Sommaire des motifs de décision portant sur Prolia ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
ProliaMC
Denosumab, 60 mg/mL, solution pour injection
Amgen Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 121139
Émis le : 2011-01-17
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02343568
- 02343541
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Sorbitol, acétate, polysorbate 20, eau pour injection [United States Pharmacopeia (USP)] et hydroxyde de sodium.
Flacon
Sorbitol, acétate, eau pour injection (USP) et hydroxyde de sodium.
Type et numéro de présentation :
numéro de contrôle : 121139
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 6 août 2010, Santé Canada a émis à l'intention d'Amgen Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Prolia.
Prolia contient l'ingrédient médicinal denosumab, une immunoglobuline G2 (IgG2) monoclonale humaine dirigée contre le Receptor Activator for Nuclear κ B Ligand (RANKL) qui s'y lie avec une affinité et une spécificité élevées pour inhiber l'activation du récepteur Receptor Activator for Nuclear κ B (RANK), situé à la surface des ostéoclastes et de leurs précurseurs. La prévention de l'interaction RANKL-RANK inhibe la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, réduisant ainsi la résorption osseuse.
Prolia est indiqué pour le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées à risque élevé de fracture, ce risque étant défini par des antécédents de fractures ostéoporotiques ou par la présence de plusieurs facteurs de risque de fractures, ou chez qui d'autres traitements contre l'ostéoporose ont échoué ou n'ont pas été tolérés. Chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose, Prolia réduit la fréquence des fractures vertébrales, non vertébrales et de la hanche.
L'ostéoporose est associée à une faible masse osseuse générale et à une moins grande résistance des os, lesquelles entraînent un risque accru de fracture. Avec l'âge et en particulier avec la baisse de la concentration des oestrogènes survenant chez les femmes ménopausées, la résorption osseuse s'accélère. Les ostéoclastes jouent un rôle important dans la perte osseuse associée à l'ostéoporose postménopausique.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité de Prolia a été évaluée à l'aide de données tirées d'une étude clinique pivotale et de six études secondaires. L'étude pivotale était un essai clinique international, multicentrique, randomisé, mené à double insu et contrôlé avec placebo qui a permis de comparer l'efficacité de Prolia et du placebo pour ce qui concerne la réduction du risque de nouvelles fractures vertébrales, fractures non vertébrales et fractures de la hanche chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose. L'ostéoporose était définie comme un score T de densité minérale osseuse (DMO) situé entre -2,5 et -4,0 écarts-types par rapport à la DMO moyenne mesurée au rachis lombaire, à la hanche totale, ou aux deux endroits chez des jeunes femmes en bonne santé. Dans le cadre de l'étude, on a recruté 7808 femmes de 60 à 91 ans. Les sujets ont été randomisés à double insu dans un rapport 1:1 pour recevoir Prolia (60 mg) ou le placebo par voie sous-cutanée tous les 6 mois pendant 3 ans (dernière dose au 30e mois; suivi jusqu'au 36e mois). La randomisation était stratifiée en fonction de l'âge au début de l'étude : 60 à 64 ans, 65 à 69 ans, 70 à 74 ans et ≥ 75 ans. Les sujets ont reçu quotidiennement des suppléments de calcium (≥ 1 g) et de vitamine D (≥ 400 UI). Le paramètre d'efficacité primaire était la fréquence des nouvelles fractures vertébrales sur 3 ans.
Les résultats de l'étude relatifs au paramètre primaire indiquent que Prolia, lorsqu'il est pris avec du calcium et de la vitamine D pendant 36 mois, réduit de manière statistiquement significative (p < 0,0001) la fréquence des nouvelles fractures vertébrales comparativement au placebo constitué uniquement de suppléments de calcium et de vitamine D [Prolia 2,3 % versus (vs.) placebo 7,2 %]. La réduction absolue du risque de fractures vertébrales était de 4,8 %, et la réduction relative était de 68 %.
L'efficacité de Prolia dans le traitement des femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose à risque élevé de fracture a aussi été évaluée à l'aide d'une analyse par sous-groupes. Les femmes étaient classées comme ayant un risque élevé de fracture si elles satisfaisaient à au moins deux des trois critères suivants : âge > 70 ans, score T de DMO au début de l'étude d'au plus -3,0 au rachis lombaire, à la hanche totale ou au col fémoral et fractures vertébrales prévalentes au début de l'étude. Sur les 7808 sujets recrutés, 3513 ou 45 % des sujets (1761 dans le groupe Prolia et 1752 dans le groupe placebo) satisfaisaient aux critères précédemment mentionnés. Prolia a réduit de manière statistiquement significative (p < 0,0001) la fréquence des nouvelles fractures vertébrales sur 36 mois (Prolia 3,5 % vs. placebo 10,0 %). La réduction absolue du risque de nouvelles fractures vertébrales dans cette sous-population à risque élevé de fracture était de 6,5 %, la réduction relative du risque étant de 65 %.
