Sommaire des motifs de décision portant sur Rotarix ™

3.3.1 Pharmacodynamique

Le promoteur a effectué une évaluation pharmacodynamique clinique des données sur les caractéristiques de la réponse immunitaire observées lors d'études cliniques auxquelles avaient participé des sujets en bonne santé. L'évaluation a notamment porté sur le titre des anticorps spécifiques, sur la durée associée à ces titres et sur le titre des anticorps neutralisants.

3.3.2 Pharmacocinétique

Aucune étude de pharmacocinétique non clinique n'a été effectuée pour Rotarix^MD, car de telles études ne sont généralement pas nécessaires dans le cas des vaccins.

3.3.3 Efficacité clinique

Une étude pivot de phase III et 13 études non essentielles ont été utilisées pour évaluer l'efficacité de Rotarix^MD. Aucune étude biopharmaceutique n'a été menée.

Étude pivot

L'essai pivot a permis d'analyser le paramètre primaire d'efficacité chez 17 867 sujets jusqu'à l'âge de un an. Le type G1P[8] était le plus répandu : 39 cas de gastro entérite sévère à rotavirus sur les 89 observés (44%) lors de la période de suivi y étaient attribuables. Le paramètre primaire d'efficacité, soit l'efficacité du vaccin contre la gastro entérite sévère à rotavirus causée par les souches sauvages de rotavirus en circulation pendant la période s'étendant de la deuxième semaine suivant l'administration de la seconde dose jusqu'à l'âge de un an, était de 84,7%. Le vaccin à rotavirus humain a conféré une protection efficace (à 91,8%) contre la gastro entérite sévère à rotavirus causée par le type G1. Le vaccin à rotavirus humain a également conféré une protection contre la gastro entérite sévère à rotavirus attribuable aux types G9 et G3, signe que le vaccin offre une protection croisée.

Les hospitalisations dues à une gastro entérite à rotavirus ont chuté de 85,0%. Le vaccin à rotavirus humain tendait à conférer une protection contre la gastro entérite sévère à rotavirus dès l'administration de la première dose, à raison d'une efficacité de 50,7%. L'efficacité du vaccin contre la gastro entérite sévère à rotavirus associée à un score >11 sur l'échelle de 20 points était de 84,8%. Cependant, dans certains pays, la taille des échantillons et le taux d'incidence de gastro entérite sévère à rotavirus étaient faibles, ce qui a réduit de façon importante la signification statistique. En ce qui concerne l'efficacité au cours de la deuxième année, les analyses ont porté sur 14 237 sujets. Le nombre de cas de gastro entérite sévère à rotavirus déclarés au cours de la deuxième année était considérable (taux d'incidence de 1,5%). Au cours du suivi de deux ans, l'efficacité du vaccin contre la gastro entérite sévère à rotavirus était de 80,5%.

Lors de la deuxième année, la saison d'infection à rotavirus était plus forte, et le sérotype prédominant est passé du type G1 (sauvage), qui prévalait pendant la première année, au type G9 (émergent). Le vaccin à rotavirus humain était efficace à la fois contre la gastro entérite sévère à rotavirus causée par le type G1 et celle causée par le type G9, les types prédominants, ainsi que contre les gastro entérites sévères causées par les types G3P[8] et G4P[8]. Une protection efficace contre la gastro entérite sévère attribuable au rotavirus de type G4 a été observée lors de la deuxième année, tandis qu'un petit nombre de cas au cours de la première année n'ont pu atteindre un degré de signification statistique suffisant. On a signalé moins de cas d'infection par le type G3 dans le groupe vacciné que dans le groupe placebo au cours des deux premières années; la différence entre les groupes n'était pas statistiquement significative au cours de la deuxième année. On a observé que le vaccin tendait à conférer une protection contre le type G2P[4], lequel ne partage aucun des antigènes de capside externe immunodominants du rotavirus humain.

