mais elles sont acceptables dans une situation où la maladie présente un danger mortel.
3.3.5 Questions additionnelles
Conformément aux dispositions définies dans la Ligne directrice sur les AC-C, le promoteur doit mener les études suivantes :
- Selon les recommandations du rapport du groupe consultatif d'experts, le promoteur doit développer un plan d'étude clinique de qualité qui démontrera l'efficacité du Prochymal; au sein de la population pédiatrique portant une maladie de GvHD aiguë, réfractaire aux stéroïdes. Il peut s'agir soit d'un essai clinique randomisé comparant le Prochymal aux meilleures normes de traitement, soit d'une étude cas-témoin menée de façon appropriée avec des témoins simultanés ou historiques assortis convenablement. Le promoteur doit s'engager à fournir des données substantielles démontrant la signification statistique de l'efficacité du Prochymal dans le traitement de la GvHD aiguë chez la population de patients réfractaires aux stéroïdes. Le rapport d'étude final doit être présenté sous forme de SPDN-C d'ici juin 2016.
- Selon les recommandations du rapport du groupe consultatif d'experts, le promoteur doit élaborer un registre à long terme officiel pour la surveillance de l'innocuité du Prochymal. Le registre faciliterait le retraçage de toutes les activités de manière rétrospective et aiderait à recueillir l'information sur les populations de patients exclues des études (ou celles qui ont reçu le Prochymal à des fins non indiquées sur l'étiquette). Dans les cas où les patients décédés sont autopsiés, les poumons devraient être examinés en vue de détecter la présence potentielle de cellules résiduelles de Prochymal.
Le promoteur a également accepté, à la demande de Santé Canada, de :
- Remettre à Santé Canada, dans un délai de 15 jours, un rapport de toute réaction indésirable (RI) constatée au Canada, ainsi que tous les RI graves et imprévues qui sont survenues à l'extérieur du Canada.
- Soumettre des Rapports périodiques de pharmacovigilance - Confirmation (RPP-C) visés par l'AC-C à l'égard de Prochymal une fois par an, jusqu'à ce que les conditions associées à l'autorisation de mise en marché soient retirées.
- Mettre en œuvre le plan de gestion des risques (PGR) au Canada avec les recommandations suivantes et fournir un PGR à jour :
- La monographie du produit doit être mise à jour pour refléter le potentiel des risques énoncés dans le PGR fourni.
- Il faut envisager d'inclure dans le PGR le cas des femmes enceintes ou allaitantes comme étant un risque potentiel pour la sécurité à l'égard duquel il manque de l'information.
- Il existe toujours la possibilité que le produit soit prescrit en vue d'une utilisation non indiquée sur l'étiquette, surtout après la délivrance de l'avis de conformité (AC). Il faudrait tenir compte de la façon dont l'utilisation non indiquée sur l'étiquette sera surveillée et déclarée. La taille de la population pour qui l'indication autorisée est demandée est petite, ce qui donne lieu à une base de données limitée en ce qui a trait à l'innocuité. Par conséquent, on s'attend à ce que des signaux rares, bien qu'importants, n'aient pas été détectés avant la délivrance de l'AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C. La possibilité de détecter de nouveaux signaux ou EI augmente quand une population plus nombreuse est examinée, ce qui permet d'indiquer le niveau d'innocuité avec plus de fiabilité.
- Il a été indiqué que l'admissibilité des donneurs sera évaluée conformément aux lignes directrices de la Food and Drug Administration (FDA) Donor suitability Guidance des États-Unis. Les détails concernant l'évaluation préliminaire des donneurs devraient être fournis dans une version révisée du PGR afin de démontrer comment ces critères sont conformes à ceux du Canada.
- En raison de l'origine humaine de ces cellules, il existe un risque inhérent d'infections transmises par le donneur. Le PGR actuel ne fournit aucune information sur la façon dont de tels événements peuvent faire l'objet d'une enquête ou être retracés. En fait, ce n'est pas clair si un système de tracabilité est envisagé (ou non). Santé Canada a demandé au promoteur si des échantillons de sang des donneurs seront gardés archivés au cas où d'autres analyses sont nécessaires à une date ultérieure. En outre, on a demandé au promoteur de confirmer que toutes les considérations éthiques applicables ont été prises en compte, décrites et respectées.
- Comme l'a aussi indiqué le groupe consultatif d'experts, il faut également clarifier comment le suivi du développement tardif potentiel de tissus ectopiques sera assuré à long terme.
