Sommaire des motifs de décision portant sur Rapaflo ™

Rapaflo contient l'ingrédient médicinal silodosine, qui est un inhibiteur très sélectif pour les adrénorécepteurs α_1A dans la prostate et la vessie. La silodosine est commercialisée aux États-Unis et dans l'Union européenne (UE) depuis 2008 pour le traitement des symptômes de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Les données après la mise en marché et les rapports d'examen de la Food and Drug Administration (FDA) et de l'UE sur la silodosine ont été consultés et utilisés comme ressources supplémentaires pendant l'examen de cette PDN. Santé Canada a trouvé que les rapports d'examen de la FDA et de l'UE validaient l'évaluation globale de Santé Canada en offrant des conclusions semblables concernant la pharmacologie clinique, l'efficacité et l'innocuité.

3.3.1 Pharmacodynamique

Des études in vitro démontrent que silodosine est très sélective pour les adrénorécepteurs α_1A qui sont principalement situés dans la prostate, la vessie, la capsule prostatique et l'urètre prostatique. L'inhibition des adrénorécepteurs α_1A fait en sorte que le muscle lisse de ces tissus se détend, ce qui occasionne une diminution de la résistance à la sortie de la vessie et une réduction des symptômes de HBP, tels qu'un jet hésitant, interrompu et faible, l'urgence et l'écoulement ou la miction goutte à goutte, et une miction plus fréquente. Silodosine a une affinité bien inférieure aux adrénorécepteurs α_1B. Le taux de liaison α_1A:α_1B de silodosine est extrêmement élevé (162:1).

Aucune enquête rigoureuse dose-effet chez les humains n'a été effectuée avec silodosine dans le but d'analyser les effets pharmacodynamiques à court terme que l'on pensait être prédictif de la réponse thérapeutique puisque aucun marqueur biologique ou procédure solide n'est connu. Cependant, dans toutes les études pharmacologiques cliniques, les signes vitaux (tension artérielle systolique et diastolique, fréquence cardiaque) étaient étroitement surveillés. Au cours d'une étude de dose croissante effectuée au moyen de doses suprathérapeutiques de silodosine (16 à 48 mg par jour), on a observé une relation avec la dose autant pour l'hypotension orthostatique symptomatique que pour un changement maximal de la ligne de base de la tension artérielle. La dose maximale tolérée semble se situer à 48 mg à la suite de ces deux effets.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration par voie orale, silodosine était rapidement absorbée et atteignait une C_max de 0,9-2,3 heures après l'administration. Les valeurs de la C_max étaient proportionnelles aux doses entre les doses uniques de 0,5 mg et 12 mg. On a observé une relation linéaire entre les doses semblables et les doses multiples quotidiennes de 16 mg à 48 mg, et entre les doses uniques et les doses multiples de 4 mg et 8 mg. La biodisponibilité absolue était environ de 32 %. Les aliments semblent diminuer la C_max et le temps pour atteindre la C_max, mais n'ont aucun effet significatif sur l'exposition et les valeurs de la Surface sous la courbe (SSC).

Une étude la bioéquivalence n'est pas nécessaire puisque la proportionnalité des doses entre les capsules de 4 mg et 8 mg a déjà été démontrée.

Distribution

Le volume de distribution était de 49,5 L, approximativement équivalent au quantité d'eau dans le corps humain. Le taux de liaison de silodosine aux protéines plasmatiques était environ de 97 %, et le taux de liaison protéinique de la glucuronide de silodosine (principal métabolite de la silodosine) était environ de 91 %. Le taux de transfert des cellules sanguines était de 2,2 à 3,7 %, suggérant que seulement un faible pourcentage de silodosine est transféré dans les cellules sanguines.

Métabolisme

Silodosine subit une importante métabolisation par glucuronidation, alcool et aldéhyde déshydrogénase, et les voies 3A4 du cytochrome P450 (CYP). Le principal métabolite de silodosine est un conjugué de glucuronide (KMD-3213G), que l'étude in vitro a révélé actif, a une demi-vie biologique prolongée et atteint des niveaux d'exposition (SSC) environ 4 fois plus élevés que celui de silodosine. Le deuxième plus important métabolite (KMD-3293) est formé au moyen de l'alcool et de l'aldéhyde déshydrogénase et atteint des niveaux d'exposition plasmatiques semblables à ceux de silodosine. Cependant, on ne prévoit pas que ce métabolite contribuera de façon significative à l'activité pharmacologique.

Excrétion

Silodosine est principalement excrétée dans les selles. Après l'administration par voie orale de la silodosine radiomarquée, la récupération de la radioactivité après dix jours était environ de 33,5 % dans l'urine et de 54,9 % dans les selles.

