Sommaire des motifs de décision portant sur Raptiva
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Raptiva
Efalizumab, 150 mg/flacon, Poudre pour solution, Sous-cutanée
Serono Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 083870
Émis le : 2007-05-15
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD), PrRAPTIVA®, Efalizumab, 150 mg/vial, powder for solution, Serono Canada Inc.,
Submission Control No. 083870
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02272504
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 24 octobre 2005, Santé Canada a émis à l'intention de Serono Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Raptiva.
Raptiva contient l'ingrédient médicinal efalizumab, une immunoglobuline G1 (IgG1) monoclonale humanisée recombinante dotée de propriétés immunosuppressives.
Raptiva est indiqué pour le traitement des patients adultes (18 ans et plus) atteints de psoriasis en plaques, de forme modérée à sévère chronique, qui sont candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie. Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique, non contagieuse, caractérisée par une hyper-prolifération de kératinocytes et l'accumulation de cellules T activées dans l'épiderme. Cette maladie est due à une anomalie du système immunitaire qui fait en sorte que les cellules cutanées se multiplient à une vitesse anormale et s'accumulent à la surface de la peau. Il en résulte des plaques d'apparence floconneuse ou squameuse, de couleur rouge ou argenté, qui démangent et souvent deviennent douloureuses.
Raptiva appartient à la classe des agents immunosuppresseurs sélectifs. Il se lie spécifiquement à la sous-unité CD11a du LFA-1 (antigène-1 lié à la fonction lymphocytaire) présent à la surface des lymphocytes-T activés. Par ce mécanisme, Raptiva empêche le LFA-1 de se lier avec la molécule-1 d'adhésion intercellulaire (ICAM-1) qui est surexprimée à la surface des cellules endothéliales et des kératinocytes dans les plaques de psoriasis. Par cette absence de liaison entre LFA-1 et ICAM-1, Raptiva empêche les lymphocytes-T d'adhérer à d'autres types de cellules et peut atténuer les signes et symptômes du psoriasis en intervenant dans plusieurs étapes de la cascade immunologique.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études sur la qualité et d'études précliniques et cliniques. Les données tirées de deux études pivotales et de plusieurs études non essentielles ont révélé que Raptiva donne des résultats favorables d'efficacité lorsqu'il est administré pendant 12 semaines à des patients atteints de psoriasis en plaques de forme modérée à sévère. Dans l'étude considérée comme pivotale pour ce qui est de l'efficacité, 26,6 % des sujets traités par Raptiva ont affiché une amélioration d'au moins 75 % de leur score au Psoriasis Area and Severity Index (PASI) (paramètre d'efficacité principal) comparativement à une amélioration de 4,3 % chez les sujets du groupe placebo.
Raptiva (efalizumab, 150 mg/flacon) est offert sous forme de poudre lyophilisée pour reconstitution avec le diluant fourni dans une seringue préremplie. Il devrait être administré par injection sous-cutanée à une dose initiale unique de 0,7 mg/kg de poids corporel, suivie d'injections hebdomadaires de 1,0 mg/kg de poids corporel. La dose maximale injectée en une seule fois ne devrait pas dépasser 200 mg. Il faut alterner les points d'injection. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Raptiva est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'efalizumab, à tout ingrédient contenu dans la formulation ou aux protéines de cellules ovariennes de hamster chinois. Raptiva est également contre-indiqué chez les patients ayant déjà présenté ou présentant actuellement des tumeurs malignes, chez les patients souffrant d'immunodéficience et chez les patients atteints de tuberculose active ou d'une autre infection grave. Raptiva devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Raptiva sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Raptiva est favorable au traitement des patients adultes (18 ans et plus) atteints de psoriasis en plaques, de forme modérée à sévère chronique, qui sont candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Description
L'efalizumab, ingrédient médicinal présent dans Raptiva, est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui se lie spécifiquement à la sous-unité CD11a du LFA-1 (antigène-1 lié à la fonction lymphocytaire). Le LFA-1 est un récepteur d'adhésion présent à la surface des leucocytes pour les molécules -1, -2 et -3 d'adhésion intercellulaire (ICAM-1, ICAM-2 et ICAM-3). L'ICAM-1 est surexprimée à la surface des cellules endothéliales et des kératinocytes dans les plaques de psoriasis. En empêchant le LFA-1 de se lier à l'ICAM-1, l'efalizumab peut atténuer les signes et symptômes du psoriasis par l'inhibition de plusieurs fonctions immunitaires, notamment l'activation des lymphocytes T, la cytotoxicité des lymphocytes T et l'extravasation des lymphocytes.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
L'efalizumab est produit par la technologie de l'ADN recombinant à partir d'une lignée cellulaire d'ovaires de hamster chinois (Chinese hamster ovaries, CHO). Pour fabriquer l'efalizumab, on a recours à une banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules actives, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventice et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de l'ICH. Les résultats de ces tests ont permis de confirmer l'identité des lignées cellulaires et l'absence d'agents adventices ou de contaminants viraux. La caractérisation génétique (carte de l'endonucléase de restriction et analyse du nombre de copies) a également mis en évidence la stabilité génétique de la banque de cellules maîtresses, de l'entreposage à la production, jusqu'à la limite de la durée de vie des cellules in vitro.
Le procédé de fabrication comprend une série d'étapes dont la culture cellulaire, la récupération du produit et la purification.La purification est effectuée par une série d'étapes chromatographiques et d'élimination/inactivation virale. La constance du procédé de fabrication est assurée par des méthodes de production bien définies, des tests de qualité critique, l'application de limites en cours de fabrication et un certificat de spécifications d'analyse concernant l'efalizumab. Un contrôle microbien, consistant en des analyses de biocontamination et une recherche d'endotoxines bactériennes, est appliqué tout au long de la fabrication. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.
Caractérisation
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'efalizumab présente systématiquement la structure et l'activité biologique désirées. Les résultats des études de validation du procédé indiquent également que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de l'efalizumab demi-fini et fini ont été jugés satisfaisants. Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité ont été jugées acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation et les conditions d'entreposage et d'expédition de la substance médicamenteuse sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Raptiva, 150 mg/flacon, est une solution stérile administrée par injection sous-cutanée (SC) offerte dans un flacon à usage unique contenant de la poudre lyophilisée mélangée à 1,3 mL d'eau stérile pour injection dans une seringue préremplie. Chaque flacon, qui contient 150 mg de l'ingrédient médicinal efalizumab, a été conçu pour permettre d'obtenir en moyenne 1,25 mL du produit pharmaceutique reconstitué ou 125 mg d'efalizumab.