- Conformément aux recommandations du groupe consultatif d'experts, le promoteur devrait indiquer dans sa lettre d'engagement comment Osiris Therapeutics, Inc. limitera la distribution de Prochymal pour qu'il ne soit livré qu'aux centres pédiatriques de transfusion sanguine et de greffe de moelle osseuse au Canada, étant donné que le Prochymal ne sera indiqué que pour le traitement de la GvHD aigüe chez l'enfant.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Considérant qu'il s'agit d'un nouveau produit faisant partie d'une nouvelle classe et compte tenu de la gravité de la maladie en cours de traitement, des avis externes ont été demandés pour prendre une décision éclairée concernant la disposition du produit.
La GvHD aiguë est une complication de la transplantation de la moelle osseuse progressive, débilitante et mortelle qui peut survenir à la suite d'une greffe de moelle osseuse allogénique. La GvHD aiguë se manifeste par une réaction des cellules immunitaires du donneur face aux tissus hôtes. Le risque exact dépend de la source des cellules souches, de l'âge du patient, du traitement de conditionnement pour préparer les patients pour la transplantation de la moelle osseuse et de l'utilisation de la prophylaxie de la GvHD aiguë.
La GvHD aiguë est le résultat d'une cascade inflammatoire [une tempête de cytokines comprenant le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α)] débutant par le traitement préparatif immunosuppresseur. Les lymphocytes T activés du donneur endommagent les cellules épithéliales de l'hôte. Trois organes chez le patient pourraient réagir : la peau (éruptions cutanées/dermatite); le foie (hépatite/jaunisse); et le tractus gastro-intestinal (douleurs à l'abdomen/diarrhée qui pourrait avoir des traces de sang). Un ou plusieurs organes pourraient être impliqués. La maladie du greffon contre l'hôte est un diagnostic clinique qui doit être par des biopsies appropriées. On procède à une biopsie des tissus afin d'aider à différencier d'autres diagnostics qui peuvent imiter celui de la GvHD aiguë, tels qu'une infection virale (hépatite, colite) ou l'effet d'un médicament (qui cause des éruptions cutanées).
Au Canada, l'incidence de la GvHD aiguë est d'environ 50 cas pédiatriques (chez des enfants âgés de 2 mois à 17 ans) par année. Jusqu'à 50 % des patients ayant reçu des GCSH développeront une GvHD aiguë habituellement dans les 100 jours suivant la greffe. Les patients atteints de GVHD aiguë de grade III/IV ou C/D ont tendance à présenter des résultats très peu encourageants.
Généralement, un patient atteint de GvHD aiguë est traité par l'optimisation de son immunosuppression et par l'ajout de stéroïdes. Seulement 50 % des patients auront une vive réaction à la méthylprednisolone. Si les patients progressent après 3 jours ou s'ils ne connaissent pas d'amélioration après 7 jours, ils recevront une thérapie de récupération aux immunosuppresseurs (traitement de deuxième intention) pour laquelle il n'existe pas présentement des normes de soins. D'autres problèmes de gestion de la GvHD aiguë chez les patients comprennent l'attention portée aux infections des plaies de la peau ainsi que la gestion de l'équilibre hydro-électrolytique et de la nutrition.
Environ 50 % des patients atteints de GvHD aiguë réfractaire aux stéroïdes présenteront éventuellement des symptômes de la GvHD chronique toute leur vie. Environ 50 % mourront, plus couramment de GvHD aiguë continue ou d'infections opportunistes chez des hôtes qui sont immunodéprimés. Les maladies au stade terminal (grade C/D ou lll/lV) sont douloureuses et débilitantes et présentent une durée de survie médiane de moins de six mois. La durée de survie médiane pour la GvHD aiguë réfractaire grave est de < 100 jours.
Il n'existe aucun traitement spécifiquement approuvé pour la GvHD aiguë (aiguë ou autre), et mis à part l'utilisation de stéroïdes, il n'existe aucune norme de soins. Le Tacrolimus, le Mycophénolate et les anticorps monoclonaux tels que l'Infliximab et le Daclizumab, de même que plusieurs autres traitements puissants de deuxième intention ont été testés empiriquement pour venir à bout de cette maladie. Tous ces médicaments (utilisés à des fins non indiquées sur l'étiquette) ont des toxicités importantes et contribuent aux infections opportunistes qui peuvent potentiellement causer la mort.