Prolia (60 mg/mL, denosumab) se présente sous la forme d'une solution claire, incolore ou légèrement jaunâtre, dans une seringue ou un flacon. On recommande que Prolia soit administré en une seule injection sous-cutanée de 60 mg tous les 6 mois. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
Prolia est contre-indiqué chez les patients présentant une hypocalcémie ou une hypersensibilité au médicament ou à tout ingrédient du produit. Prolia devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Prolia sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Prolia est favorable à l'indication mentionnée précédemment. Dans l'autorisation de commercialisation, Santé Canada a exigé un plan de gestion du risque qui permettra de s'assurer que les avantages continuent de l'emporter sur les risques.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Denosumab est une IgG2 monoclonale humaine dirigée contre le RANKL, une protéine transmembranaire ou soluble essentielle à la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, le seul type de cellules responsables de la résorption osseuse. Les ostéoclastes jouent un rôle important dans la perte osseuse associée à l'ostéoporose postménopausique. Denosumab se lie avec une affinité et une spécificité élevées au RANKL pour inhiber l'activation du récepteur RANK, situé à la surface des ostéoclastes et de leurs précurseurs. La prévention de l'interaction RANKL-RANK a comme résultat un nombre réduit d'ostéoclastes et une inhibition de leur fonction, ce qui atténue par le fait même la résorption osseuse.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est obtenue par technologie de recombinaison.
Le procédé de fabrication de denosumab est exécuté et a été validé à deux installations de fabrication différentes. Le procédé mis en oeuvre à chaque installation est légèrement différent en raison de différences liées aux installations et d'obstacles en matière de conception. Chaque procédé comprend une série d'étapes, dont la culture cellulaire, la récolte, la récupération et la purification, y compris des étapes d'élimination/inactivation virale. Les données de validation des procédés montrent que les procédés de fabrication fonctionnent de façon uniforme, ce qui donne un produit de qualité acceptable. De plus, étant donné qu'il existe des différences entre les installations de fabrication, des études de comparabilité ont été effectuées. Les données montrent que denosumab fabriqué aux deux installations est comparable du point de vue de la qualité.
Le procédé de fabrication du produit médicamenteux a été amélioré et optimisé pendant la conception. Des installations de fabrication différentes ont aussi été utilisées pour les fournitures cliniques et à l'appui de la commercialisation. Les modifications du procédé introduites à chaque génération du procédé ont été décrites adéquatement et évaluées de façon comparative. Les données sur la mise en circulation des lots, la stabilité et la caractérisation ont aussi été utilisées à l'appui de l'évaluation de la comparabilité.
Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. La constance du procédé de fabrication est assurée par des méthodes de production bien définies, des tests de qualité critique, l'application de limites en cours de fabrication et un certificat de spécifications d'analyse concernant denosumab. Un contrôle microbien, consistant en des analyses de biocontamination et une recherche d'endotoxines bactériennes, est appliqué tout au long de la fabrication. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.
Caractérisation
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que denosumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de denosumab ont été jugées acceptables.
Les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé ont été adéquatement surveillées tout au long de la fabrication. Les résultats des rapports de validation des procédés et des contrôles en cours de fabrication démontrent que les impuretés de la substance médicamenteuse sont adéquatement contrôlées.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
Le récipient-fermeture du produit médicamenteux est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse était bien étayée et est jugée satisfaisante.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
ProliaMC (60 mg/mL, denosumab) se présente sous la forme d'une solution stérile, sans agent de préservation, claire, incolore ou légèrement jaunâtre. Il est fourni dans une seringue préremplie ou un flacon à usage unique. ProliaMC doit être administré par injection sous-cutanée (SC).
Chaque seringue préremplie à usage unique de 1,0 mL de ProliaMC contient 60 mg de denosumab, 4,7 % de sorbitol, 17 mM d'acétate, 0,01 % de polysorbate 20, de l'eau pour injection et de l'hydroxyde de sodium pour atteindre un pH de 5,2.
Chaque flacon à usage unique de 1,0 mL de ProliaMC contient 60 mg de denosumab, 4,7 % de sorbitol, 17 mM d'acétate, de l'eau pour injection et de l'hydroxyde de sodium pour atteindre un pH de 5,2.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris sur l'élaboration du système récipient-fermeture, sont jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition de ProliaMC, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication du produit, y compris l'emballage, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro et les effets des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité de ProliaMC. On a examiné les études sur lesquelles reposait le choix des excipients et de leur concentration, et elles sont jugées acceptables.
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. Ces modifications n'ont aucun effet sur les paramètres associés au comportement du produit pharmaceutique.
Des données portant sur les caractéristiques physicochimiques et l'activité biologique ont démontré la biocomparabilité entre les lots de développement et les lots commerciaux.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication du produit médicamenteux consiste essentiellement à diluer la substance médicamenteuse pour atteindre une concentration de 60 mg/mL, la filtrer et en remplir des flacons ou des seringues. Dans le cas de la présentation dans une seringue préremplie, on ajoute aussi du polysorbate 20 pendant la préparation du lot formulé afin d'atténuer la formation de particules dans le système récipient-fermeture de la seringue préremplie. Le procédé de fabrication du produit médicamenteux utilisé pour produire chacune des présentations (flacon et seringue préremplis) a été validé de façon adéquate et il est apte à la fabrication de produits qui répondent aux spécifications de la mise en marché.
Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Chaque lot du médicament ProliaMC est testé quant à son apparence, son contenu, son identité, sa puissance, sa pureté et ses impuretés. Les spécifications des tests établis et les méthodes d'analyse validées sont jugées acceptables.
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel à long terme, la durée de conservation proposée pour ProliaMC de 30 mois à une température de +2 °C à +8 °C (flacons et seringues préremplis) est considérée comme acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec les systèmes récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Les systèmes récipient-fermeture satisfont à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
La substance médicamenteuse est fabriquée à deux installations différentes. Les évaluations sur place (ESP) de la substance médicamenteuse denosumab ont été annulées parce que les deux installations ont fait l'objet d'ESP relativement récentes et réussies.
La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse du produit médicamenteux.
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de ProliaMC sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Le procédé de fabrication de denosumab fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir la contamination et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validés.
