Sommaire des motifs de décision portant sur RotaTeq ™

Aucune étude de biopharmaceutique ou de pharmacologie clinique n'a été effectuée, car de telles études ne sont normalement pas nécessaires dans le cas de vaccins. Le programme clinique consistait en cinq études de phase I/II et en trois études pivotales de phase III. Les essais pivotals visaient à déterminer l'efficacité, l'immunogénicité et l'innocuité de RotaTeq^MD. Les sujets, soit 71 942 nourrissons en bonne santé, étaient majoritairement (68 %) de race blanche.

3.3.1 Pharmacodynamique

Les études classiques de pharmacodynamique (PD) sur des animaux n'ont pas été effectuées. Le promoteur reconnaît que le document Note for Guidance on Pre-clinical Pharmacological and Toxicological Testing of Vaccines de l'EMEA et que les lignes directrices de l'OMS pour l'évaluation non clinique des vaccins (WHO Guidelines on Non-clinical Evaluation of Vaccines) recommandent que soient effectuées des études d'immunogénicité sur des animaux. Cependant, les essais cliniques sur le vaccin à rotavirus du promoteur ont commencé en 1993, soit cinq et dix ans avant l'adoption des lignes directrices de l'EMEA et de l'OMS, respectivement. En 1998, le promoteur avait déjà recueilli une quantité considérable de données cliniques sur les caractéristiques de PD (immunogénicité et efficacité) du vaccin chez plus de 1 500 nourrissons. Il était donc inutile de mener des études pharmacologiques sur des animaux, d'autant plus qu'il n'y a pas de modèle animal qui convienne à l'évaluation de l'immunogénicité de ce vaccin à virus vivant et de sa capacité de protéger contre l'infection.

3.3.2 Pharmacocinétique

Il n'y a eu aucune étude clinique de pharmacocinétique (PC), car il n'est normalement pas nécessaire d'effectuer de telles études dans le cas de vaccins.

De plus, selon le document Note for Guidance on Clinical Evaluation of New Vaccines (Committee for Proprietary Medicinal Products, EMEA), les études de PC ne sont généralement pas nécessaires dans le cas de vaccins injectables, car elles ne fournissent

aucune donnée utile à l'élaboration de recommandations posologiques adéquates. Bien que cette directive vise les vaccins injectables, des principes semblables s'appliquent aux vaccins administrés par voie orale.

3.3.3  Efficacité clinique

La gastro‑entérite à rotavirus est caractérisée par l'apparition soudaine d'une diarrhée aqueuse, d'une fièvre et de vomissements, lesquels durent en moyenne six jours. La gravité de l'infection varie d'une simple affection asymptomatique à une gastro‑entérite avec déshydratation pouvant être mortelle.

Le mécanisme exact par lequel le rotavirus confère une protection contre les infections à rotavirus ultérieures n'est pas bien défini. Un immunomarqueur de substitution définitif de la protection n'a pas encore été identifié. Les études d'immunogénicité portant sur les infections naturelles à rotavirus ont montré que la primo‑infection à rotavirus provoque la production d'anticorps séroneutralisants principalement homotypiques (c.‑à‑d. spécifiques du sérotype), tandis que les infections ultérieures provoquent des réponses hétérotypiques, donc moins spécifiques. Les études d'efficacité des maladies naturelles à rotavirus et des vaccins à rotavirus ont également montré que la protection contre la diarrhée conférée par la primo‑infection semble être en grande partie spécifique.

Études non essentielles

On a mené, au total, cinq études de phase I/II pour choisir la formulation et l'activité (la dose) de RotaTeq^MD, ainsi que les souches réassorties à inclure. Bien que ces premières études aient généralement été des essais contrôlés, elles ne sont pas considérées comme pivotales. Sur ces cinq études non essentielles, quatre ont fourni des données essentielles à la poursuite des travaux d'élaboration du vaccin quadrivalent renfermant des souches réassorties des virus humain-bovin.

Une première étude de phase I a établi que l'administration d'une seule dose d'un vaccin quadrivalent à virus vivant contre le rotavirus (virus humain‑bovin réassortis) provoquait une augmentation d'un facteur ≥4 du titre d'anticorps séroneutralisants chez un plus fort pourcentage de sujets que l'administration d'un placebo. Cette étude (menée auprès d'adultes) était cependant une étude d'innocuité.