Le Prochymal est présenté comme thérapie de récupération pour la GvHD aiguë suivant l'échec des stéroïdes et la résistance aux médicaments de deuxième intention. Le nombre important de médicaments de deuxième intention est une indication qu'aucun médicament à lui seul n'est ni remarquablement ni particulièrement efficace. Il existe un besoin non comblé pour un nouvel agent thérapeutique, en particulier si ce nouveau traitement est reconnu comme plus efficace avec une plus faible toxicité que les autres traitements actuels.
Le Prochymal est le premier d'un nouveau genre de traitement. Le Prochymal est constitué de CSM adultes cultivées ex vivo derivées de la moelle osseuse d'un donneur adulte en bonne santé. Le produit pharmaceutique vise à moduler des réactions immunitaires et inflammatoires indésirables, à réparer les tissus endommagés ou malades, et à produire des tissus sains.
Le Prochymal est le premier traitement, à base de cellules souches, indiqué pour une utilisation clinique chez des patients, notamment des enfants. À ce titre, il s'agit également du premier agent d'une nouvelle classe d'agents thérapeutiques.
Les études cliniques démontrent que le Prochymal atteint une RG de 61 à 64 % chez des patients pédiatriques antérieurement réfractaires au 28e jour. Comparativement, le groupe traité par placebo dans l'étude 280 présentait une RG de 36 % dans la sous-population pédiatrique. Au 100e jour, les taux de réponse s'étaient encore améliorés. Parmi les patients pédiatriques traités par le Prochymal dans l'étude 275, 77 % ont atteint une RG au 100e jour. Pour l'étude 280, 86 % des patients pédiatriques traités par le Prochymal ont atteint une RG au 100e jour comparativement à 57 % des patients pédiatriques traités par placebo. La réponse complète au 28e jour semble être liée à une survie jusqu'au 180e jour, mais aucun lien direct n'a été démontré. La réponse peut comprendre tous les éléments suivants ou certains d'entre eux : la disparition et la guérison des lésions cutanées; la réduction du nombre de selles; la diminution du volume de selles et la résolution de la dysfonction hépatique.
Le risque exact dépend de la source des cellules souches, de l'âge du patient, du traitement préparatif en vue de la greffe et de l'utilisation de la prophylaxie contre la GvHD aiguë.
Un des risques du traitement par le Prochymal est la transmission d'infections par le donneur. Les donneurs font l'objet d'une présélection approfondie pour déceler les facteurs de risque de maladies transmissibles. Un échantillon de CSM isolées est testé à nouveau pour trouver les agents adventices avant l'utilisation clinique des CSM. Des protocoles sont en place si une infection survient à tout moment pendant le cycle de vie du médicament ainsi que pour le bilan/retraçage de l'action.
Il existe une possibilité de transmission d'agents infectieux. Les cellules cultivées et multipliées à l'extérieur du corps peuvent être contaminées, et l'infection pourrait être introduite dans le patient au moment de la perfusion. Le risque est diminué en traitant les cellules dans une installation de production qui respecte les BPF et qui est un système semi-fermé.
Il est important de tenir compte que les risques liés au Prochymal peuvent être confondus avec l'état clinique complexe des patients atteints de GvHD aiguë.
La norme de soins pour les patients qui subissent des traitements pour la GvHD aiguë suivant la GCSH sont à des niveaux de soins de santé les plus avancés et sophistiqués. Les spécialistes de greffe et les médecins responsables des soins des patients qui reçoivent le Prochymal exercent régulièrement une surveillance clinique accrue afin de déceler des infections potentielles.
Les toxicités avec une faible fréquence sont encore mal comprises. Ces toxicités potentielles liées à une maladie pouvant causer la mort, semblent bénignes par comparaison.
Les maladies au stade terminal (grade C/D ou III/IV) sont douloureuses et débilitantes et présentent une durée de survie médiane de moins de six mois. Dans ce cas, la guérison spontanée est impossible. Le Prochymal a induit une réaction chez plus de 60 % des patients réfractaires au traitement en stade terminal. Dans une étude précédente, portant sur 864 patients atteints de GvHD aiguë légère à modérée, le taux de réponse aux stéroïdes était de 65 %. Le Prochymal peut permettre d'atteindre un taux de réponse comparable chez une population réfractaire dont la GvHD aiguë est plus sévère et qui n'a pas connu de succès avec une ou plusieurs modalités thérapeutiques. Les données à ce jour ne sont pas suffisantes pour réaliser une analyse par race ou origine ethnique.