Raptiva est présenté dans des flacons de 10 mL avec une solution stérile filtrée contenant de l'efalizumab, du saccharose, de l'histidine et du polysorbate 20. Le contenu des flacons est ensuite lyophilisé. Tous les excipients utilisés dans la fabrication de Raptiva sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité d'efalizumab avec les excipients.
Le produit pharmaceutique est présenté dans des flacons de 10 mL (USP, Ph. Eur.) faits en verre de borosilicate de type I, dotés d'un bouchon synthétique de lyophilisation en caoutchouc butyl gris et scellés par une capsule amovible en aluminium.
Le diluant se présente dans une seringue préremplie. Les composants du conditionnement principal sont : corps de seringue standard de 2,25 mL en verre standard de type I doté d'un adaptateur Luer-LokMD en plastique polycarbonate, d'un bouchon en caoutchouc halogénobutyl et d'un embout, lubrifié par du silicone de qualité médicale. Tous les composants sont conformes aux exigences de la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) et de la pharmacopée des États-Unis (USP) ainsi qu'à celles du Formulaire national (NF) à l'égard du silicone. La tige du piston est faite de polystyrène ou d'une autre matière plastique appropriée.
Élaboration du produit pharmaceutique
Au cours de l'élaboration du produit, la formulation de Raptiva a été améliorée et optimisée de manière à réduire au minimum les altérations du profil de pureté dans les conditions recommandées pour l'entreposage, le transport et la manutention.
Les premières études pharmacocinétiques et cliniques ont porté sur une formulation liquide administrée par voie intraveineuse (IV). Le programme d'élaboration de la formulation avait pour but ultime la mise au point d'un produit pharmaceutique stable à base d'efalizumab pour administration SC.
Des changements ont été apportés au procédé de fabrication de l'efalizumab pendant l'élaboration du produit. Des données portant sur les caractéristiques physicochimiques et l'activité biologique ont démontré la biocomparabilité entre les lots de développement et les lots commerciaux.
Procédés de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le produit pharmaceutique Raptiva est préparé, soumis à une filtration stérile, versé dans les flacons, lyophilisé et étiqueté au moyen d'équipement et d'installations pharmaceutiques classiques. Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications en matière de libération.
Le procédé de fabrication du diluant comprend les étapes suivantes : mélange, filtration, remplissage et stérilisation terminale. La validation du procédé de fabrication du diluant, y compris des aspects aseptiques et multiproduit liés au fonctionnement, a été jugée satisfaisante.
Tout l'équipement, les paramètres de fonctionnement, les essais en cours de fabrication et les instructions détaillés sont dûment décrits dans la documentation fournie et sont jugés acceptables.
Contrôle du produit pharmaceutique
Raptiva a été soumis à des tests visant à en vérifier l'apparence, l'identité, la pureté, la stérilité et l'activité, et à contrôler les paramètres liés à la formulation : teneur en protéines, pH et osmolalité. Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit demi-fini et fini ont été jugés satisfaisants et justifient les spécifications du produit pharmaceutique. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et jugés acceptables selon les spécifications du produit pharmaceutique.
Le diluant satisfait aux critères d'acceptation de l'USP et de la Ph.Eur. à l'égard de l'eau stérile pour injection. Les résultats des analyses ont été examinés et jugés conformes aux spécifications.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation de 24 mois à 2-8 °C, dans des conditions prévenant l'exposition prolongée à une lumière intense, est considérée comme acceptable pour Raptiva.
À la lumière des études primaires et des études de stabilité justificatives, l'eau stérile pour injection (1,3 mL) dans les seringues préremplies a une durée de conservation proposée de 24 mois lorsqu'elle est entreposée à 2-8 °C ou 23-27 °C.
3.1.3 Installations et équipement
La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyses de l'efalizumab. L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
Les installations servant à la fabrication et à la mise à l'essai du diluant pour Raptiva ont été adéquatement décrites dans la présentation et elles sont jugées acceptable. Ces installations sont également conformes aux BPF.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et à inactiver les virus sont adéquatement validées.
Les matières brutes d'origine animale ou recombinante ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Raptiva montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
Les données in vivo et in vitro portent à croire que l'interaction entre le LFA-1 et l'ICAM-1 joue un rôle important dans l'accumulation intra-épidermique des lymphocytes associée au psoriasis. Il a été démontré que l'ICAM-1 est surexprimée à la surface de l'endothélium et des kératinocytes, et qu'un grand nombre de lymphocytes exprimant le LFA-1 se lient et s'accumulent dans les régions à expression accrue de l'ICAM-1. Raptiva contient de l'efalizumab, anticorps monoclonal qui se lie spécifiquement à la sous-unité CD11a du LFA-1 présent à la surface des lymphocytes T activés. Par ce mécanisme, Raptiva empêche le LFA-1 de se lier à l'ICAM-1.
Étant donné la spécificité de liaison restreinte de l'efalizumab chez l'humain et le chimpanzé, le programme non clinique comprenait des études faisant appel à muM17, qui est un anticorps chimérique rat-souris anti-CD11a murin. Plusieurs études in vitro et in vivo ont été effectuées pour établir la similitude pharmacologique entre muM17 et l'efalizumab, déterminer leur admissibilité et orienter la sélection des doses dans les études toxicologiques ultérieures. On a utilisé des souris CD-1 femelles dans les études d'évaluation in vivo, car les études d'innocuité pour l'appareil reproducteur devaient porter sur des souris appartenant à ce sexe et à cette souche. De façon générale, il a été démontré que muM17 est un anticorps de substitution convenable pour l'efalizumab, puisque les deux présentent une activité pharmacologique semblable.
Le programme non clinique visait à appuyer le programme clinique contre le psoriasis comprenant un schéma d'administration d'une injection sous-cutanée (SC) par semaine. Cependant, l'efalizumab a été administré par voie intraveineuse (IV) jusque dans les essais cliniques de phase II inclusivement. Les études toxicologiques menées chez le chimpanzé au début du programme faisaient également appel à la voie IV, tandis que les études portant sur l'anticorps de substitution muM17, notamment en ce qui concerne son innocuité pour l'appareil reproducteur, ont utilisé la voie SC. Comme le programme de toxicologie visait à appuyer l'administration prolongée potentielle de l'efalizumab, il comprenait une étude à doses multiples d'efalizumab chez le chimpanzé durant jusqu'à 6 mois et une étude de 6 mois portant sur l'anticorps muM17 chez la souris. Un programme complet portant sur l'innocuité pour l'appareil reproducteur a aussi évalué l'anticorps muM17 chez la souris, puisque le médicament est destiné aux hommes et aux femmes en âge de procréer. Comme l'efalizumab est un médicament immunomodulateur, des essais d'immunotoxicité ont été prévus dans le programme non clinique.