On a ensuite mené une étude de phase IIa afin de déterminer l'immunogénicité et l'efficacité du produit en utilisant un vaccin quadrivalent semblable chez des nourrissons en bonne santé âgés de 2 à 6 mois. Le vaccin s'est révélé efficace pour prévenir une infection à rotavirus après la troisième dose et pendant toute la première saison d'infections à rotavirus. On a constaté que le vaccin pouvait modifier la gravité des maladies à rotavirus et qu'il était davantage efficace contre les maladies à rotavirus graves. Le vaccin était immunogène, et il semblait n'y avoir aucune relation significative entre le statut immunitaire des cas à l'égard du rotavirus et la réponse anticorps mesurée dans l'étude. Selon cette étude contrôlée, le vaccin aurait prévenu 74,6 % des cas confirmés de maladie à rotavirus et 100 % des maladies à rotavirus graves.

Une deuxième étude de phase IIa a été menée auprès de nourrissons en bonne santé âgés de 2 à 4 mois. L'un des principaux objectifs de l'étude était de trouver une nouvelle formulation tampon/solution stabilisatrice qui provoquerait, après la troisième dose, la production d'anticorps séroneutralisants dirigés contre la souche G1, réaction analogue à celle provoquée par la formulation utilisée à l'époque. Selon les résultats de l'étude, les formulations tampon/solution stabilisatrice présentaient toutes des caractéristiques semblables à la formulation non tamponnée sur le plan du nombre de sujets ayant présenté une augmentation d'un facteur ≥3 du taux d'anticorps séroneutralisants dirigés contre la souche G1. Les estimations ponctuelles de l'efficacité de la formulation tampon/solution stabilisatrice donnent à penser que ces formulations sont efficaces. Il conviendrait de réaliser d'autres études visant à évaluer l'efficacité de ces formulations. Cette étude n'a pas produit suffisamment de données pour qu'il soit possible d'affirmer que l'une des formulations était efficace contre les maladies à rotavirus de sérotype G1 ou G2, quelle que soit leur gravité, ou contre les maladies à rotavirus de gravité modérée à élevée.

Enfin, une troisième étude de phase IIa a été menée pour évaluer l'efficacité et l'immunogénicité du vaccin pentavalent (G1, G2, G3, G4 et P1) chez des nourrissons en bonne santé. Pendant la première saison d'infections à rotavirus suivant la vaccination, les trois doses du vaccin pentavalent se sont révélées efficaces dans tous les cas de gastro‑entérite à rotavirus (indépendamment du degré de gravité de la maladie) survenus au moins 14 jours suivant l'administration de la dernière dose et causés par des rotavirus des sérotypes G humains présents dans le vaccin. Pendant les deuxième et troisième saisons d'infections à rotavirus suivant la vaccination, tous les schémas de vaccination se sont montrés efficaces, indépendamment du degré de gravité de la gastro‑entérite à rotavirus. Les données d'efficacité de cette étude ont servi de base à l'établissement de l'activité du produit à la péremption et à la décision d'inclure la souche réassortie P1 (rotavirus humain‑bovin) dans le vaccin en instance d'autorisation.

Il était impossible, dans cette étude, d'évaluer des différences statistiquement significatives entre les vaccins pentavalents, car la taille de l'échantillon n'était pas suffisante. Il a été recommandé que l'on mène d'autres études, avec une plus grande taille d'échantillon, qui permettraient également d'évaluer l'efficacité du vaccin contre tous les sérotypes de rotavirus humain.

Études pivotales

Deux des trois études pivotales de phase III ont fourni des données attestant l'efficacité de RotaTeq^MD. Les trois études étaient multicentriques, randomisées, contrôlées contre placebo et menées à double insu selon un protocole interne. Dans tous les cas, les sujets recevaient au total trois doses de vaccin ou de placebo, la première leur étant administrée à l'âge de 6 à 12 semaines. Les doses suivantes leur étaient administrées lors de visites espacées de 4 à 10 semaines, la troisième et dernière dose étant administrée, au plus tard, à l'âge de 32 semaines.

Ces deux études d'efficacité pivotales ont été menées auprès de nourrissons en bonne santé, âgés de 6 à 12 semaines, qui :

• n'avaient aucun antécédent connu de troubles abdominaux congénitaux, d'intussusception ou de chirurgie abdominale;
  
  
• ne présentaient aucune hypersensibilité connue aux constituants du vaccin contre le rotavirus, comme la néomycine ou la trypsine;
  
  
• n'avaient aucune déficience immunitaire connue ou soupçonnée;
  
  
• n'avaient jamais reçu de vaccin contre le rotavirus;
  
  
• ne faisaient pas de fièvre (température rectale ≥ 100,5 °F ou ≥ 38,1 °C) au moment de l'immunisation;
  
