Sommaire des motifs de décision portant sur Rasilez

3.3.1 Pharmacodynamique

L'aliskirène est un puissant inhibiteur sélectif de la rénine chez l'humain. Le traitement par Rasilez* (fumarate d'aliskirène) a réduit l'activité de la rénine plasmatique et augmenté les concentrations de cette protéine chez les patients hypertendus. Il y avait une faible corrélation entre le degré d'élévation des concentrations plasmatiques de rénine et le degré de diminution de la pression artérielle.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

L'aliskirène a été rapidement absorbé après l'administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 1 à 3 heures après l'administration de la dose. La biodisponibilité de l'aliskirène s'élevait à environ 2,6 %. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes dans les 5 à 7 jours suivant le début de l'administration uniquotidienne de la substance, et les taux à l'état d'équilibre étaient environ 2 fois plus grands que ceux obtenus avec la dose de départ.

Distribution

L'aliskirène s'est distribué uniformément dans l'organisme après l'administration orale. Après une administration intraveineuse, le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre était d'environ 135 L, ce qui indique que la substance était largement distribuée dans l'espace extravasculaire.

Chez l'humain, l'aliskirène s'est lié modérément (47 % à 51 %) aux protéines plasmatiques, et ce, indépendamment de la concentration du médicament.

Métabolisme

Approximativement 1,4 % de la dose totale administrée oralement a été métabolisé. L'enzyme responsable de cette métabolisation était la CYP3A4.

Élimination

Après l'administration orale d'aliskirène radiomarquée, une proportion de 91,5 % de la radioactivité a été récupérée en 7 jours. La majeure partie de la dose radioactive (91 %) était éliminée dans les excréments sous une forme inchangée (presque non absorbée), et 0,6 % de la dose radiomarquée était éliminée dans les urines.

3.3.3 Efficacité clinique

Pour confirmer l'efficacité de Rasilez* chez des patients atteints d'hypertension essentielle légère à modérée, cinq essais d'envergure ont été présentés. Il s'agissait d'essais d'une durée de 8 semaines, randomisés, contrôlés par placebo et menés à double insu. On a évalué les effets de doses de 75 mg à 600 mg administrées oralement. Le paramètre primaire d'efficacité correspondait à la variation par rapport à la valeur de départ de la pression artérielle en position assise, de la pression artérielle systolique moyenne en position assise et de la pression artérielle diastolique en position assise 22 à 26 heures (tout au long de l'intervalle) après l'administration du médicament à l'étude. Comparativement au placebo, les doses de 150 mg, 300 mg et 600 mg étaient plus efficaces pour abaisser la pression artérielle; cependant, la dose de 600 mg ne s'est pas révélée plus efficace que celle de 300 mg.

Dans un essai de phase III ouvert de 12 mois portant sur l'innocuité à long terme du produit, les résultats des tests ont révélé une baisse systématique de la pression artérielle tout au long de l'intervalle posologique recommandé de 24 heures. Il a aussi été établi qu'à la suite d'un traitement de 11 mois, l'effet antihypertenseur était maintenu et ne s'accompagnait pas d'un effet rebond après une interruption soudaine du traitement.

Chez les patients hypertendus traités par Rasilez* en association avec l'hydrochlorothiazide, l'amlodipine ou le ramipril, l'effet antihypertenseur était plus important que chez les patients traités par un seul médicament.

Le traitement d'association et la monothérapie de longue durée ont entraîné une baisse similaire de la moyenne géométrique par rapport aux valeurs de base de l'activité de la rénine plasmatique. La concentration de rénine (rénine active) s'est élevée dans une plus grande mesure avec le traitement d'association qu'avec la monothérapie, ce qui laisse supposer un effet additif inhibiteur de l'aliskirène et de l'hydrochlorothiazide sur le système rénine-angiotensine.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité de Rasilez* a été évaluée chez plus de 7 440 patients, dont au moins 2 580 traités pendant plus de six mois et au moins 1 730 pendant plus d'un an. Les données sur l'innocuité à court et à long terme (un an) provenaient d'essais d'envergure sur l'efficacité. Les données supplémentaires sur l'innocuité étaient tirées d'autres études sur l'efficacité et d'études en cours. On a examiné plus particulièrement un certain nombre d'événements ayant des effets sur l'inhibition du système rénine-angiotensine, l'hypotension ou des événements indésirables potentiels particuliers à Rasilez*. Les événements suivants requéraient une attention particulière : dysfonctionnement rénal et/ou baisse de l'hémoglobine ou de l'hématocrite (avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine), angio-oedème ou toux (avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine), accidents vasculaires cérébraux (signalés chez 3 patients de moins de 50 ans dans les premières études menées sur Rasilez*) et problèmes gastro-intestinaux potentiels (étant donné l'irritation/hyperplasie intestinale observée chez les rongeurs et la diarrhée aux fortes doses de Rasilez* dans les premières études).