Des dosages ELISA ont été mis au point pour : mesurer l'efalizumab dans le plasma/sérum de chimpanzés et de lapins; mesurer muM17 dans le plasma de souris, le plasma foetal de souris, le liquide amniotique de souris et le lait de souris; et mesurer les anticorps contre le médicament chez ces espèces. Des cytométries de flux ont été mises au point pour mesurer la modulation négative et la saturation de CD11a chez ces espèces. Tous les essais étaient assez sensibles, spécifiques, reproductibles et précis pour évaluer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique ainsi que pour appuyer les études toxicologiques sur l'efalizumab et muM17 chez les espèces pertinentes.
3.2.1 Pharmacodynamique
L'affinité de liaison de l'efalizumab avec CD11a sur les lymphocytes T s'est avérée comparable chez l'humain et le chimpanzé. Les valeurs obtenues étaient également comparables d'un site de fabrication à l'autre (Genentech et Xoma).
Des études pharmacodynamiques ont fait ressortir de façon constante une modulation négative du LFA-1 sur les lymphocytes T et B. L'expression de CD11a a été réduite de 70-80 % dans les 24 heures suivant l'administration de la dose tant chez les humains que chez les chimpanzés. Le temps nécessaire pour rétablir l'expression de CD11a, qui variait selon la dose, était lié à l'élimination de l'efalizumab, ce qui correspond à l'observation selon laquelle la modulation négative de l'expression de CD11a est liée à la présence d'efalizumab. Lorsque les concentrations plasmatiques ont baissé sous le seuil de 1,0 mg/mL, l'efalizumab a été rapidement éliminé et les taux d'expression de CD11a sont revenus près des valeurs de référence en 7-10 jours. La liaison avec l'efalizumab et la modulation négative de CD11a n'ont pas entraîné l'élimination des leucocytes.
Les résultats d'un certain nombre d'études in vitro ont montré que l'efalizumab induit une inhibition proportionnelle à la dose de la réaction lymphocytaire mixte (RLM) unidirectionnelle chez l'humain et de l'activation des lymphocytes T par le complexe récepteur CD3. De plus, l'efalizumab inhibe l'adhésion des lymphocytes T aux cellules endothéliales et aux kératinocytes et peut inhiber la migration transendothéliale des lymphocytes T.
L'affinité de liaison de muM17 avec CD11a chez la souris s'est avérée comparable à l'affinité de liaison de l'efalizumab avec CD11a chez l'humain. L'effet inhibiteur de muM17 sur l'expression de CD11a sur les lymphocytes T de souris était comparable à celui de l'efalizumab sur les lymphocytes T humains. L'administration SC de muM17 à des souris a entraîné une réduction rapide proportionnelle à la dose de l'expression de CD11a liée à l'élimination de muM17. La dose SC la plus faible permettant de maintenir au minimum l'expression réduite de CD11a a été établie à 3,0 mg/kg. Cette dose est également la dose hebdomadaire minimale nécessaire pour maintenir une réduction maximale de l'expression de CD11a et la saturation des sites de liaison au CD11a sur les lymphocytes T. On a noté que muM17 entraîne une hausse proportionnelle à la dose de l'inhibition de la RLM chez la souris.
Les études in vivo chez la souris ont montré que muM17 a un effet inhibiteur notable sur la réponse à médiation cellulaire à un allergène de contact. Un effet inhibiteur notable était aussi évident même si muM17 n'avait été administré qu'avant la provocation, ce qui indique que muM17 pourrait bloquer le trafic des lymphocytes et l'inflammation chez les souris présentant une réponse immunitaire continue à l'agent sensibilisant. Une relation inverse a été observée entre la saturation et l'expression de CD11a sur les lymphocytes T.
3.2.2 Pharmacocinétique
Des études pharmacocinétiques ont été menées chez le chimpanzé, le lapin et la souris. Les analyses ont fait ressortir une pharmacocinétique d'élimination saturable non linéaire concernant l'efalizumab chez le chimpanzé et l'anticorps muM17 chez la souris. La pharmacocinétique de l'efalizumab n'était pas liée à la dose ni à la durée après l'administration IV de doses élevées multiples à des chimpanzés pendant 6 mois.
Selon les études sur la clairance chez la souris, l'internalisation de muM17 était liée à la durée et à la température. On a noté que s'il était injecté par voie IV à des souris CD-1 femelles, l'anticorps muM17 était internalisé par les cellules sanguines, la rate et, à un degré moindre, les ganglions lymphatiques. De plus, 24 heures après l'administration, 70 % et 73 % de la fraction internalisée de muM17 avait été éliminée des cellules sanguines et de la rate, respectivement.
Il a été établi que les concentrations des doses utilisées dans les études de toxicité étaient satisfaisantes par rapport à la dose clinique proposée et qu'elles convenaient pour l'évaluation de l'effet des doses cliniques proposées.
Des études sur l'appareil reproducteur ont montré que muM17 administré à des souris gravides traversait le placenta, qu'il pénétrait dans le liquide amniotique et le plasma foetal et qu'il était excrété dans le lait maternel. Les concentrations plasmatiques de muM17 étaient inférieures au seuil de détection de 1,0 μg/mL chez les souris de 11 semaines de la génération F1 (8-10 semaines après l'administration de la dernière dose hebdomadaire à la génération F0 ) et chez les souris adultes de 25 semaines de la génération F1 (22 semaines après l'administration de la dernière dose à la génération F0 ).
La pharmacocinétique de l'efalizumab fabriqué aux deux sites différents était comparable chez le lapin. La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des deux produits étaient semblables chez le chimpanzé. La formation d'anticorps dirigés contre muM17 chez la souris et contre l'efalizumab chez le chimpanzé était faible.
3.2.3 Toxicologie
La base de données sur la toxicité de Raptiva est complète et conforme à la ligne directrice de l'ICH S6 : Évaluation au stade préclinique de la sécurité des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie.
Les essais de toxicité non cliniques ont montré que muM17 et l'efalizumab sont généralement bien tolérés par la souris et le chimpanzé. Cependant, le traitement à des doses à peu près égales à la dose clinique a entraîné une réduction de la réponse immunitaire humorale primaire, de l'activité des cellules NK et, à un degré moindre, de la réponse immunitaire secondaire. Cet effet a aussi été observé chez les foetus in utero de même que chez la progéniture recevant du lait maternel.