Études sur l'interaction des médicaments

CYP3A4 est l'isoforme d'enzyme hépatique principal touché dans le métabolisme de la silodosine. Silodosine est également un substrat pour la glycoprotéine P. Les substances qui inhibent ou provoques ces enzymes et transporteurs peuvent avoir des effets sur les concentrations plasmatiques de silodosine et de son métabolite actif.

Les concentrations sanguines et l'exposition à silodosine étaient accrues de façon cliniquement importante lorsque silodosine était administrée avec du kétoconazole, un inhibiteur de CYP3A4 puissant. On recommande d'éviter l'usage concomitant avec d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l'itraconazole ou le ritonavir).

Les concentrations plasmatiques de digoxine à l'état d'équilibre (un substrat de la glycoprotéine P) n'ont pas été touchées de façon significative par silodosine. Rapaflo est déconseillé aux patients qui utilisent de puissants inhibiteurs de glycoprotéine P comme la cyclosporine.

Populations particulières

Les écarts des pharmacocinétiques de silodosine entre des sujets jeunes et vieux en bon état de santé n'étaient pas cliniquement significatifs.

Les concentrations plasmatiques de silodosine et des principaux métabolites étaient plus élevées chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la dose est requis pour les patients ayant une insuffisance rénale modérée, et Rapaflo est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance rénale grave.

Lorsque silodosine était administrée aux sujets souffrant d'un dysfonctionnement hépatique modéré, les pharmacocinétiques de silodosine et des ses principaux métabolites étaient légèrement altérés. La clairance rénale avait augmenté chez les sujets souffrant d'un dysfonctionnement hépatique modéré. Les pharmacocinétiques de silodosine chez les sujets qui présentent une insuffisance hépatique grave n'ont pas fait l'objet d'études et par conséquent, Rapaflo est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique grave.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité de Rapaflo (silodosine) pour le soulagement des symptômes de l'HBP bénigne a été démontrée dans deux études pivotales de phase III randomisées, en double insu et contrôlées menées dans de multiples centres sur une période de douze semaines. Les études d'appui comprennent une étude de phase II à multiples centres, randomisée, à double insu, à dose ajustée, contrôlée et parallèle avec des capsules de Rapaflo de 4 mg et 8 mg et une étude européenne qui a évalué l'efficacité de silodosine (8 mg une fois par jour) à un médicament de comparaison positif et un placebo. L'efficacité à long terme a été démontrée dans des essais cliniques ouverts à long terme d'une durée pouvant atteindre jusqu'à 12 mois.

Dans les deux études pivotales (Étude 1 et Étude 2), 457 patients ont reçu un placebo et 466 patients ont reçu Rapaflo à une dose de 8 mg par jour. L'analyse de l'efficacité primaire a été effectuée au moyen du score international symptomatique de la prostate (IPSS), qui évaluait les symptômes irritatifs (fréquence, urgence et nycturie) et obstructifs (hésitation, purge incomplète, intermittence et faible jet). Le taux de circulation d'urine maximal (Qmax) était une mesure d'efficacité secondaire.

Dans les deux études, les capsules de 8 mg de Rapaflo administrées une fois par jour représentaient un agent efficace pour traiter les signes et les symptômes de HBP, comme mesuré par l'IPSS et le taux de circulation d'urine maximal. Les effets de traitement étaient très significatifs pour le paramètre primaire de l'IPSS dans les 3 à 4 jours suivant la première dose. On a également observé des effets importants sur les sous-notes d'irritation et d'obstruction de l'IPSS pour la même durée. Dans les 3 à 4 jours après la première dose, le changement du score moyen de la ligne de base de l'IPSS était de -3,9 pour le groupe traité au Rapaflo comparativement à -2,0 pour le groupe traité au placebo dans l'Étude 1, et de -4,4 pour le groupe traité au Rapaflo comparativement à -2,5 pour le groupe traité au placebo dans l'Étude 2. Ces effets de traitement positifs sont demeurés relativement constants tout au long de la période de traitement de 12 mois. De plus, les patients ont inscrit avoir remarqué des améliorations considérables aux questions sur la qualité de vie aux semaines 1, 2 et 4 de l'Étude 1, et à toutes les étapes mesurées dans l'Étude 2. Des effets de traitement statistiquement significatifs sur les taux de circulation d'urine ont été notés dans les 2 à 6 heures suivant la première dose et à la fin des Études 1 et 2. Aucune différence significative sur le plan clinique n'a été notée dans les effets de traitement chez les patients de race, d'état gériatrique ou l'état des reins (fonction rénale normale, insuffisance rénale faible ou modérée) différents. Les patients qui ont reçu du Rapaflo dans l'Étude 1 et 2 et qui ont participé à un essai clinique de 40 semaines ont continué à remarquer des améliorations de l'IPSS total pendant toute la durée du traitement jusqu'à un an.