Les matières brutes d'origine animale ou recombinante ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de ProliaMC montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Pharmacodynamique primaire
Les études pharmacodynamiques (PD) ont montré que denosumab se lie avec une affinité et une spécificité élevées au RANKL humain. Il n'y avait aucune preuve d'interaction entre denosumab et d'autres membres de la famille du facteur de nécrose tumorale (FNT). Denosumab supprime efficacement la formation d'ostéoclastes dirigée par le RANKL humain, mais non le RANKL murin. Aucun effet n'a été observé sur la prolifération et la survie des lignées cellulaires semblables aux ostéoblastes. Denosumab ne semble pas reconnaître le RANKL murin ou chez les rongeurs, et il n'a pas eu d'effets évidents sur la souris normale ou le squelette de rat.
On a montré que denosumab fait augmenter la masse et la densité osseuses et inhibe la résorption osseuse chez les souris avec un RANKL humain (modifiées génétiquement afin d'exprimer une forme humaine/chimérique de RANKL inhibée par denosumab).
Chez un modèle animal représentatif de l'ostéoporose, des macaques de Buffon ovariectomisés (OVX) ont été traités avec denosumab par administration SC à des doses de 25 ou 50 mg/kg de poids corporel (p.c.)/mois pendant 16 mois. Les deux doses étaient bien tolérées, sans effets indésirables sur les os. Le traitement avec denosumab avait des effets positifs sur la masse osseuse corticale et spongieuse, comme l'ont montré les mesures de la DMO in vivo et les paramètres architecturaux histomorphométriques ex vivo. La force et la qualité des os étaient améliorées à des sites pertinents du point de vue clinique, y compris le rachis lombaire, le col fémoral et la diaphyse fémorale.
Les effets du changement de traitement d'alendronate (ALN) à denosumab ont été évalués chez les macaques de Buffon OVX. Le traitement avec ALN pendant 6 mois, suivi par le traitement avec denosumab, a occasionné une réduction accrue de la résorption osseuse, ce qui a mené à d'autres augmentations de la DMO du corps entier, du rachis lombaire et du radius distal. On n'a observé aucun effet négatif sur la force ou la qualité des os. Le traitement avec ALN ou denosumab a occasionné de légères augmentations des taux de calcium sérique; cependant, ces changements se trouvaient dans les plages normales du point de vue physiologique. Les données de cette étude ont révélé que la transition du traitement avec ALN à denosumab ne modifiait pas l'activité de denosumab, et ne causait pas d'effet indésirable en ce qui concerne le calcium sérique et/ou la force ou la qualité des os.
Pharmacologie d'innocuité
On n'a observé aucun effet cardiovasculaire ou respiratoire lié au traitement chez les macaques de Buffon mâles après l'administration SC de denosumab à des concentrations de 0,3, 3,0 ou 30,0 mg/kg p.c.
3.2.2 Pharmacocinétique
Au moment de l'examen, les études pharmacocinétiques (PC) réalisées chez les humains avaient été effectuées et jugées plus pertinentes que les études PC non cliniques. Par conséquent, on n'a pas examiné les études PC non cliniques pour cette présentation.
3.2.3 Toxicologie
Toutes les études de la toxicité in vivoont été menées chez des macaques de Buffon et, dans la majorité d'entre elles, on a utilisé la voie d'administration SC afin d'appuyer l'utilisation clinique prévue. Les doses ont été choisies afin de faire subir des tests approfondis aux animaux. Les faibles doses visaient à fournir des doses sans effet observé (DSEO) et/ou des doses sans effet nocif observé (DSENO). La demi-vie en circulation de denosumab et le potentiel d'immunogénicité chez les espèces étudiées ont aussi été pris en compte. Les doses utilisées dans les études de longue durée ont été rajustées à la hausse afin de permettre la réponse immunitaire au médicament, ce qui a permis de maintenir une exposition adéquate au médicament actif. Dans l'ensemble, des marges acceptables d'exposition au médicament ont été atteintes dans chaque étude afin de faciliter une évaluation des risques adéquate.
Toxicité à doses multiples
Des tests de toxicité à doses multiples ont été menés pendant un mois à des doses de 0,1, 1,0 et 10 mg/kg p.c./semaine; et pour 6 et 12 mois (étude combinée) à des doses de 1, 10 et 50 mg/kg p.c./mois.
Les doses utilisées pour les études à doses multiples étaient généralement bien tolérées et les constatations étaient généralement uniformes après le traitement pendant 1, 6 ou 12 mois. Les constatations comprennent, sans toutefois s'y limiter, les suivantes : une augmentation de la DMO; une augmentation de la masse osseuse et de la force biomécanique; des augmentations de l'aire corticale, de l'épaisseur corticale et du contenu minéral osseux (CMO); une baisse du calcium sérique et de la phosphatase alcaline; des baisses des marqueurs du sérum et de l'urine du renouvellement des cellules osseuses. Le taux de réduction des marqueurs de la résorption osseuse était légèrement supérieur à celui du marqueur de formation osseuse; par conséquent, il est probable que la formation osseuse ait été associée à la réaction de résorption.
Un examen histopathologique du tibia, du sternum et du fémur après 6 et 12 mois de traitement a révélé une baisse du nombre d'ostéoblastes et d'ostéoclastes, et une baisse de la chondroclase dans le cartilage de conjugaison, avec une surépaisseur de l'épiphyse. Ces constatations étaient des effets prévus attribuables à l'activité pharmacologique de denosumab et n'étaient pas considérées comme des effets indésirables.