L'efficacité du vaccin sur le plan des hospitalisations liées à une gastro entérite à rotavirus était de 81,5% pendant la deuxième année et de 83,0% dans le cadre du suivi réalisé de deux ans. L'efficacité du vaccin contre la gastro entérite sévère à rotavirus associée à un score >11 sur l'échelle de 20 points était de 81,5% au cours de la deuxième année et de 82,1% au cours de la période de suivi. Des résultats semblables ont été obtenus dans l'ensemble de la cohorte vaccinée, depuis la première dose jusqu'à la sixième visite : l'efficacité du vaccin contre la gastro entérite sévère à rotavirus causée par la souche sauvage en circulation était de 80,3%.

Sur le plan de l'immunogénicité, les résultats de l'étude ont révélé que le taux de séroconversion (anticorps IgA anti rotavirus) était de 76,8% un ou deux mois après l'administration de la seconde dose, dans un petit sous ensemble de sujets. Comme l'immunogénicité a été évaluée chez un si petit nombre de sujets, on ne pouvait établir de corrélation entre la séroconversion et la protection contre la gastro entérite sévère à rotavirus. La persistance de l'immunogénicité n'a pas été étudiée lors du suivi de deux ans. Au total, 254 sujets prématurés ont également été observés dans le cadre de cette étude (52 lors du suivi de longue durée pendant la première année); toutefois, en raison de la faible taille de l'échantillon et du nombre limité de résultats, aucune conclusion ne peut être tirée quant à l'immunogénicité ou à l'efficacité du vaccin. Les données concernant les prématurés étant insuffisantes, le promoteur mènera une étude de phase IIIb en Europe afin d'évaluer l'immunogénicité, la réactogénicité et l'innocuité chez ces sujets.

Les lots de qualification du vaccin présentaient une efficacité similaire, et les intervalles de confiance se recoupaient. Les données présentées pour étayer la constance de l'efficacité des lots sont considérées comme plus probantes que les données sur la réponse anticorps, la corrélation entre la réponse anticorps et la protection demeurant indéterminée.

En conclusion, l'étude pivot de phase III a démontré que Rotarix est efficace et immunogène, mais les données portant sur la persistance de l'immunogénicité et sur les prématurés sont actuellement insuffisantes.

Études non essentielles

Dans l'étude Rota 004 (Finlande), on a décelé une diminution statistiquement significative des cas de gastro entérite à rotavirus (sévère ou non) chez le groupe ayant reçu le vaccin à rotavirus humain. L'efficacité de la protection contre la gastro entérite sévère à rotavirus était de 90,0%, et celle conférée contre l'ensemble des gastro entérites à rotavirus, sévères ou non, était de 73,0%. Aucun enfant n'a été hospitalisé lors de cette étude. Dans l'étude Rota 006 (Amérique latine), on a décelé une diminution statistiquement significative des cas de gastro entérite à rotavirus (sévère ou non) et des sujets hospitalisés chez le groupe ayant reçu le vaccin à rotavirus humain. L'efficacité de la protection contre la gastro entérite sévère à rotavirus variait de 65,8% à 85,6%, selon la concentration du virus. L'efficacité contre l'ensemble des gastro entérites à rotavirus, sévères ou non, variait de 55,7% à 70,0%, et l'efficacité de la protection contre l'hospitalisation due à une entérite à rotavirus allait de 65,4% à 93,0%. Dans ces deux études, le vaccin à rotavirus humain offrait une meilleure protection contre la gastro entérite sévère à rotavirus que contre l'ensemble des gastro entérites à rotavirus. Aucune réduction de la mortalité n'a été observée en Amérique latine (où le taux de mortalité infantile est élevé) consécutivement à l'administration du vaccin à rotavirus humain. Dans l'étude Rota 006, l'efficacité de la protection conférée contre la maladie sévère causée par le sérotype G9P[8] variait de 54,4% à 77,4%, selon la concentration du virus. Comme le taux d'attaque associé aux sérotypes non G1 et non G9 était faible, il n'était pas possible d'estimer de façon précise le degré de protection croisée contre les sérotypes G2, G3 et G4.