  
• n'avaient aucun antécédent de maladie à rotavirus, de diarrhée chronique ou de retard de croissance;
  
  
• ne présentaient aucun signe clinique d'affection gastro‑intestinale active (on a permis la participation des nourrissons qui souffraient de reflux gastro‑oesophagien pathologique [GERD] pour autant que l'affection était maîtrisée, avec ou sans médicaments);
  
  
• n'avaient pas reçu de vaccin antipoliomyélitique oral dans les 42 jours précédant l'étude ou pendant l'étude;
  
  
• n'avaient pas reçu de traitement aux corticostéroïdes administré par voie intramusculaire, orale ou intraveineuse dans les 2 semaines précédant la vaccination;
  
  
• n'avaient pas reçu de produits sanguins, y compris des immunoglobulines (Ig), dans les 3 mois précédant la participation à l'étude;
  
  
• n'avaient pas vécu sous le même toit qu'une personne immunodéprimée.

Protocole 006 : Innocuité et efficacité du vaccin pentavalent à rotavirus humain‑bovin réassortis (G1, G2, G3, G4 et P1) chez des nourrissons en bonne santé

La première étude pivotale a été menée dans 356 centres primaires, dans divers pays. Cinquante pour cent des participants venaient des États‑Unis, 33 %, de la Finlande, et le reste, de divers pays d'Europe, d'Asie et d'Amérique latine. Au total, 34 644 sujets ont reçu le vaccin, et 34 630, un placebo. L'âge moyen des nourrissons des deux groupes au moment de l'inscription était de 9,8 semaines, et les deux sexes étaient représentés de manière égale.

Les évaluations de l'efficacité primaire menées dans le cadre de ces études portaient sur l'efficacité du produit contre les gastro‑entérites à rotavirus de toute gravité (légère, modérée et grave). L'étude comptait une série d'objectifs secondaires, dont l'effet des gastro‑entérites à rotavirus sur les hospitalisations et les visites aux urgences.

Selon les résultats de l'étude, le vaccin était efficace contre les gastro‑entérites à rotavirus naturelles de toute gravité causées par les sérotypes présents dans le vaccin (G1, G2, G3 et G4). Le vaccin est efficace pendant la première et la deuxième saison d'infections à rotavirus lorsqu'elles surviennent au moins 14 jours après l'administration de la troisième dose. En comparaison du placebo, le vaccin réduit la fréquence des contacts avec les services de santé, notamment les hospitalisations et les visites aux urgences, chez les cas de gastro‑entérite à rotavirus.

D'après des données limitées, il semble que le vaccin soit également efficace pendant la première saison d'infections à rotavirus, lorsqu'elle survient au moins 14 jours après l'administration de la troisième dose, contre les gastro‑entérites naturelles de toute gravité causées par le sérotype G9. Le vaccin est globalement immunogène; il entraîne plus particulièrement une augmentation du titre d'anticorps séroneutralisants dirigés contre la souche G1 d'un facteur ≥3 par rapport à la valeur de référence après l'administration de la dernière dose.

Dans l'étude, la majorité des résultats associés aux patients a été présentée, mais non la totalité de ces résultats. Dans l'ensemble, le taux d'efficacité primaire du produit était d'environ 74 %, ce qui est semblable aux taux observés dans les études d'efficacité de phase II. Selon les résultats, RotaTeq^MD confère une protection qui est analogue à celle conférée par l'infection naturelle et qui est conforme aux résultats des études de phase II antérieures.

Protocole 007 : Étude de l'efficacité, de l'innocuité et de l'immunogénicité de RotaTeq^MD à la péremption

On a mené une deuxième étude pivotale pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et l'immunogénicité de RotaTeq^MD à la péremption. Cette étude avait été commandée par le Center for Biologics Evaluation and Research de la Food and Drug Administration, en raison de différences sur le plan de la fabrication et de la libération du vaccin entre les études de phase II et de phase III. Dans l'étude de phase III, on a utilisé un vaccin pentavalent dont l'activité était semblable à celle du vaccin pentavalent d'activité intermédiaire utilisé dans les études non essentielles antérieures. L'objectif était de vérifier l'efficacité, l'immunogénicité et l'innocuité à la péremption du vaccin en instance d'autorisation produit en utilisant le procédé, la formulation et les analyses de l'activité finaux.

Il y avait 651 sujets dans le groupe ayant reçu le vaccin et 661 sujets dans le groupe placebo. L'âge moyen à l'inscription était de 10,1 semaines dans le groupe ayant reçu le vaccin et de 9,1 semaines dans le groupe placebo. Les deux sexes étaient représentés de manière égale.