Dans l'étude d'une durée de 6 à 12 mois, deux singes mâles sont morts dans le groupe 50 mg/kg p.c./mois. Un examen a permis de découvrir qu'un des mâles était atteint d'une pathologie cardiaque. L'autre mâle était moribond lors du sacrifice, en raison de l'exacerbation d'une infection protozoaire. Bien qu'il s'agisse de cas isolés, on n'a pas pu écarter avec certitude que la cause des deux mortalités était secondaire à l'administration de denosumab, c'est-à-dire (c.-à-d.) l'exacerbation d'une maladie sous-symptomatique existante et l'exacerbation de l'infection protozoaire. De plus, on a observé une incidence accrue d'abcès dans les dents et les gencives des femelles des groupes 10 mg/kg p.c. et 50 mg/kg p.c. Ces constatations étaient considérées comme un possible résultat secondaire du traitement au denosumab, c.-à-d. un résultat de l'immunosuppression.
Génotoxicité et cancérogénicité
Les études de la génotoxicité et de la cancérogénicité n'ont pas été menées avec denosumab conformément aux lignes directrices de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH) intitulée Guidance S6 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals.
L'évaluation directe du potentiel carcinogène de denosumab était impossible en raison de la réactivité limitée des espèces au denosumab qui ne reconnaît pas le RANKL murin ou des rongeurs. De plus, il n'existait pas de données probantes de lésions hyperplasiques chez les macaques de Buffon OVX traités pendant jusqu'à 16 mois avec denosumab à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg p.c./mois ou de preuves macroscopiques ou microscopiques chez les singes mâles et femelles traités pendant 12 mois à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg p.c./mois.
Immunotoxicité
Les tests d'immunotoxicité n'ont révélé aucun effet indésirable de denosumab dans les sous-populations lymphocytaires, les taux d'immunoglobuline sérique ou la réponse anticorps des cellules T à l'hémocyanine de patelle. Les données collectives indiquent que denosumab ne pose aucun risque significatif quant à l'immunotoxicité sur les réactions immunitaires fonctionnelles, les sous-populations lymphocytaires dans la circulation ou la distribution de lymphocytes T et B dans le tissu lymphoïde.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Les études de la toxicité pour l'appareil reproducteur ont été menées à des doses de 2,5, 5,0 et 12,5 mg/kg p.c. Il n'y avait aucun effet attribuable au traitement sur la toxicité maternelle générale, l'accouplement des femelles, la fertilité des femelles, la longueur des cycles menstruels, les taux d'hormones sériques ou le développement de l'embryon et du foetus. De plus, il n'y avait aucun effet sur la motilité des spermatozoïdes, que l'on a évaluée dans l'étude de toxicité chez les macaques de Buffon à doses répétées pendant 6 à 12 mois à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg p.c.
Denosumab n'était tératogène à aucune des doses à l'essai. Une étude du développement prénatal et postnatal n'a pas été menée en raison de la spécificité de denosumab aux espèces (c.-à-d. seul un nombre extrêmement faible de singes juvéniles serait disponible pour l'évaluation) et aussi parce que l'on n'avait cerné aucun effet indésirable pendant l'étude de l'embryon et du foetus. Cependant, les résultats obtenus dans une étude de pharmacologie d'innocuité chez des rats âgés de deux semaines, au moyen du matériel d'examen ostéoprotégérine humaine (huOPG-Fc; une molécule de substitution pour les effets pharmacologiques de denosumab), fournissent des données probantes préliminaires qui suggèrent que denosumab a le potentiel d'inhiber la croissance du squelette et l'éruption dentaire chez les nourrissons ou les enfants. De plus, denosumab a été quantifié dans le sang ombilical de foetus au jour 100 de la grossesse. En tant qu'IgG2 monoclonale humaine, on estime qu'il est peu probable que denosumab traverse le placenta pendant le premier trimestre; cependant, le transfert augmente progressivement pendant les deuxième et troisième trimestres. Par conséquent, il aurait été utile de mener une étude prénatale et postnatale afin de confirmer les constatations notées chez les jeunes rats après le traitement avec denosumab et de caractériser tout autre effet possible sur les animaux avant et après la naissance. Ces études auraient pu être menées chez des souris modifiées génétiquement avec un RANKL humain.
Tolérance locale
La tolérance locale aux injections SC de denosumab a été étudiée après l'administration SC mensuelle de denosumab à une dose de 50 mg/kg p.c. Il n'y avait aucune donnée probante d'irritation significative observée aux sites d'injection.
3.2.4 Résumé et conclusion
En conclusion, les études ci-dessus ont caractérisé les propriétés pharmacologiques de denosumab, en montrant sa capacité d'inhiber l'interaction entre le RANKL et le RANK.
Denosumab était généralement bien toléré dans les études de toxicité à doses multiples à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg p.c./mois. Cependant, dans l'étude à doses multiples de 6 à 12 mois, deux macaques de Buffon mâles sont morts dans le groupe 50 mg/kg p.c. et il y a eu une incidence accrue d'abcès des dents et des gencives chez les femelles des groupes 10 et 50 mg/kg p.c./mois. Ces constatations étaient considérées comme un possible résultat secondaire du traitement au denosumab. Par conséquent, on ne peut pas écarter la possibilité que l'administration de denosumab pourrait faire augmenter le risque d'infection. Il faut prendre des précautions adéquates contre l'activité immunomodulatrice qui pourrait être observée chez les patients qui subissent un traitement.