On s'est également penché sur l'efficacité du vaccin pendant la deuxième année de vie. Dans l'étude Rota 004, la protection contre la gastro entérite sévère à rotavirus était de 83,4%, et celle contre l'ensemble des gastro entérites à rotavirus, sévères ou non, était de 72,8%. Dans l'étude Rota 006, l'efficacité contre la gastro entérite sévère à rotavirus était de 78,1% dans les groupes de sujets vaccinés; les conclusions portant sur une protection clinique statistiquement significative au cours de cette période étaient limitées. Dans les limites de la faible taille d'échantillon, l'administration de deux doses du vaccin à rotavirus humain (ensemble des groupes de sujets vaccinés) a réduit de manière importante l'incidence des gastro entérites sévères à rotavirus (74,7%) et l'incidence de l'ensemble des gastro entérites à rotavirus, sévères ou non (47,5%), pendant la période combinée de suivi relativement à l'efficacité. Dans l'étude Rota 007, les données sur l'efficacité n'étaient pas concluantes en raison du faible nombre de cas de gastro entérite à rotavirus déclarés. Les estimations de l'efficacité du vaccin étaient semblables chez les enfants allaités au sein et chez ceux non allaités au sein.

Onze essais non essentiels ont porté sur l'estimation de l'immunogénicité du vaccin à rotavirus humain à partir du taux de séroconversion (IgA), de l'excrétion d'antigènes viraux et de la prise vaccinale. Dans l'étude Rota 003, on a observé des taux de séroconversion élevés aux doses élevées, tant après la première dose qu'après la seconde. Dans l'étude Rota 006, aucune différence notable entre les doses n'a été observée sur le plan de la séroconversion, mais il y avait une tendance à la hausse en ce qui concerne la moyenne géométrique des concentrations chez les sujets qui avaient subi une séroconversion lorsque des concentrations élevées de virus leur avaient été administrées. Dans l'étude Rota 007, les taux de séroconversion étaient globalement élevés. Le taux de séroconversion et la moyenne géométrique des concentrations étaient plus faibles, mais aucune différence n'a été observée entre les groupes qui avaient reçu des concentrations élevées. Bien que l'on ait utilisé des concentrations virales élevées dans l'étude Rota 005, les taux de séroconversion et d'excrétion d'anticorps viraux étaient du même ordre que ceux observés dans les groupes exposés à de faibles concentrations de virus dans les études Rota 003 et Rota 004. La prise vaccinale tendait à être plus élevée dans le groupe exposé à une concentration élevée que dans le groupe exposé à une concentration moins élevée. Après l'administration de la première dose dans l'étude Rota 003, le taux de séroconversion était de 50,0% à 88,0%. Les taux de séroconversion après la seconde dose allaient de 72,2% à 95,7%. Dans tous les groupes, le taux de séroconversion et le taux de prise vaccinale ont augmenté entre la première et la seconde dose. Dans l'étude Rota 006, l'augmentation des taux de séroconversion entre la première et la seconde dose était ≥20%; quant à la prise vaccinale, elle avait augmenté de 11%. Il n'y avait aucune augmentation substantielle de la moyenne géométrique des concentrations entre les doses, ce qui donne à penser que seule la seconde dose a suscité une réponse chez les sujets n'ayant pas subi de séroconversion après la première dose. Des taux de séroconversion inférieurs ont été observés dans les études Rota 014 et Rota 013, lesquelles portaient sur l'effet de l'administration concomitante du vaccin antipoliomyélitique oral (VPO) et du vaccin à rotavirus humain après le calendrier de vaccination prévu par le Programme élargi de vaccination (PEV). Dans l'étude Rota 033, le pic d'excrétion d'antigènes viraux après la première dose a été atteint au jour 7 (50,0% des sujets); au jour 30, il n'y avait plus d'excrétion chez les sujets. Après l'administration de la seconde dose, le taux d'excrétion était de 17,4% au jour 3 et de 4,2% au jour 7; au jour 10, il n'y avait plus d'excrétion chez les sujets. Dans l'étude Rota 007 menée à Singapour auprès de sujets plus âgés, l'excrétion d'antigènes viraux était plus élevée. Peu de sujets excrétaient toujours des antigènes viraux 60 jours après l'administration de la première dose (1,1% dans l'étude Rota 006). Il n'y avait aucune différence entre les concentrations sur le plan du taux de prise vaccinale.