Le trafic des lymphocytes du sang périphérique vers les tissus lymphoïdes a également été altéré. La plupart de ces modifications ont cessé à la suite de l'interruption du traitement. À la lumière de ces résultats, la principale préoccupation liée à l'innocuité du produit est la hausse potentielle du risque d'infection pendant le traitement. Les études de six mois chez le chimpanzé et la souris, qui ont fait ressortir un potentiel d'exacerbation de l'infection liée au traitement, tendent à confirmer l'existence de ce risque.
Aucune autre préoccupation toxicologique n'a été soulevée par le programme d'essais non cliniques.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les données pharmacologiques et toxicologiques étaient considérées comme suffisantes pour étayer les conclusions positives concernant la pharmacodynamique, la pharmacocinétique et l'innocuité toxicologique de l'efalizumab.
L'activité pharmacologique de l'efalizumab chez le chimpanzé et de muM17 chez la souris favorise le mécanisme d'action prévu. Les deux produits bloquent les interactions entre le LFA-1 et l'ICAM, et par le fait même les fonctions dépendantes du LFA-1, en se liant spécifiquement aux molécules CD11a. Les effets comprennent l'inhibition de l'activation des lymphocytes T dans le cadre de la RLM, l'inhibition de l'activation des lymphocytes T par des anticorps anti-CD3 et l'inhibition de l'adhésion des lymphocytes T aux kératinocytes et aux cellules endothéliales chez l'humain, de même que l'inhibition subséquente de la migration des lymphocytes T à travers les monocouches de cellules endothéliales humaines. L'expression de CD11a a été réduite de manière réversible et les sites de liaison de CD11a ont été saturés de manière réversible, et l'importance de ces effets était liée à la dose.
La base de données non cliniques sur la toxicité a évalué adéquatement le profil d'innocuité de l'efalizumab. Les données penchent en faveur de l'utilisation de l'efalizumab chez l'humain, pourvu que les précautions nécessaires soient prises à l'endroit de l'activité immunomodulatrice prévue chez les patients traités par ce produit.
3.3 Motifs cliniques de la décision
Les résultats concernant la pharmacologie humaine et l'efficacité ont été évalués à partir d'études pivotales portant sur l'efalizumab fabriqué par Genentech. Cette décision a été prise après que le promoteur n'a pas réussi à démontrer la bioéquivalence des deux formulations d'efalizumab (Xoma et Genentech). Les données sur l'efficacité clinique et l'innocuité issues des essais cliniques de l'efalizumab fabriqué par Genentech sont considérées comme pivotales et celles issues des essais cliniques de l'efalizumab fabriqué par Xoma sont considérées comme justificatives.
3.3.1 Pharmacocinétique
Selon les données pharmacodynamiques recueillies, l'efalizumab a réduit à la fois l'expression de CD11a et le nombre de ses sites de liaison sur les lymphocytes T en circulation. La numération moyenne des lymphocytes a environ doublé par rapport aux valeurs de départ chez les sujets ayant reçu 1,0 mg/kg/semaine d'efalizumab. Cette hausse a touché les lymphocytes T CD4 et CD8, les lymphocytes B et les cellules NK, quoique les cellules NK et les lymphocytes CD4 aient présenté une hausse moins importante que les autres types de cellules.
Combinée à un traitement immunosuppresseur, l'administration d'efalizumab a entraîné une réduction de l'expression de CD11a, tel que noté dans des études antérieures sur des sujets atteints de psoriasis.
3.3.2 Pharmacocinétique
Une étude visait à déterminer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de doses multiples d'efalizumab en présence d'agents immunosuppresseurs adjuvants. Pendant l'étude, des greffés du rein ayant reçu 0,5 et 2,0 mg/kg/semaine d'efalizumab ont présenté des concentrations sériques d'efalizumab plus élevées que prévu ou plus élevées que celles observées chez les sujets atteints de psoriasis ayant reçu des doses équivalentes dans le cadre d'études antérieures. Les concentrations minimales moyennes mesurées le jour 84 étaient semblables dans les deux groupes de greffés du rein ayant reçu 2,0 mg/kg/semaine d'efalizumab, mais elles étaient plus du double de celles observées chez les sujets atteints de psoriasis ayant reçu des doses équivalentes. À 2,0 mg/kg/semaine, les concentrations minimales à l'état d'équilibre chez les receveurs de greffe rénale et les sujets atteints de psoriasis étaient de 33,5 ± 16,1 μg/mL et 13,8 ± 11,4 μg/mL, respectivement. La clairance à l'état d'équilibre (Cl ss) était également semblable dans les deux groupes de greffés du rein. À dose égale, la clairance a été plus lente dans les deux groupes de receveurs de greffe rénale que chez les sujets atteints de psoriasis ayant reçu des doses équivalentes. Cette observation s'explique peut-être par la réduction des lymphocytes T en circulation, qui découle de l'effet immunosuppresseur du médicament associé à la clairance systémique ralentie de l'efalizumab et à l'absence de lymphocytes T activés, chez les receveurs de greffe rénale.
Les données recueillies sur les receveurs de greffe rénale portent à croire que le traitement d'appoint par des agents immunosuppresseurs a altéré la pharmacocinétique, mais non la pharmacodynamique, de l'efalizumab en comparaison avec les sujets atteints de psoriasis. De plus, la pharmacocinétique des agents immunosuppresseurs n'a pas été affectée par la présence d'efalizumab. Les modifications de la pharmacocinétique de l'efalizumab ne peuvent pas être attribuées à la présence d'agents immunosuppresseurs; elles sont vraisemblablement dues aux facteurs mentionnés précédemment, de même qu'à l'état fonctionnel des reins, étant donné son effet sur la clairance rénale. Les données issues de ces études indiquent également que le médicament à l'étude est efficace lorsqu'il est administré par injection; dans ce cas, sa biodisponibilité se situe à environ 50 %.
Dans une étude de phase I multicentrique à dose unique croissante, 31 sujets atteints de psoriasis en plaques sévère ont été recruté dans sept centres d'étude. Chaque sujet a reçu une dose unique de 0,03-10,0 mg/kg d'efalizumab administré par perfusion IV. L'efalizumab a présenté une pharmacocinétique non linéaire; l'analyse des données pharmacocinétiques recueillies jusqu'au jour 72 a révélé que la clairance était liée à la concentration et que le taux de clairance avait diminué de 380 mL/jour/kg à la dose de 0,03 mg/kg à environ 6,64 mL/jour/kg à la dose de 10,0 mg/kg. Cette observation indique que la clairance était médiée par les récepteurs et qu'elle était saturable lorsque les concentrations plasmatiques d'efalizumab dépassaient 1,0 μg/mL. On a observé des variations intersujets marquées. Dans trois des sept groupes posologiques, les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés à partir des résultats de 1 ou 2 sujets du groupe. Comme la taille de l'échantillon était faible, cette étude est considérée comme une étude pilote.