Il n'existe pas de données probantes quant à l'observation de toxicité maternelle, de toxicité pour l'embryon et le foetus ou de téragénécité associées à denosumab dans les études de la toxicité pour l'appareil reproducteur menées chez les macaques de Buffon à des doses allant jusqu'à 12,5 mg/kg p.c.; cependant, on n'a pas mené d'études prénatales et postnatales, et les résultats obtenus dans les études de pharmacologie d'innocuité indiquent que denosumab a le potentiel d'inhiber la croissance du squelette et l'éruption dentaire chez les nourrissons et les enfants. D'après ces données, on recommande d'accorder une attention particulière aux femmes qui veulent devenir enceintes traitées avec denosumab. Il ne faut pas traiter les femmes enceintes avec denosumab. De plus, l'allaitement au sein devrait être déconseillé aux femmes traitées avec denosumab.
Les études non cliniques présentées ont été jugées adéquates pour évaluer le profile d'innocuité de ProliaMC (denosumab) et étayer son utilisation chez les humains, dans la mesure où des précautions adéquates sont prises, telles que décrites à la Section 3.3.4 Innocuité clinique.
La base de données sur la toxicité de ProliaMC est complète et conforme à la Guidance S6 de l'ICH.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
La pharmacodynamique de ProliaMC a été étudiée chez des sujets sains (femmes) qui présentaient ou non des signes d'ostéoporose et chez des femmes ménopausées qui présentaient une faible masse osseuse. On a mesuré les marqueurs du renouvellement des cellules osseuses afin d'évaluer le métabolisme osseux. Le marqueur C télopeptide du collagène de type I (CTX) a été mesuré afin d'évaluer le degré de résorption osseuse.
Les résultats des études ont montré que dans les six heures suivant l'administration SC de 60 mg de ProliaMC, une réduction rapide du CTX de l'ordre d'environ 70 % était observée, avec des réductions d'environ 85 % par trois jours. Les taux de CTX se trouvaient sous la limite de quantitation du test (0,049 ng/mL) chez entre 39 et 68 % des sujets d'un à trois mois après le traitement avec ProliaMC. Les marqueurs du renouvellement des cellules osseuses (marqueurs de la résorption et de la formation osseuses) atteignaient généralement les taux d'avant le traitement dans les neuf mois suivant la dernière dose SC de 60 mg. Au moment de reprendre le traitement, le degré d'inhibition du CTX par ProliaMC était semblable à celui observé chez les patients qui commençaient un traitement à ProliaMC pour la première fois.
3.3.2 Pharmacocinétique
Dans les études d'amplitude de la dose, denosumab a montré une pharmacocinétique non linéaire en fonction de la dose pour des doses d'entre 0,01 et 3,0 mg/kg inclusivement. L'excrétion ou l'excrétion apparente (mL/hr/kg) était supérieure à des doses inférieures et avait une relation linéaire inverse par rapport à la dose dans une représentation graphique interlogarithmique. Les expositions (dosage SC) en fonction d'une région inférieure à la courbe de concentration en fonction du temps (SSC) de denosumab dans le sérum ont augmenté au-delà de 0,01 à 1 mg/kg proportionnellement à la dose (augmentation par 700 de l'augmentation par 100 de la dose), mais d'environ 1 à 3 mg/kg proportionnellement à la dose (augmentation par 3,9 de l'augmentation par 3 de la dose).
3.3.3 Efficacité clinique
Afin d'étayer l'indication autorisée, les données sur l'efficacité sont tirées d'une étude clinique pivotale et de six études secondaires.
Étude pivotale
L'étude pivotale (FREEDOM) était un essai clinique de la phase III international, multicentrique, randomisé, mené à double insu et contrôlé avec placebo qui a permis de comparer l'efficacité de ProliaMC et du placebo pour ce qui concerne la réduction de l'incidence de fractures vertébrales, fractures non vertébrales et fractures de la hanche chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose. L'ostéoporose était définie comme un score T de DMO situé entre -2,5 et -4,0 écarts-types par rapport à la DMO moyenne mesurée au rachis lombaire, à la hanche totale, ou aux deux endroits chez des jeunes femmes en bonne santé. Dans le cadre de l'étude, on a recruté 7808 femmes de 60 à 91 ans (âge médian de 72 ans). Parmi les patientes recrutées, une proportion de 23,6 % présentait des fractures vertébrales prévalentes.
Les patients ont été randomisés à double insu dans un rapport 1:1 pour recevoir ProliaMC (60 mg) ou le placebo par voie sous-cutanée tous les 6 mois pendant 3 ans (dernière dose au 30e mois; suivi jusqu'au 36e mois). La randomisation était stratifiée en fonction de l'âge au début de l'étude : 60 à 64 ans, 65 à 69 ans, 70 à 74 ans et ≥ 75 ans. Les patients ont reçu quotidiennement des suppléments de calcium (≥ 1 g) et de vitamine D (≥ 400 UI).
Le paramètre d'efficacité primaire était la fréquence des nouvelles fractures vertébrales sur 3 ans. Les paramètres d'efficacité secondaires comprenaient l'incidence de fractures non vertébrales et de fractures de la hanche, évaluée sur plus de trois années. L'étude a permis de détecter une réduction de l'ordre de 45 % de l'incidence de nouvelles fractures vertébrales, une baisse de l'ordre de 40 % du risque de fractures non vertébrales et une baisse de l'ordre de 40 % du risque de fractures de la hanche. Les femmes qui sont atteintes d'autres maladies ou suivent d'autres thérapies qui pourraient avoir un effet sur les os (comme la polyarthrite rhumatoïde, l'ostéogénèse imparfaite et la maladie osseuse de Paget) ont été exclues de cette étude.