L'infectivité de la souche vaccinale transmise après une administration par voie orale en l'absence d'un tampon devrait être limitée en raison de l'effet de la barrière gastrique. Dans l'étude Rota 033, on a démontré la constance de la qualité de trois lots consécutifs du vaccin à rotavirus humain à partir des ratios de la moyenne géométrique des concentrations, des taux de séroconversion et des intervalles de confiance asymptotiques standard à 90% associés aux différences entre les taux de séroconversion deux mois après l'administration de la seconde dose.

Plusieurs facteurs pouvant avoir une incidence sur la réponse immunitaire ont été définis, notamment les suivants :

• l'administration concomitante du VPO et du vaccin à rotavirus humain peut réduire la réponse immunitaire au vaccin à rotavirus;
• la présence d'anticorps anti rotavirus dans le sang de la mère, y compris d'IgG et d'anticorps neutralisants, joue vraisemblablement un rôle dans la diminution de la réponse immunitaire au vaccin à rotavirus humain;
• l'allaitement naturel pourrait être associé à des taux de séroconversion moins élevés chez les enfants recevant le vaccin à rotavirus humain, comme semblent l'indiquer deux méta analyses. Dans le cadre des limites de la sous analyse de l'immunogénicité en fonction des critères d'alimentation, vu le faible nombre de sujets dans chaque sous groupe, on peut conclure que l'allaitement naturel a eu un effet limité sur l'immunogénicité du vaccin à rotavirus humain.

Dans trois études (Rota 004, Rota 005 et Rota 006), on a suivi la persistance des IgA sériques spécifiques en prélevant des échantillons sanguins lorsque les enfants avaient un an (et aussi lorsqu'ils avaient deux ans, dans l'étude Rota 004). À l'âge de un an, 70% des enfants vaccinés étaient toujours séropositifs; les taux sériques d'IgA anti rotavirus étaient toujours élevés, et plus élevés que dans les groupes placebo (dans l'étude Rota 004, ces taux étaient de 18% dans le groupe placebo et de 76% dans le groupe vacciné). La séroconversion (IgA) était maintenue chez 90% des enfants de un an qui avaient subi une séroconversion après la vaccination et était maintenue chez 85% des enfants de deux ans, ce qui indique que la réponse immunitaire persiste jusqu'à la deuxième année de vie.

L'administration du vaccin à rotavirus humain dans le cadre de la vaccination de routine des enfants (DTC acellulaire, DTC à germes entiers, VHB, VPI, N. meningitidis C, VPO et S. pneumoniae) a été examinée dans plusieurs études, de même que dans les études de phase III Rota 024 et Rota 036, toujours en cours. Les résultats révèlent que le vaccin à rotavirus humain est immunogène et qu'il ne nuit pas à l'immunogénicité des vaccins précédents administrés en concomitance aux enfants pendant plus d'une saison (suivi de 17 mois).

3.3.4 Innocuité clinique

Étude pivot

Le paramètre primaire d'innocuité, examiné chez 63 225 sujets, était le nombre de cas confirmés d'invagination intestinale dans les 31 jours suivant chaque vaccination. Il n'y avait, entre les groupes traités et les groupes placebo, aucune différence manifeste quant aux caractéristiques cliniques des cas d'invagination (sur le plan des symptômes et de la durée de l'hospitalisation) ni aucune différence quant au temps écoulé entre le moment de la vaccination et la formation de l'invagination. Tous les sujets se sont pleinement rétablis, sauf un qui a conservé des séquelles. Sur les 25 cas confirmés d'invagination intestinale, 13 (6 dans le groupe ayant reçu le vaccin à rotavirus humain) étaient dans la fenêtre de risque, et 8 de ces 13 cas étaient considérés comme liés au traitement. La différence de risque et le risque relatif observés semblent indiquer que le risque d'invagination intestinale n'est pas plus important dans le groupe vacciné que dans le groupe placebo. Il n'y avait aucune augmentation statistiquement significative du pourcentage de sujets présentant une invagination intestinale confirmée entre le moment de l'administration de la première dose et la troisième visite dans le groupe vacciné par rapport au groupe placebo. Des EIG considérés comme étant liés à la vaccination ont été observés chez 9 sujets sur 25 présentant une invagination intestinale confirmée. D'après les données portant sur 20 169 sujets suivis jusqu'à l'âge d'environ un an, la différence de risque et le risque relatif semblent indiquer que le risque d'invagination intestinale entre le moment de l'administration de la première dose et la quatrième visite n'est pas plus important dans le groupe vacciné que dans le groupe placebo.