Une seconde étude de phase I multicentrique, à doses multiples croissantes et à étiquetage en clair , a porté sur 39 sujets, recrutés dans huit centres d'étude. Les sujets ont reçu de l'efalizumab par perfusion IV à des doses de 0,1 à 1,0 mg/kg/semaine. Dans le groupe ayant reçu 0,6 mg/kg/semaine, on n'a pas obtenu des concentrations d'équilibres plasmatiques; les valeurs minimales de l'efalizumab au jour 42 présentaient un écart statistiquement significatif par rapport à celles du jour 21. Une hausse liée à la dose a été observée aussi bien pour les concentrations plasmatiques maximales que minimales d'efalizumab au jour 42. À l'instar de l'étude précédente, les résultats pharmacocinétiques ont montré que la clairance du médicament était médiée par les récepteurs et qu'elle était réduite aux doses les plus élevées en raison de la saturation des récepteurs. La Cl ss évaluée au cours de la semaine de la dernière dose tendait à diminuer de façon inversement proportionnelle à la dose hebdomadaire, soit de 95,7 ± 27,6 mL/jour/kg à 0,1 mg/kg/semaine à 11,2 ± 8,5 mL/jour/kg à 1,0 mg/kg/semaine. L'aire sous la courbe (ASC) représentant la concentration en fonction du temps était également liée à la dose. C ette étude est aussi considérée comme une étude pilote, étant donné la taille de l'échantillon.
Une étude à étiquetage en clair a été effectuée pour déterminer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'efalizumab administré par voie SC à 70 sujets pendant 12 semaines. Tous les sujets, qui étaient atteints de psoriasis en plaques modéré ou sévère, ont reçu 1,0 mg/kg/semaine ou 2,0 mg/kg/semaine d'efalizumab après une dose de conditionnement de 0,7 mg/kg. Des hausses liées à la dose des paramètres pharmacocinétiques ont été notées en comparant les deux groupes posologiques. On a atteint des concentrations d'équilibre sériques de l'efalizumab à la quatrième semaine du traitement dans le groupe ayant reçu 1,0 mg/kg/semaine et à la huitième semaine du traitement dans celui ayant reçu 2,0 mg/kg/semaine. À l'instar des études antérieures, la clairance était plus faible dans le groupe ayant reçu la dose la plus élevée.
Les données de quatre études différentes ont été analysées dans le cadre d'une étude pharmacocinétique en population. En tout, l'analyse a porté sur un total de 1 868 concentrations d'efalizumab chez 1 087 sujets ayant reçu 1,0 ou 2,0 mg/kg d'efalizumab par voie SC toutes les semaines pendant 77 jours. La formulation de Genentech a été administrée à 483 (44 %) des sujets. Lors de l'élaboration de modèles pour cette étude pharmacocinétique en population, on a appliqué un modèle linéaire à un compartiment aux données sur les concentrations d'efalizumab en fonction du temps. Les paramètres de base étaient la clairance apparente (CL/F), le volume apparent de distribution (V/F) et une constante du taux d'absorption de premier ordre (ka ). La CL/F a été le seul paramètre pharmacocinétique structurel à influer sur les concentrations minimales à l'état d'équilibre d'efalizumab dans les ensembles de données des phases II et IIIb (tels qu'utilisés dans l'analyse). Les effets des covariables ont seulement été étudiés en rapport avec la CL/F.
Les analyses ont montré que le poids corporel de départ est la covariable qui influait le plus sur la CL/F de l'efalizumab, ce qui expliquerait la variabilité intersujets. Le score de départ à index de surface et de sévérité du psoriasis (Psoriasis Area Severity Index, PASI), la numération des lymphocytes au départ, l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'ont pas entraîné de modifications cliniques importantes de la CL/Fss de l'efalizumab.
Les données de six des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques effectuées indiquent que l'efalizumab présente une pharmacocinétique non linéaire. Des concentrations sériques liées à la dose de façon disproportionnée ont été observées à la quatrième et à la huitième semaine du traitement. Les données pharmacocinétiques en population ont montré que le poids corporel de départ était la seule covariable à avoir influé sur la CL/F de l'efalizumab.
3.3.3 Efficacité clinique
L'étude ACD2390g a constitué l'étude pivotale pour évaluer l'efficacité de l'efalizumab. L'efficacité d'un traitement par efalizumab à raison de 1,0 mg/kg/semaine pendant 12 semaines a aussi été évaluée dans l'étude ACD2600g à titre de paramètre secondaire.
Sept rapports d'études de phase III ont été soumis, à savoir : 2 études pivotales, 3 études justificatives et 2 protocoles de résultats d'études préliminaires. Le paramètre d'efficacité primaire était la proportion de patients ayant présenté une amélioration de 75 % ou plus du score au PASI au terme d'un traitement de 12 semaines par 1,0 mg/kg/semaine d'efalizumab. Parmi les sujets à l'étude, 26,6 % des sujets traités par l'efalizumab de Genentech ont présenté une amélioration de 75 % ou plus du score au PASI à la fin du traitement de 12 semaines, contre 4,3 % des sujets traités par placebo. L'effet manifeste du traitement a été établi à 22,3 %.
Les paramètres secondaires suivants ont présenté des différences statistiquement significatives en faveur de l'efalizumab : proportion de patients obtenant un résultat nul ou faible à l'échelle de gravité générale des lésions (Overall Lesion Severity Scale, OLS) (25,7 % des sujets traités par efalizumab contre 3,2 % des sujets traités par placebo) et proportion de patients présentant une amélioration de 50 % ou plus du score au PASI (58,5 % dans le groupe traité par efalizumab contre 13,9 % dans le groupe témoin). Le résultat à l'échelle d'appréciation globale par le médecin (AGM) a été excellent ou normal chez 33,1 % des sujets traités par efalizumab contre 5,3 % des sujets traités par placebo. En moyenne, la gravité des démangeaisons, mesurée par l'échelle de démangeaison, était moins importante au jour 84 qu'au jour 0. L'amélioration était statistiquement significative dans le groupe expérimental par rapport au groupe témoin. Une comparaison de l'atténuation de symptômes précis du psoriasis faisant appel à l'évaluation des symptômes du psoriasis (Psoriasis Symptom Assessment, PSA) a montré que l'atténuation des symptômes était supérieure de façon statistiquement significative dans le groupe expérimental par rapport au groupe témoin, tant en ce qui concerne la fréquence que la gravité des symptômes.