Fonction rénale

Dans l'ensemble des essais contrôlés, la monothérapie par Rasilez* était associée à une plus petite proportion de patients atteints d'hypokaliémie (K⁺ < 3,5 mmol/L) par rapport à ceux ayant reçu le placebo, mais lorsque Rasilez* était administré avec l'hydrochlorothiazide ou un inhibiteur calcique, cette différence disparaissait. L'hyperkaliémie (K⁺ > 5,5 mmol/L) est apparue plus souvent dans les groupes recevant Rasilez* en monothérapie par que dans les groupes placebo. La fréquence d'hyperkaliémie semblait quelque peu favorisée par un traitement d'association avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine, mais l'était considérablement plus avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Les taux d'azote uréique sanguin ou de créatinine n'étaient pas significativement plus élevés du point de vue clinique chez les patients présentant une hyperkaliémie. En fait, l'augmentation de l'azote uréique sanguin (> 14,28 mm/L) et de créatinine (> 176,8 μmol/L) n'était pas fréquente lors des essais contrôlés. Chez les diabétiques recevant Rasilez* ainsi qu'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, la fréquence des cas d'hyperkaliémie était de 5,5 %, et celle des cas de K⁺ > 6,0 mmol/L, de 2,2 %. Aucun patient n'a interrompu l'essai en raison de taux de potassium élevés.

Érythropoïèse

Comme dans le cas d'autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, on a observé de légères baisses de l'hémoglobine et de l'hématocrite avec le traitement par Rasilez*. Aucun patient n'a interrompu l'essai pour des raisons d'anémie.

Angio-oedème

L'angio-oedème est un effet indésirable bien connu d'autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine et peut entraîner des conséquences fatales. On a constaté un angio-oedème chez trois patients participant aux essais contrôlés par placebo et chez un patient de l'essai ouvert de longue durée.

Le promoteur a évalué qu'à la date limite de déclaration, soit le 25 juin 2007, 44 573 nouveaux patients avaient été exposés à Rasilez* obtenu par ordonnance après sa mise en marché et 29 005 autres patients y avaient été exposés par l'entremise d'échantillons gratuits, ce qui représente un total de 73 578 patients exposés. Pendant cette période, 21 cas de réaction apparentée à l'angio-oedème ont été signalés; la fréquence de ces cas s'élève donc à 0,029 %, ce qui correspond à un effet indésirable relativement rare.

Toux

Les données obtenues laissent croire que Rasilez*, à l'instar d'autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine, est associé à davantage de cas de toux que le placebo.

Accidents vasculaires cérébraux

La fréquence des accidents vasculaires cérébraux et des accidents ischémiques transitoires se situait dans l'intervalle attendu pour cette population de patients.

Effets indésirables touchant l'appareil digestif

Les préoccupations concernant l'appareil digestif étaient suscitées par la fréquence de l'irritation/l'hyperplasie intestinale observée chez les rongeurs, de même que le signalement de cas de diarrhée aux fortes doses de Rasilez* lors des essais cliniques. La diarrhée était liée à la dose dans les populations de l'ensemble des études sur l'innocuité contrôlées par placebo. Les cas de diarrhée sont apparus à la dose de 300 mg, mais la diarrhée a été considérée comme un effet indésirable à la dose de 600 mg seulement. Dans la plupart des cas, la diarrhée était jugée légère et n'entraînait pas un abandon de l'essai par le patient. L'étiologie de la diarrhée causée par Rasilez* est inconnue.

Chez les patients traités par Rasilez*, on a signalé 7 cas d'hyperplasie/de néoplasme colorectal, soit 2 polypes coliques et 5 cancers colorectaux (1 cas à 75 mg, 1 cas à 150 mg, 4 cas à 300 mg et 1 cas à 600 mg). Bien qu'il ne soit pas possible d'établir avec certitude l'existence d'une relation causale, il semble peu probable que Rasilez* soit cancérogène pour les raisons suivantes :

• La fréquence chez les patients traités par Rasilez* (0,05 %, 7/13430) était semblable à celle des patients du groupe témoin recevant les médicaments de comparaison actifs (0,02 %, 1/5387), et 5 des 7 événements indésirables ont été observés dans les 3 mois suivant le traitement initial, ce qui est trop court pour que Rasilez* soit mis en cause (les deux autres événements sont survenus 7 et 11 mois après le début du traitement).
• En outre, ces fréquences correspondent tout à fait à la fréquence des cas de polypes hyperplasiques colorectaux (8 à 15 %) et de cancer du côlon (0,1 à 0,3 %) aux États-Unis et en Europe.

Afin d'expliquer les baisses légères de l'hémoglobine et de l'hématocrite associées au traitement par Rasilez*, on a examiné les cas de saignement gastro-intestinal et de selles sanguinolentes dans tous les essais contrôlés. La fréquence des cas de saignement gastro-intestinal et de selles sanguinolentes n'étaient pas plus élevés chez les patients traités par Rasilez* que chez ceux recevant le placebo.