Dans le sous groupe chez lequel on a mesuré l'efficacité au cours de la deuxième année (15 129 sujets chez lesquels on a évalué l'innocuité entre la quatrième et la sixième visite à l'âge de 24 mois), on n'a observé aucun cas d'invagination intestinale ni aucun risque accru d'invagination entre le moment de l'administration de la première dose et la sixième visite dans le groupe vacciné par rapport au groupe placebo.

Une autre étude (multicentrique, en milieu hospitalier) a été menée dans le but d'évaluer l'incidence d'invagination intestinale chez les enfants de moins de deux ans en Amérique latine. Le rapport présentait des estimations de l'incidence d'invagination intestinale chez les enfants de moins de un an (intervalle : 1,9 à 105,3 pour 100 000 sujets années) et de moins de deux ans (intervalle : 0,9 à 62,4 pour 100 000 sujets années). L'estimation des taux d'incidence présentait toutefois certaines limites. Dans l'étude Rota 023, on a signalé au moins un EIG (dont une invagination intestinale) chez 1 975 sujets au total entre le moment de l'administration de la première dose et la troisième visite; le profil global des EIG était caractérisé par un nombre considérablement moins élevé d'EIG dans le groupe vacciné (293,0 pour 10 000) par rapport au groupe placebo (331,8 pour 10 000). Les cas d'hospitalisation étaient beaucoup moins nombreux chez les sujets vaccinés. Les sujets vaccinés ayant présenté des EIG liés à une gastro entérite étaient beaucoup moins nombreux que les sujets ayant reçu le placebo.

Les cas d'EIG associés au système nerveux étaient répartis de façon égale entre le groupe vacciné et le groupe placebo (29 dans chaque groupe). On a noté une inégalité potentielle en faveur du placebo pour ce qui concerne les cas de convulsions, mais ces cas étaient tous considérés comme non liés à la vaccination et ne semblaient pas corroborer l'existence d'un lien causal avec le vaccin à rotavirus humain. Le profil d'innocuité du vaccin à rotavirus humain était en outre favorable entre la quatrième et la sixième visite (deuxième année, à l'âge de 24 mois), le nombre de cas d'EIG liés à une gastro entérite étant moins élevé dans le groupe vacciné. On a déterminé que ces EIG n'étaient pas liés à la vaccination.

Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les groupes pour ce qui est de l'interruption du traitement en raison d'événements indésirables. À la troisième visite, le taux d'interruption pour cause d'EIG était de 19,3 pour 10 000 dans le groupe vacciné et de 15,2 pour 10 000 dans le groupe placebo. Toujours à la troisième visite, le taux d'interruption en raison d'effets indésirables qui n'étaient pas graves était de 18,0 pour 10 000 dans le groupe vacciné et de 17,7 pour 10 000 dans le groupe placebo. Entre les troisième et quatrième visites, le traitement de six sujets du groupe vacciné et de dix du groupe placebo a été interrompu en raison d'EIG; seul le traitement d'un sujet a été interrompu en raison d'un effet indésirable qui n'était pas grave. Entre les quatrième et sixième visites, le traitement de six sujets du groupe vacciné et de sept du groupe placebo a été interrompu en raison d'EIG; le traitement de trois sujets (un du groupe vacciné) a été interrompu en raison d'un effet indésirable qui n'était pas grave.