Tous les paramètres d'efficacité secondaires ont atteint le seuil de signification statistique après ajustement multiple. Dans l'étude pivotale, un effet thérapeutique a été observé 28 jours après le début du traitement par efalizumab. La durée de la réponse n'a pas été évaluée dans l'étude pivotale portant sur l'efalizumab fabriqué par Genentech.
Dans l'étude pivotale ACD2600g, 23,6 % des sujets traités par efalizumab ont présenté une amélioration de 75 % ou plus du score au PASI. Dans une étude justificative, des résultats semblables ont été confirmés par l'analyse d'un sous-groupe de sujets non contrôlés par deux traitements systémiques ou plus et ne présentant aucune contre-indication ni aucune intolérance à ces traitements (étude CLEAR IMP24011).
| Paramètre d'efficacité | Placebo | Efalizumab |
|---|---|---|
| PASI ≥ 75 % | 4,3 % | 26,6 % |
| PASI ≥ 50 % | 13,9 % | 58,5 % |
| OLS nul ou faible | 3,2 % | 25,7 % |
| AGM excellente ou acceptable | 5,3 % | 33,1 % |
| Paramètre d'efficacité | Placebo | Efalizumab |
|---|---|---|
| PASI ≥ 75 % | 3,0 % | 23,6 % |
| PASI ≥ 50 % | 14,0 % | 52,0 % |
| OLS nul ou faible | 4,2 % | 20,2 % |
| Paramètre d'efficacité | Placebo | Efalizumab |
|---|---|---|
| PASI ≥ 75 % | 5,6 % | 33,7 % |
| PASI ≥ 50 % | 16,0 % | 56,7 % |
Des données à long terme sur 108 semaines ont été obtenues dans une étude à étiquetage en clair (ACD2243g). Pour que les sujets débutent un traitement continu de longue durée pendant la période du traitement d'entretien, ils devaient avoir obtenu une augmentation d'au moins 50 du score au PASI ou un résultat clair, minimal ou faible à l'OLS à la semaine 12. Les sujets n'ayant pas atteint ce seuil d'amélioration clinique à la semaine 12 ont été exclus de l'étude. Parmi les 339 sujets recrutés au début de l'étude, 86 % (n = 290) avaient atteint le seuil d'amélioration clinique nécessaire à la semaine 12. Les proportions de sujets présentant une amélioration égale ou supérieure à 75 et à 50 du score au PASI ont été de 41 % et de 82 %, respectivement. La réponse initiale au traitement par efalizumab a été maintenue par le traitement continu sur une période de 108 semaines chez les patients retenus.
En conclusion, les résultats obtenus en matière d'efficacité étaient semblables dans les études. Le traitement par efalizumab (12 semaines, 1,0 mg/kg/semaine) a été plus efficace que le traitement par placebo chez les sujets atteints de psoriasis en plaques modéré ou sévère.
3.3.4 Innocuité clinique
Quatre études de phase III randomisées et contrôlées contre placebo ont été menées pour évaluer l'innocuité de l'administration d'efalizumab. Deux de ces études ont porté sur les formulations d'efalizumab de Xoma seulement ou de Xoma et de Genentech en même temps. C'est pourquoi une plus faible proportion de sujets ayant reçu de l'efalizumab fabriqué par Genentech a été incluse dans l'évaluation de l'innocuité du médicament. Les résultats en matière d'innocuité ont été évalués à l'aide d'un ensemble de données regroupées sur l'innocuité concernant des sujets traités par de l'efalizumab fabriqué aussi bien par Xoma que par Genetech.
Les données sur l'innocuité ont été réparties par sous-groupes, notamment en fonction de l'âge (18-40 ans, 41-64 ans et ≥ 65 ans), du sexe, de l'origine ethnique, du score au PASI de départ (moins de 6,0, 16,1-30,0, plus de 30,0), des traitements généraux antérieurs, etc. Durant les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents ont été les réactions liées à la première administration d'efalizumab. Des cas d'infection grave ont été signalés dans les essais cliniques ainsi que dans les rapports postcommercialisation. Des cas graves de thrombopénie auto-immune et d'anémie hémolytique sont aussi survenus.
Événements indésirables courants et aigus
Dans les études contrôlées sur la première exposition, 82 % de tous les sujets ont présenté au moins un événement indésirable et les sujets ayant reçu 1,0 mg/kg/semaine d'efalizumab ont été plus nombreux (92 %) à présenter au moins un événement indésirable que les sujets ayant reçu un placebo.
Dans les études contrôlées sur la première exposition, 44,4 % de tous les sujets ayant reçu de l'efalizumab et 27,3 % des sujets ayant reçu un placebo ont présenté au moins un événement indésirable qui a été jugé lié au médicament à l'étude par le chercheur. Les événements indésirables aigus signalés (céphalées, frissons, fièvre, syndrome grippal, nausées et myalgie) ont touché 2-9 % plus de sujets traités par efalizumab que de sujets traités par placebo. Les événements indésirables aigus sont survenus dans les 48 heures suivant la première administration d'efalizumab. Les réactions ont été plus importantes après la première dose, diminuant progressivement après la deuxième dose et les doses subséquentes. Parmi les sujets traités par l'efalizumab de Genentech, 40 % ont présenté au moins un événement indésirable aigu, contre 20 % des sujets traités par placebo. L'événement indésirable aigu le plus courant a été les céphalées, qui ont été notées chez 32,2 % des sujets traités par efalizumab contre 22 % des sujets traités par placebo dans la base de données combinées sur l'innocuité.
De plus, l'étude à étiquetage en clair à long terme ACD2243g n'a fait ressortir aucune différence notable entre le traitement continu de 108 semaines et l'exposition initiale de 12 semaines à l'efalizumab en ce qui concerne la fréquence des effets indésirables. Le taux d'incidence d'effets indésirables a diminué avec le temps.
Événements indésirables graves
Des événements indésirables graves ont été signalés chez 2,4 % des sujets traités par efalizumab contre 2,2 % des sujets traités par placebo.