Effets sur l'incidence de fractures
Analyse primaire (population des patients retenus au début de l'essai clinique)
Incidence de fractures vertébrales
Les fractures vertébrales étaient déterminées par rayonnement au moyen d'une paire de radiologistes accrédités indépendants à double insu par une méthode semi-quantitative.
Au fil de 36 mois, les patientes qui étaient traitées avec ProliaMC (en combinaison avec des suppléments quotidiens de calcium et de vitamine D) ont montré une incidence significativement réduite du point de vue statistique de nouvelles fractures vertébrales (2,3 %; 86/3706 patientes) comparativement au placebo constitué uniquement de suppléments de calcium et de vitamine D (7.2 %; 264/3691 patientes) (p <0,0001). La réduction absolue du risque de fractures vertébrales était de 4,8 % [intervalle de confiance (IC) de 95 % : 3,9; 5,8], et la réduction relative du risque était de 68 % (IC de 95 %: 59, 74; p <0,0001). Le nombre de sujets à traiter (NST) au fil de trois années afin de prévenir une nouvelle fracture vertébrale était de 20,7 (IC de 95 %: 17,3; 25,8).
Incidence des fractures de la hanche
L'incidence de fractures de la hanche était de 1,2 % pour le groupe placebo comparativement à 0,7 % pour le groupe ProliaMC. La réduction absolue observée du risque de fracture de la hanche sur trois années était de 0,3 %, avec un IC de 95 % au-dessus de zéro (-0,1 %, 0,7 %), et la réduction du risque relative était de 40 % (IC de 95 % : 3; 63; p = 0,0362).
Incidence de fractures non vertébrales
L'incidence de fractures non vertébrales était de 8,0 % pour le groupe placebo comparativement à 6,5 % pour le groupe ProliaMC. La réduction absolue observée du risque de fractures non vertébrales sur trois années était de 1,5 % (IC de 95 %: 0,3; 2,7). La réduction du risque relative était de 20 % (IC de 95 % : 5; 33; p = 0,0106).
Analyse du sous-groupe : Femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose à risque élevé de fracture
Les patientes étaient classées comme ayant un risque élevé de fracture si elles satisfaisaient à au moins deux des trois critères suivants : âge > 70 ans, score T de DMO au début de l'étude de -3,0 ou moins au rachis lombaire, à la hanche totale ou au col fémoral et fractures vertébrales prévalentes au début de l'étude. Sur les 7808 patientes recrutées, 3333 (45 %) des patientes (1761 dans le groupe ProliaMC et 1752 dans le groupe placebo) satisfaisaient aux critères précédemment mentionnés.
Incidence de fractures vertébrales
ProliaMC a réduit de manière statistiquement significative la fréquence des nouvelles fractures vertébrales sur 36 mois de 10,0 % dans le groupe placebo à 3,5 % dans le groupe ProliaMC. La réduction absolue du risque de nouvelles fractures vertébrales était de 6,5 % (IC de 95 % : 4,8; 8,2) avec une réduction relative du risque de 65 % (IC de 95 % : 0,26; 0,47; p <0,0001).
Incidence des fractures de la hanche
L'incidence de fractures de la hanche était de 1,9 % pour le groupe placebo comparativement à 1,0 % pour le groupe ProliaMC. La réduction absolue observée du risque était de 0,9 %, et la réduction du risque relative était de 48 % (IC de 95 %: 0,29; 0,91; p = 0,0208).
Incidence de fractures non vertébrales
L'incidence de fractures non vertébrales était de 8,6 % pour le groupe placebo comparativement à 7,7 % pour le groupe ProliaMC. La réduction absolue observée du risque était de 0,9 %, et la réduction du risque relative était de 12 % (IC de 95 %: 0,70; 1,11; p = 0,2901).
Sous-études
Les résultats tirés des six sous-études menées pendant l'étude pivotale n'ont révélé aucune répercussion sur l'efficacité et l'innocuité de ProliaMC; cependant, dans la sous-étude « Bone histology and histomorphology », on a observé une réduction marquée des taux de formation osseuse. Les conséquences à long terme de ce degré de suppression du remodelage osseux sont inconnues.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité de ProliaMC a surtout été évaluée pendant l'étude pivotale clinique décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique.
Étude pivotale
L'incidence d'événements indésirables graves (EIG) était de 25,8 % dans le groupe ProliaMC et de 25,1 % dans le groupe placebo. On n'a pas observé d'incidence accrue de fatalités chez les patientes traitées avec ProliaMC (1,8 % par rapport à 2,3 % pour le groupe placebo).
Des événements indésirables (EIs) menant à une cessation du traitement se sont produits chez 4,9 % des femmes du groupe ProliaMC et 5,2 % des femmes du groupe placebo. Les EIs menant à une cessation du traitement les plus courants pour les deux groupes étaient le cancer du sein, qui a été observé chez 0,5 % des patientes du groupe ProliaMC et 0,3 % des patientes du groupe placebo, des maux de dos (0,2 % du groupe ProliaMC par rapport à 0,3 % du groupe placebo) et de la constipation (0,2 % du groupe ProliaMC par rapport à 0,2 % du groupe placebo). Des troubles cardiaques menant à une cessation ont été signalés chez 14 patientes (0,4 %) du groupe ProliaMC et 3 patientes (<0,1 %) du groupe placebo.
Événements graves et/ou indésirables d'intérêt
Hypocalcémie
Des baisses de concentrations de calcium sérique inférieures à la plage normale ont été signalées chez 1,6 % des femmes du groupe ProliaMC et 0,4 % des femmes du groupe placebo.