Jusqu'à cette date, le Prochymal n'a pas encore démontré de toxicité spécifiquement alarmante et a affiché un profil d'innocuité relativement bénin, particulièrement s'il est comparé à des traitements « non indiqués » alternatifs qui sont non autorisés, non contrôlés et dont le profil d'efficacité et de toxicité est relativement bien connu dans d'autres contextes. Cependant, le nombre de patients traités est insuffisant et il existe encore de nombreuses interrogations en ce qui a trait à l'innocuité de la thérapie cellulaire.
D'après les données, même si de nombreuses questions restent encore sans réponse, le Prochymal serait un ajout utile au traitement de la GvHD aiguë. Le Prochymal ne guérit pas la maladie de la GvHD aiguë. Ce produit pourrait représenter une autre modalité pour le traitement de la GvHD aiguë chez les patients pédiatriques qui sont réfractaires à un traitement aux corticostéroïdes systémiques (ou à d'autres agents immunosuppresseurs). À ce jour, seules des preuves préliminaires indiquent une valeur thérapeutique potentielle pour le Prochymal; cependant, ce médicament n'a pas encore montré de toxicité et a affiché un profil d'innocuité bénin. L'équilibre avantages/risques est favorable à l'utilisation du Prochymal pour l'indication approuvée.
Pour observer si les bienfaits du Prochymal continuent de surpasser les risques, la présentation d'un PGR comprenant plusieurs recommandations suivant l'approbation a été demandée. De plus, Santé Canada a demandé que les futurs PGR répondent aux questions répertoriées dans la section 3.3.5 Questions additionnelles, qui comprend des études de confirmation postérieures à la mise sur le marché et un registre des patients sous traitement.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques du Prochymal est favorable, en ce qui concerne le traitement de la GvHD aiguë chez les patients pédiatriques. Cette maladie aiguë devrait être réfractaire à un traitement de corticostéroïdes systémiques ou à d'autres agents immunosuppresseurs. Le Prochymal peut être utilisé en cas de GvHD aiguë de grade C et D, quel que soit l'organe touché. Le Prochymal peut être aussi utilisé pour le grade B de la GvHD aiguë de tout organe viscéral, y compris le tractus GI et le foie, sauf la peau.
L'on a accordé au Prochymal l'autorisation de mise en marché avec conditions, en attendant les résultats d'études visant à en vérifier les bienfaits cliniques. Les patients devraient être informés de la nature de cette autorisation. Cette présentation de drogue nouvelle satisfait aux conditions d'autorisation prévues en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C). La PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'AC prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
Conformément aux dispositions définies dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur a accepté de soumettre les résultats des études de confirmation répertoriées, de même que les données supplémentaires comprises dans la section 3.3.5 Questions additionnelles.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Prochymal
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Numéro de contrôle : 135496 : Réunion préalable à la présentation : | 2010-02-03 |
| Numéro de contrôle : 137287 : Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée : | 2010-03-16 |
| Approuvée par le directeur, Centre d'évaluation du sang et des tissus : | 2010-04-13 |
| Numéro de contrôle : 138759 : Dépôt de la présentation : | 2010-06-15 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2010-07-16 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2011-01-12 |
| Évaluation clinique terminée : | 2011-01-12 |
| Avis de non-conformité (ADN) émis par le directeur général (lacunes sur le plan de l'innocuité, de l'efficacité) : | 2011-01-12 |
| Réponse déposée : | 2011-03-07 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2011-04-01 |
| Examen 2 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2011-06-30 |
| Évaluation clinique terminée : | 2011-06-30 |
| ADN Retrait) émis par le directeur général (lacunes sur le plan de l'innocuité, de l'efficacité) : | 2011-06-30 |
| Numéro de contrôle : 150099 : Réunion préalable à la présentation : | 2011-08-03 |
| Demande d'étude anticipée acceptée en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : | 2011-09-16 |
| Numéro de contrôle : 150026 : Dépôt de la présentation : | 2011-09-15 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2011-09-22 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2012-04-09 |
| Évaluation clinique terminée : | 2012-04-09 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2012-04-19 |
| Rencontre avec le groupe consultatif d'experts : | 2012-01-26 |
| Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un AC-C (AA-AC-C) : | 2012-04-04 |
| Réponse déposée : | 2012-04-17 |
| Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C : | 2012-05-17 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| PROCHYMAL | 02386380 | MESOBLAST INTERNATIONAL SARL | Remestemcel-L 100000000 Unité / 15 ML |