L'efficacité du Rapaflo par rapport au placebo a aussi été démontrée dans deux autres études cliniques contrôlées. Dans l'étude de la Phase II, une plus grande amélioration (réduction) du score de l'indice symptomatique de la American Urological Association (AUA) du début à la fin de l'étude a été observée autant chez les groupes traités au Rapaflo 8 mg (-6,8±5,8) et 4 mg (-5,7±5,5) comparativement au groupe placebo (-4,0±5,5). Ces réductions étaient statistiquement significatives et représentaient d'importantes réductions globales dans les éléments d'irritation et d'obstruction totaux du score. On a également observé une plus grande amélioration du Qmax dans les groupes recevant les capsules de 8 mg (3,4±5,7 mL/sec) et 4 mg (2,9±4,0 mL/sec) comparativement au groupe placebo (1,5±4,4 mL/sec). Dans l'étude européenne, le traitement au Rapaflo était supérieur au placebo dans le cadre des changements à la ligne de base au paramètre ou de la semaine 12 dans le score total de l'IPSS-1.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Rapaflo a été évaluée dans un nombre d'études de la Phase I, Phase II et Phase III, et les données présentées soutiennent l'innocuité et la tolérabilité de la dose de 8 mg une fois par jour. L'analyse des données d'innocuité n'indique pas qu'il y a un écart important entre les doses de 4 mg et de 8 mg.

Dans les deux études pivotales de la Phase III (Étude 1 et Étude 2) d'une durée de 12 semaines, 466 patients ont reçu une capsule de 8 mg de Rapaflo une fois par jour et 457 patients ont reçu un placebo. On n'a signalé aucun décès lié à l'utilisation de ce produit, bien qu'un patient ait souffert d'une syncope grave jugée comme possiblement liée à l'utilisation du Rapaflo. Le patient à qui cet incident est survenu recevait également un autre alphabloquant qui a confondu la détermination de l'interdépendance. Parmi les événements indésirables les plus communs survenus pendant le traitement, voici ceux qui étaient le plus liés au médicament : éjaculation rétrograde (28,1 %), étourdissement (3,2 %), diarrhée (2,6 %), hypotension orthostatique (2,6 %), céphalée (2,4 %), nasopharyngite (2,4 %) et congestion nasale (2,1 %). La cause la plus commune menant à la cessation du traitement au Rapaflo était l'éjaculation rétrograde (2,8 %). L'hématologie, la chimie sérique, l'analyse des urines et d'autres essais cliniques en laboratoire [antigène prostatique spécifique (APS), hémoglobine A1c, prolactine et tests de la fonction thyroïdienne] individuels ont été évalués, mais Rapaflo n'a causé aucun changement significatif dans les analyses cliniques effectuées en laboratoire. Rapaflo n'a démontré aucun potentiel pour les effets sur la tension artérielle en décubitus et le pourcentage de patients traités au Rapaflo avec un test orthostatique positif à 1 et 3 minutes était de 1,3 % et 1,9 %, respectivement. Rapaflo n'a démontré aucun potentiel de modifier les résultats de l'examen physique, de l'examen et la palpation mammaire ou thyroïdienne, ou de l'électrocardiogramme (ECG).

Le profil d'innocuité des capsules de 8 mg de Rapaflo administrées une fois par jour était semblable aux essais cliniques ouverts à long terme de 40 semaines. L'éjaculation rétrograde était l'événement indésirable le plus commun survenu lors du traitement. Parmi les autres événements, on retrouve les étourdissements, la diarrhée, l'hypotension orthostatique, la congestion nasale, la diminution de libido et les céphalées. Rapaflo n'est pas associé à aucun changement significatif des paramètres en laboratoire et il n'y avait aucune conclusion cliniquement significative dans les signes vitaux, les paramètres de laboratoire ou les interprétations d'ECG à 12 dérivations.

Une étude sur l'intervalle QT a été menée et Rapaflo (8 mg et 24 mg) n'a démontré aucun effet significatif sur le rythme cardiaque ainsi que la durée des intervalles PR et QRS chez 183 sujets en bonne santé.

L'éjaculation rétrograde et l'hypotension orthostatique étaient les principaux événements indésirables. L'éjaculation rétrograde est survenue chez 10 à 15 % des patients. Cet événement indésirable est réversible avec l'arrêt du traitement et est largement inoffensif de nature. Un seul cas de syncope s'est produit lorsque silodosine était utilisée en même temps avec un autre antagoniste α₁, ce qui souligne le besoin d'avoir un étiquetage approprié. Les questions d'innocuité déterminées sont clairement étiquetées dans la monographie de produit. D'après les données fournies dans cette présentation et dans les rapports d'approbation de la FDA et de l'UE, il n'existe aucun obstacle à l'approbation de ce produit d'après son innocuité.