Infections
L'incidence d'infections graves non fatales était de 4,0 % dans le groupe ProliaMC et 3,3 % dans le groupe placebo. Des hospitalisations attribuables à des infections graves ont été signalées plus souvent chez les patientes traitées avec ProliaMC. Il s'agissait, entre autres, d'infections de la peau (en particulier, érésipèle et cellulite) (0,4 % du groupe ProliaMC par rapport à <0,1 % du groupe placebo); de l'abdomen (0,9 % du groupe ProliaMC par rapport à 0,7 % du groupe placebo); des voies urinaires (0,7 % du groupe ProliaMC par rapport à 0,5 % du groupe placebo]; de l'oreille (0,1 % du groupe ProliaMC par rapport à 0,0 % du groupe placebo). Les autres infections graves ont touché plus souvent les patientes traitées avec ProliaMC. Il s'agissait, entre autres, d'une endocardite signalée chez 0,1 % des patientes traitées avec ProliaMC par rapport à 0,0 % des patientes du groupe placebo.
OEdème
L'oedème a été signalé chez 4,9 % des femmes du groupe ProliaMC et 4,0 % des femmes du groupe placebo.
Anémie
L'anémie a été signalée chez 3,3 % des femmes du groupe ProliaMC et 2,8 % des femmes du groupe placebo.
Dermatologique
Un nombre significativement supérieur du point de vue statistique de patientes traitées avec ProliaMC ont développé des EI épidermaux et dermaux (10,8% du groupe ProliaMC par rapport à 8,2 % du groupe placebo, p <0,0001), y compris des dermatites, de l'eczéma et des érythèmes. La plupart de ces incidences ne concernaient pas le site d'injection (voir aussi la section Infections ci-dessus).
Ostéonécrose de la mâchoire
L'ostéonécrose de la mâchoire a rarement été signalée pendant le programme de l'essai clinique ouvert sur l'ostéoporose chez les patients traités avec ProliaMC.
Troubles cardiovasculaires
L'incidence d'EIG cardiovasculaires confirmés était de 4,8% pour le groupe ProliaMC et 4,6 % pour le groupe placebo. L'incidence de syndromes coronariens aigus était de 1,2 % pour le groupe ProliaMC par rapport à 1,0 % pour le groupe placebo; insuffisance cardiaque congestive : 0,7 % pour le groupe ProliaMC par rapport à 0,6 % pour le groupe placebo; arythmie : 1,3 % pour le groupe ProliaMC par rapport à 1,2 % pour le groupe placebo.
Guérison des fractures
L'incidence des événements de guérison tardive des fractures pour les fractures non vertébrales était de 0,8 % dans le groupe ProliaMC et 0,4 % dans le groupe placebo. Un pour cent (1 sur 104) des patientes du groupe ProliaMC et 0 % (0 sur 116) des patientes du groupe placebo ont eu une guérison tardive d'une fracture du radius distal.
Malignités
L'incidence générale de nouvelles malignités était de 4,8 % pour le groupe ProliaMC et 4,3 % pour le groupe placebo. Les malignités les plus courantes étaient liées au sein (0,9 % des patientes du groupe ProliaMC par rapport à 0,7 % des patientes du groupe placebo), à l'appareil génital (0,5 % du groupe ProliaMC par rapport à 0,2 % du groupe placebo) et à l'appareil gastro-intestinal (0,9 % du groupe ProliaMC par rapport à 0,6 % du groupe placebo). Les cancers spécifiques étaient plus courants chez les patientes traitées avec ProliaMC. Il s'agissait, sans toutefois s'y limiter, du cancer du pancréas, de cancers gastriques, de cancers gynécologiques et de cancers du sein récurrents, de même que la mélanose circonscrite précancéreuse de Dubreuilh.
Pancréatite
La pancréatite a été signalée chez 0,2 % des patientes du groupe ProliaMC et 0,1 % des patientes du groupe placebo. Parmi ces signalements, une patiente du groupe placebo et les huit patientes atteintes d'une pancréatite dans le groupe ProliaMC ont subi des événements graves, dont deux décès dans le groupe ProliaMC.
Anomalies de laboratoire
Les anomalies de laboratoire les plus fréquentes étaient la réduction du calcium sérique avec des changements physiologiques compensatoires dans le phosphore sérique et une réduction de la phosphatase alcaline.
3.3.5 Questions additionnelles
Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché de ProliaMC, Santé Canada a demandé que le promoteur accepte plusieurs engagements à traiter après la mise en marché. Les engagements comprennent les suivants, sans toutefois s'y limiter :
- signaler à Santé Canada, conformément à la réglementation canadienne, tous les EIG (y compris les malignités, les infections, etc.) qui se sont manifestés pendant tous les essais cliniques réalisés avec ProliaMC;
- présenter à Santé Canada, comme présentation de drogue nouvelle supplémentaire, tous les rapports d'étude concernant l'efficacité et l'innocuité à long terme de ProliaMC pour le traitement de l'ostéoporose postménopausique au fur et à mesure qu'ils deviennent disponibles;
- fournir à Santé Canada des rapports sur l'innocuité tous les trois mois, y compris des copies de rapports fournis à d'autres organismes de réglementation, une fois que le produit est lancé, en plus des Rapports périodiques de pharmacovigilance;
- fournir à Santé Canada le protocole et la totalité des aspects opérationnels de l'étude d'adhérence observationnelle 20090413 prospective réalisée après la mise en marché, qui devrait comprendre des sujets canadiens atteints d'ostéoporose postménopausique. De plus, le promoteur s'engage à traiter tous les commentaires de Santé Canada au sujet de la conception et du fonctionnement de cette étude;
- fournir à Santé Canada les protocoles et la totalité des aspects opérationnels de l'étude d'observation à long terme dans des bases de données administratives afin d'évaluer de façon prospective l'incidence des infections graves, y compris l'infection de la peau, les EI dermatologiques et la suppression excédentaire du renouvellement des cellules osseuses chez les femmes ménopausées qui reçoivent ProliaMC;
- fournir à Santé Canada les protocoles et la totalité des aspects opérationnels de l'étude de surveillance à long terme chez les femmes ménopausées qui reçoivent ProliaMC afin d'évaluer de façon prospective l'incidence des infections graves, y compris l'infection de la peau, les EI dermatologiques et la suppression excédentaire du renouvellement des cellules osseuses.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
L'évaluation des avantages/risques pour l'utilisation de ProliaMC se fondait exclusivement sur ses effets chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose à risque élevé de fracture.