Le premier objectif de l'étude était d'évaluer l'efficacité d'un schéma thérapeutique de trois doses de RotaTeq^MD à péremption, administrées par voie orale, contre les infections naturelles par des sérotypes présents dans le vaccin (G1, G2, G3 et G4) survenant au moins 14 jours après l'administration de la troisième dose. L'un des principaux objectifs secondaires consistait à évaluer l'immunogénicité de RotaTeq^MD à la péremption en se fondant sur la production d'anticorps séroneutralisants dirigés contre les sérotypes présents dans le vaccin (G1, G2, G3, G4, P1 et WC3) et sur la concentration sérique d'IgA anti‑rotavirus chez un sous‑ensemble de sujets. D'autres objectifs secondaires ont également été évalués.

On a également mené une analyse « en intention de traiter » de l'efficacité englobant même les cas qui pouvaient potentiellement correspondre à la définition de cas et qui s'étaient déclarés à quelque moment que ce soit après l'administration de la première dose. L'estimation ponctuelle de l'efficacité était de 45,2 %.

Le vaccin s'est révélé efficace dans les cas de maladie modérée et grave (76,3 %) et de maladie grave (100 %). Ces résultats concordent avec les résultats des études antérieures et avec la protection conférée par l'infection naturelle.

La valeur estimative de l'efficacité contre tous les sérotypes naturels était voisine (72,7 %) de la valeur estimative de l'efficacité primaire. Il faudrait mener des études de plus grande envergure dans des régions géographiques où l'on trouve une plus grande diversité de sérotypes pour être en mesure d'évaluer ce résultat de manière adéquate.

Immunogénicité

Dans le protocole 007, on a évalué les réponses anticorps dirigées contre le vaccin au moyen de divers essais menés auprès d'un sous‑ensemble de ~150 sujets. On a analysé des échantillons de sérum (prélevés avant l'administration de la première dose et 42 jours après l'administration de la troisième dose) par dosage immunoenzymatique (ELISA) afin de déterminer le taux d'anticorps séroneutralisants dirigés contre les sérotypes présents dans le vaccin (G1, G2, G3, G4, P1 et WC3). On a également mesuré la concentration sérique d'IgA anti‑rotavirus.Selon les résultats, l'immunogénicité de RotaTeq^MD à péremption, déterminée à partir de la concentration sérique d'IgA anti‑rotavirus et des titres moyens géométriques (TMG) des anticorps séroneutralisants dirigés contre le sérotype G1 après l'administration de la troisième dose, était conforme à la valeur attendue d'après l'activité évaluée et les données des études de phase II antérieures. Cependant, de façon générale, la proportion de sujets présentant une augmentation d'un facteur ≥ 3 du titre d'anticorps séroneutralisants dirigés contre les sérotypes G1, G2, G3, G4 et P1 était plus faible que dans l'étude non essentielle antérieure dont les participants avaient reçu le vaccin pentavalent d'activité intermédiaire. De façon globale, RotaTeq^MD était immunogène à péremption.

Conclusion

En conclusion, les études d'efficacité clinique ont fourni des données adéquates permettant d'appuyer l'utilisation de RotaTeq^MD chez la population indiquée. Les études pivotales ont été menées pour atteindre des objectifs précis en utilisant une grande taille d'échantillon et une variété de centres d'étude. RotaTeq^MD s'est révélé à la fois efficace et immunogène, malgré de légères divergences entre les résultats des études.

3.3.4 Innocuité clinique

Études non essentielles

Comme nous l'avons décrit précédemment, cinq études de phase I/II ont été menées pour étayer l'innocuité et l'efficacité de RotaTeq^MD.

La première étude de phase I visait essentiellement à évaluer l'innocuité du vaccin. Selon les résultats, 8 sujets ayant reçu un placebo (sur un total de 11) ont subi au moins un événement indésirable (EI). Il y a également eu 3 cas d'EI associés au vaccin (parmi 20 sujets vaccinés). Bien qu'il n'y ait eu aucun décès ou EI grave, on a suggéré de surveiller la survenue de tels effets dans des études ultérieures. Les résultats ont révélé que le vaccin était généralement bien toléré.

Trois études de phase IIa et une étude de phase IIb ont indiqué que le vaccin était généralement bien toléré. En outre, toutes les formulations tampon/solution stabilisatrice et la formulation non tamponnée étaient généralement bien tolérées.