Deux rapports périodiques de pharmacovigilance résumant les données d'innocuité recueillies dans le cadre de la surveillance postcommercialisation et d'études cliniques (après la levée de l'insu) ont été présentés. Les données ont confirmé les résultats des essais cliniques.

En conclusion, le profil d'innocuité de Rotarix^MD semble acceptable, mais les données ne sont pas très nombreuses. Il faudrait mener d'autres études pour confirmer le profil d'innocuité de Rotarix^MD.

Études non essentielles

Les données d'innocuité de dix études non essentielles menées chez des enfants ont été présentées. L'évaluation était axée sur les cas de fièvre, de diarrhée et de vomissements signalés pendant la période de suivi (avec provocation). Pour évaluer la réactogénicité dans ces dix études, on a analysé 14 032 doses du vaccin à rotavirus humain et 4 963 doses du placebo. La fréquence des symptômes (avec ou sans provocation) était semblable dans le groupe vacciné et le groupe placebo. La majorité des symptômes provoqués étaient considérés comme liés à la vaccination, mais il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre le groupe vacciné et le groupe placebo. Il n'y avait aucun signal d'alerte sur le plan de la réactogénicité, et le profil de réactogénicité observé dans le groupe vacciné était semblable au profil de réactogénicité observé dans le groupe placebo pour tous les symptômes dans les études menées sans l'administration concomitante d'autres vaccins. Lorsqu'il y avait administration concomitante de vaccins de type DTC acellulaire et DTC à germes entiers, des cas de fièvre étaient signalés le jour de la vaccination. Il n'y avait aucune aggravation des symptômes après l'administration de la deuxième et de la troisième dose (lorsque de telles doses étaient administrées, dans certains essais). Il n'y avait aucune différence quant à la prise de médicaments entre les groupes vaccinés et les groupes placebo de l'ensemble des études.

Dans l'étude Rota 028/029/030 en cours, on a adjoint aux résultats d'autopsie de deux sujets décédés des données sur la recherche, par RT PCR, d'ARN de rotavirus dans différents organes. Les résultats des deux sujets décédés étaient négatifs, et l'insu n'a pas été levé avant l'analyse de l'étude. On a effectué une analyse par RT PCR des échantillons sanguins prélevés dans l'étude Rota 003 en vue du dosage de l'AST/ALT afin de voir si le sang des sujets vaccinés présentait un certain profil de détection de rotavirus. Cinq cas (7%) étaient positifs 7 jours après l'administration de la première dose; l'ARN de la souche vaccinale a été détecté dans quatre de ces cas. La présence de l'ARN de la souche vaccinale dans le sérum était corrélée à l'excrétion de la souche vaccinale et à la séroconversion (IgA) après l'administration de la première dose. Aucun EIG n'a été observé chez les sujets.

Dans l'analyse groupée, le traitement de 24 sujets (0,33%) a été interrompu en raison d'EIG. Dix neuf cas (13 dans le groupe vacciné) étaient dus au décès du sujet; cependant, aucun des EIG n'était considéré comme associé au traitement. Le traitement de 25 sujets (20 dans le groupe vacciné [0,31%] et cinq dans le groupe placebo [0,27%]) a été interrompu en raison d'effets indésirables qui n'étaient pas graves; huit cas étaient considérés comme étant liés à l'administration du vaccin à rotavirus humain. Dans l'étude Rota 013, le traitement de cinq sujets (quatre ayant reçu le vaccin) a été interrompu en raison d'un EIG. Trois étaient dus au décès du sujet, mais un seul EIG (dans le groupe placebo) était considéré comme étant lié au traitement.

Dans l'étude Rota 036, le vaccin à rotavirus humain présentait un profil d'innocuité favorable, et il n'y a eu aucun décès. On a toutefois observé, sans pouvoir l'expliquer, une inégalité potentielle en faveur du placebo pour ce qui concerne les EIG de pneumonie (28 cas entre l'administration de la première dose et la septième visite, dont 24 dans le groupe vacciné).