Dans l'ensemble, ProliaMC a été étudié chez une importante population de base de plus de 7000 patientes qui se sont inscrites à l'étude clinique pivotale. Les médicaments les plus efficaces et puissants pour le traitement de l'ostéoporose se montrent efficaces de façon très significative pour tous les types de fractures : vertébrales, non vertébrales et de la hanche. L'étude clinique pivotale a montré que ProliaMC réduit la fréquence des fractures vertébrales, non vertébrales et de la hanche chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose à risque élevé de fracture; cependant, l'efficacité de ProliaMC varie pour chaque type de fracture mesurée, avec une meilleure action contre les fractures vertébrales, mais des effets relativement inférieurs pour les fractures non vertébrales et celles de la hanche. Les résultats de l'étude clinique n'ont pas permis d'atteindre la réduction escomptée du nombre de fractures non vertébrales qui étaient visées par l'étude (c.-à-d. la réduction du risque relatif de fractures non vertébrales était de 20 %, par rapport à la réduction escomptée de 40 %); cependant, étaient donné que l'on a montré que les fractures non vertébrales étaient à la fois moins nombreuses et beaucoup moins fréquentes du point de vue statistique chez les patientes traitées avec ProliaMC, on ne peut pas nier que ProliaMC a un effet sur la réduction du nombre de fractures non vertébrales.
ProliaMC a été approuvé par de multiples compétences internationales, y compris la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis. Toutes les compétences, y compris la FDA, ont conclu que ProliaMC avait un effet bénéfique sur la prévention de tous les types de fractures ostéoporotiques, y compris les fractures non vertébrales.
Les principales questions relatives à la sécurité cernées pendant l'examen des données présentées étaient les suivantes : hypocalcémie; infections graves (surtout des infections de la peau); EI dermatologiques (immunogènes); ostéonécrose de la mâchoire; suppression du renouvellement des cellules osseuses avec un risque de fractures atypiques et de guérison tardive des fractures; malignités; pancréatite. Ces questions relatives à la sécurité ont été traitées de façon adéquate dans la monographie de produit, y compris le plan de gestion des risques, et on a recommandé de les surveiller étroitement après la mise en marché. La plupart des risques sont comparables à ceux qui sont associés aux traitements au bisphosphonate, avec, semble-t-il, des incidences semblables. Un des avantages de ProliaMC est la réversibilité de ces EI. Environ quatre mois après l'administration de Prolia, la majeure partie de la substance médicamenteuse denosumab a été éliminée de la circulation et, bien que ses effets pharmacodynamiques continuent pendant toute la période, la sécurité est accrue en ce sens qu'il n'est plus possible de discerner les effets de chaque dose après six mois. Les bisphosphonates restent longtemps dans les os et sont associés à certains EI gastro-intestinaux désagréables, ce qui a tendance à influer à la fois sur l'observation et le respect de la thérapie. On souhaite que le dosage d'une administration autonome une fois tous les six mois pour ProliaMC fasse augmenter l'observation et le respect de la thérapie; cependant, cela reste à voir à long terme et il faudra faire une surveillance quand ProliaMC sera sur le marché.
On a jugé que les avantages de ProliaMC pour le traitement des femmes ménopausées à risque élevé de fracture dépassaient les risques. Afin de s'assurer que les avantages de ProliaMC continuent de dépasser les risques, on a exigé un plan de gestion des risques qui comprend plusieurs engagements ultérieurs à l'approbation. Certains de ces engagements sont énumérés à la section 3.3.5 Questions additionnelles.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de ProliaMC est favorable au traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées à risque élevé de fracture, ce risque étant défini par des antécédents de fractures ostéoporotiques ou par la présence de plusieurs facteurs de risque de fractures, ou chez qui d'autres traitements contre l'ostéoporose ont échoué ou n'ont pas été tolérés. Chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose, ProliaMC réduit la fréquence des fractures vertébrales, non vertébrales et de la hanche.
La Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: ProliaMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2008-08-26 |
| Réunion préalable à la présentation : | 2008-11-14 |
| Dépôt de la présentation : | 2009-01-14 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-03-02 |
| Examen | |
| Évaluation sur place : | 2009-10-12 - 2009-10-15 |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2010-05-08 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-12-23 |
| Évaluation clinique terminée : | 2010-05-08 |
| Évaluation biostatistique terminée : | 2010-05-08 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2010-02-02 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2010-08-06 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| PROLIA | 02343541 | AMGEN CANADA INC | Dénosumab 60 MG / ML |