Pour augmenter la capacité de détecter les tendances cliniquement pertinentes en matière d'événements indésirables rares, on a réuni tous les effets indésirables graves de toutes les périodes dans la base de données cliniques sur les sujets traités par l'efalizumab aussi bien de Genentech que de Xoma dans les études terminées et celles en cours. Parmi les 2 589 cas de psoriasis traités par voie sous-cutanée, l'événement indésirable le plus fréquent a été le psoriasis, c'est-à-dire l'aggravation des symptômes ou l'apparition d'une nouvelle forme de la maladie (19 sujets; 0,7 %), suivi de l'arthrite (15 sujets; 0,6 %). Environ la moitié des cas de psoriasis et d'arthrite sont survenus après l'interruption du traitement par efalizumab. Les autres événements indésirables graves ont été, par ordre décroissant d'importance : cancer de la peau (12 sujets; 0,5 %), lésion accidentelle (9 sujets; 0,3 %), cellulite (8 sujets; 0,3 %), pneumonie (7 sujets; 0,3 %), trouble osseux (6 sujets; 0,2 %), thrombophlébite profonde et calcul rénal (5 sujets; 0,2 % chacun) et cancer gastro-intestinal, septicémie, coronaropathie et infarctus du myocarde (4 sujets; 0,3 % chacun). Tous les autres types d'événements indésirables graves se sont produits chez 3 sujets (0,1 %) ou moins ( ≤ 0,1 % de tous les sujets traités).
Dans les études contrôlées sur la première exposition, 9,9 % des sujets ayant reçu de l'efalizumab ont présenté un événement indésirable grave, comparativement à 5,1 % des sujets ayant reçu un placebo.
Parmi les sujets traités par l'efalizumab de Genentech, 19 sujets du groupe expérimental (4,0 %) et 1 sujet du groupe témoin (0,5 %) ont présenté au moins un événement indésirable aigu considéré comme grave par les chercheurs. Les céphalées ont constitué l'événement indésirable aigu grave le plus courant, se manifestant chez 16 des 19 sujets.
Événements indésirables liés à une infection
Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, le taux d'infection a été de 27,3 % chez les sujets traités par efalizumab contre 24,0 % chez ceux traités par placebo. Dans les études contrôlées et non contrôlées, l'incidence générale des hospitalisations dues à une infection a été de 1,6 pour 100 patients-années chez les sujets traités par efalizumab contre 1,2 pour 100 patients-années chez ceux traités par placebo.
Deux cas potentiels d'infections opportunistes ont été signalés : un de pneumonie à Legionella et un d'ostéomyélite.
Événements indésirables liés au psoriasis
Le psoriasis comme événement indésirable, considéré comme l'aggravation des symptômes ou l'apparition d'une nouvelle forme de la maladie, a été signalé chez 3,2 % des sujets traités par efalizumab contre 1,4 % de ceux traités par placebo. Parmi les nouvelles formes de psoriasis observées, notons le psoriasis en gouttes, la récidive du psoriasis en plaques et l'érythrodermie psoriasique. Le taux de psoriasis comme événement indésirable a été de 0,7 %. Tous les cas de psoriasis inversé, de psoriasis palmoplantaire et de psoriasis pustuleux appartenaient au groupe traité par efalizumab. Bien que la majorité des événements indésirables liés au psoriasis aient été signalés après l'interruption du traitement par efalizumab, certains se sont déclarés pendant le traitement. Le mécanisme de ces effets n'est pas clair; il devrait faire l'objet d'études cliniques approfondies.
Événements indésirables liés à l'arthrite
La proportion de sujets chez qui l'arthrite a été un événement indésirable s'est élevée à 2,4 % parmi les sujets traités par efalizumab et à 2,2 % parmi ceux traités par placebo. En tout, 0,4 % des cas d'arthrite signalés étaient graves.
Événements indésirables à médiation immunitaire (événements indésirables auto-immuns)
La thrombopénie a été un événement indésirable signalé dans les études cliniques contrôlées contre placebo ainsi que dans les rapports d'innocuité postcommercialisation traitant des événements indésirables. Selon la base de données combinées sur l'innocuité (sujets traités avec les deux formulations d'efalizumab), aucun cas de thrombopénie ne s'est manifesté dans le groupe témoin et la proportion de cas signalés dans le groupe expérimental est inférieure à 0,1 %. Quatre cas de thrombopénie grave ont été signalés dans les rapports postcommercialisation et un cas a été perdu de vue. On a souvent amorcé un traitement faisant appel à des corticostéroïdes systémiques, mais on a aussi eu recours à des transfusions de plaquettes dans certains cas. La majorité des événements indésirables liés à la thrombopénie se sont produits au cours des trois premiers mois du traitement, mais d'autres ont été signalés après plusieurs mois de traitement.
Deux cas d'anémie hémolytique ont été signalés dans les essais cliniques. Deux autres cas se sont déclarées au cours de l'expérience postcommercialisation.
Tumeurs malignes
On a diagnostiqué une tumeur maligne chez 1,2 % des sujets ayant reçu de l'efalizumab.
Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, l'incidence générale des tumeurs malignes (la majorité étant des cancers de la peau autres que le mélanome) était semblable chez les sujets traités par efalizumab et ceux traités par placebo. De plus, les taux de tumeurs particulières (p. ex. lymphomes) chez les sujets traités par efalizumab correspondaient à ceux observés dans des populations témoins souffrant de psoriasis. Parmi les sujets atteints de psoriasis ayant reçu l'efalizumab, toutes doses confondues, l'incidence générale des tumeurs malignes de toute type a été de 1,7 pour 100 patients-années chez les sujets traités par efalizumab contre 1,6 pour 100 patients-années chez les sujets traités par placebo. Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, le traitement de 12 semaines par efalizumab a montré que le taux de tumeurs malignes se situait dans l'intervalle prévu pour la population psoriasique.
Il n'existe aucune preuve nette du rôle de l'efalizumab dans le développement des tumeurs malignes, mais l'existence d'une relation ne peut être écartée. D'autres études comportant une période prolongée d'observation sont nécessaires pour évaluer la relation entre l'efalizumab et le développement de tumeurs malignes.
Anomalies de laboratoire
Numération leucocytaire
Dans les études cliniques, le traitement par efalizumab a été associé à une hausse de la numération leucocytaire (augmentation de 35 % par rapport aux valeurs de départ, comparativement à aucun changement dans le groupe témoin).
Numération absolue des lymphocytes
La numération absolue des lymphocytes a environ doublé par rapport aux valeurs de départ chez les sujets ayant reçu l'efalizumab de Genentech dans le cadre des études contrôlées sur la première exposition. Cette augmentation n'était pas présente chez les sujets traités par placebo. Cette hausse était prévue, puisqu'elle est compatible avec le mécanisme d'action de l'efalizumab.
Numération absolue des éosinophiles
La numération absolue des éosinophiles a augmenté d'environ un tiers par rapport aux valeurs de départ. Aucune augmentation n'a été observée chez les sujets traités par placebo.
Numération absolue des neutrophiles
La numération absolue des neutrophiles a augmenté d'environ 10 % par rapport aux valeurs de départ chez les sujets ayant reçu l'efalizumab de Genentech. Aucune augmentation n'a été observée chez les sujets traités par placebo.
Numération plaquettaire
La numération plaquettaire moyenne a diminué de 2,5 % chez les sujets ayant reçu de l'efalizumab et de 1,6 % chez ceux ayant reçu un placebo.
Phosphatases alcalines
Une élévation des phosphatases alcalines a été signalée chez les sujets traités par efalizumab. Cependant, aucune association n'a été établie avec l'élévation des valeurs d'autres tests de la fonction hépatique.
Protéine Créactive (CRP)
On a observé une élévation des taux de CRP et de fibrinogène chez un plus grand nombre de sujets traités par efalizumab que de sujets traités par placebo.
Anémie hémolytique
Un cas d'anémie hémolytique a été signalé dans un rapport périodique de pharmacovigilance (RPPV) et deux cas ont été signalés dans le cadre d'essais cliniques. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié une mise en garde faisant état de deux cas d'anémie hémolytique survenus au cours de l'expérience postcommercialisation et a demandé que l'étiquetage soit mis à jour de manière à mentionner l'anémie hémolytique parmi les effets indésirables.
Événements indésirables liés à l'hypersensibilité
Dans la base de données combinées, 6,9 % des sujets traités par placebo et 7,8 % des sujets ayant reçu 1,0 mg/kg/semaine d'efalizumab ont présenté des événements indésirables liés à l'hypersensibilité.
Raptiva est contre-indiqué chez :
- les patients présentant une hypersensibilité à l'efalizumab, à tout ingrédient contenu dans la formulation ou aux protéines de cellules ovariennes de hamster chinois (pour une liste complète, veuillez consulter la monographie de produit);
- les patients ayant déjà présenté des tumeurs malignes;
- les patients souffrant d'immunodéficience;
- les patients atteints de tuberculose active ou d'une autre infection grave.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Les études pivotales portant sur l'efalizumab fabriqué par Genentech ont montré que le médicament est plus efficace qu'un placebo. L'étude ACD2390g a constitué l'étude pivotale pour évaluer l'efficacité, dû aux différentes formulations utilisées dans les essais cliniques. Les résultats en matière d'efficacité ont été évalués à partir des études pivotales menées sur l'efalizumab fabriqué par Genentech. Parmi les sujets traités par efalizumab, 26,6 % ont présenté une amélioration d'au moins 75 % du score au PASI (paramètre d'efficacité primaire), contre 4,3 % des sujets traités par placebo (p < 0,001). L'effet thérapeutique établi était de 22,3 %.
L'étude ACD2600g a aussi servi à évaluer l'efficacité. Tous les paramètres d'efficacité secondaires ont fait ressortir une amélioration statistiquement significative après ajustement multiple.
L'innocuité de l'efalizumab a été évaluée dans quatre études de phase III contrôlées contre placebo. Au total, 1 543 sujets ont été traités par l'efalizumab fabriqué par Genentech. L'information sur plus de 3 200 sujets traités avec de l'efalizumab fabriqué soit par Xoma, soit par Genentech a été versée dans une base de données regroupées sur l'innocuité. En résumé, 7,8 % des sujets ont abandonné les essais cliniques. Au moins un événement indésirable a été observé chez 81,4 % des sujets traités par efalizumab et 72,1 % des sujets traités par placebo. Parmi tous les sujets ayant reçu de l'efalizumab, 44,4 % ont déclaré au moins un effet indésirable qui a été jugé lié à l'efalizumab par le chercheur; cette proportion s'est élevée à 27,3 % chez les sujets ayant reçu un placebo.
Les événements indésirables suivants ont été associés à l'administration d'efalizumab et sont survenus plus souvent chez les sujets traités par efalizumab que chez les sujets traités par placebo (différence de 2-9 %) : céphalées, frissons, fièvre, syndrome grippal, nausées et myalgie. Des événements indésirables graves ont été signalés plus souvent chez les sujets traités par efalizumab que chez les sujets traités par placebo (9,9 % c. 5,1 %, respectivement). En tout, 7 des 2 762 (0,3 %) sujets traités par les deux formulations (Xoma et Genentech) d'efalizumab sont décédés, comparativement à 3 des 715 (0,4 %) sujets traités par placebo. Les causes de décès suivantes ont été données pour les sujets traités par l'efalizumab de Genentech : mort cardiaque subite, convulsion, infarctus du myocarde et cirrhose micronodulaire.
Il a été démontré que le taux d'événements indésirables liés au psoriasis était plus élevé dans le groupe traité par efalizumab que dans le groupe témoin. Les événements indésirables liés au psoriasis, c'est-à-dire l'aggravation des symptômes ou l'apparition d'une nouvelle forme de la maladie, ont été signalés chez 3,2 % des sujets traités par efalizumab contre 1,4 % des patients traités par placebo.
L'examen de la présentation de drogue nouvelle pour Raptiva (efalizumab) a montré qu'un traitement de 12 semaines par efalizumab avait été efficace dans les essais cliniques portant sur des patients atteints de psoriasis chronique modéré ou sévère. Bien que certains problèmes graves en matière d'innocuité (infections, tumeurs malignes, thrombopénie et anémie hémolytique) aient été observés dans le cadre des essais cliniques ainsi qu'au cours de l'expérience postcommercialisation, l'incidence de ces événements reste peu fréquente. Le suivi étroit des patients traités par Raptiva est recommandé tout au long du traitement de même qu'après l'interruption du traitement.
De façon générale, Raptiva a un profil risques/avantages favorable au traitement de patients atteints de psoriasis modéré ou sévère. Un énoncé sur l'incidence des infections graves, de la thrombopénie auto-immune et de l'anémie hémolytique a été ajouté à la monographie de produit, et la section concernant les effets indésirables postcommercialisation a été mise à jour.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Raptiva a un profil avantages/risques favorable au traitement des patients adultes (18 ans et plus) atteints de psoriasis en plaques chronique, modéré ou sévère, qui sont candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1, et par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Raptiva
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation: | 2003-04-17 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire: | 2003-06-26 |
| Avis de mise à jour émis: | 2004-04-21 |
| Réponse déposée: | 2004-07-22 |
| Examen | |
| Évaluation sur les lieux: | 2004-11-15 |
| Évaluation de la qualité terminée: | 2005-10-14 |
| Évaluation clinique terminée: | 2005-10-11 |
| Examen de l'étiquetage terminé: | 2005-06-27 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général: | 2005-10-24 |