Enfin, il est à noter que, dans l'une des études, la fréquence des cas d'excrétion virale était statistiquement plus élevée après l'administration des vaccins pentavalents de dose élevée et de dose modérée et après l'administration du vaccin monovalent P1. Il a été recommandé de mener une autre étude, dont la taille d'échantillon serait plus importante, afin d'évaluer l'association possible entre l'intussusception et l'administration du vaccin à rotavirus humain‑bovin réassortis.

Études pivotales

On trouvera la description des études suivantes, y compris le plan expérimental et les critères d'inclusion, à la section 3.3.3.

Protocole 006 : Innocuité et efficacité du vaccin pentavalent à rotavirus humain‑bovin réassortis (G1, G2, G3, G4 et P1) chez des nourrissons en bonne santé

L'un des principaux objectifs de l'étude était d'évaluer l'innocuité de RotaTeq^MD relativement aux cas d'intussusception dans les 42 jours suivant l'administration de l'une ou l'autre des doses du vaccin ou du placebo. On a communiqué avec les parents et les tuteurs légaux des enfants 7, 14 et 42 jours après l'administration de chacune des doses afin de savoir s'il y avait eu des EI graves, dont des cas d'intussusception. Après la dernière vaccination et le suivi d'innocuité de 42 jours, on a communiqué avec les parents et les tuteurs légaux des enfants à intervalles de 6 semaines jusqu'au 365e jour suivant la date de l'administration de la première dose ou la date de la fin de l'étude, selon la première éventualité. Par ailleurs, on a effectué un suivi auprès d'un sous‑ensemble de sujets afin de déterminer s'ils avaient subi des épisodes de gastro‑entérite aiguë (GEA) durant une ou deux saisons complètes d'infections à rotavirus survenant après la vaccination.

Un comité indépendant d'évaluation des critères d'innocuité (Safety Endpoint Adjudication Committee) passait en revue et jugeait tous les cas potentiels d'intussusception à mesure qu'ils survenaient en examinant, à l'insu, les dossiers médicaux et les résultats des tests diagnostiques correspondants. L'étude utilisait une commission chargée de la surveillance des données et de l'innocuité (Data and Safety Monitoring Board) pour la surveillance provisoire, sans insu, des cas d'intussusception et d'EI graves. La commission a levé l'insu relativement au groupe des cas confirmés d'intussusception faisant partie du groupe de traitement et a fait des recommandations concernant la poursuite de l'étude, en se fondant sur des limites préétablies quant à l'innocuité et sur son jugement clinique. Ces limites d'innocuité visaient à faire en sorte que l'étude soit interrompue rapidement en cas d'accroissement statistiquement significatif du risque relatif d'intussusception au cours de l'une ou l'autre des deux périodes se recoupant partiellement (1‑7 jours et 1‑42 jours après la vaccination) chez les sujets ayant reçu RotaTeq^MD par rapport aux sujets ayant reçu un placebo.

Les résultats de l'étude ont révélé qu'il n'y avait aucun accroissement du risque d'intussusception associé au vaccin par rapport au placebo dans les 42 jours suivant la vaccination. Il n'y avait pas non plus de preuve clinique d'une quelconque augmentation  du risque d'intussusception associée au vaccin dans les 7 jours, 14 jours ou 60 jours suivant la vaccination ou dans les 365 jours suivant l'administration de la première dose. Qui plus est, en comparaison du placebo, RotaTeq^MD a réduit la fréquence des contacts avec les services de santé, notamment les hospitalisations et les visites aux urgences en raison d'une gastro‑entérite à rotavirus.

L'administration d'autres vaccins autorisés a été permise dans toutes les études. On a évalué l'innocuité de RotaTeq^MD en association avec divers vaccins autorisés chez un sous‑ensemble des sujets participant au protocole 006; il s'agissait des vaccins suivants : vaccin contre Haemophilus influenzae de type b et l'hépatite B, vaccin DCaT (contre la diphtérie, la coqueluche [acellulaire] et le tétanos), vaccin inactivé contre la poliomyélite (VPTI), vaccin conjugué contre le pneumocoque, vaccins hexavalents. RotaTeq^MD était bien toléré, et la fréquence des EI était généralement semblable à la fréquence observée lorsque les vaccins autorisés étaient administrés avec un placebo. L'administration de RotaTeq^MD en association avec le vaccin oral contre la poliomyélite (VPTO) n'a pas été étudiée.

P007 : Étude de l'efficacité, de l'innocuité et de l'immunogénicité de RotaTeq^MD à péremption

L'un des objectifs secondaires du protocole 007 était d'évaluer l'innocuité de RotaTeq^MD à péremption relativement à tous les types d'EI dans les 42 jours suivant l'administration de l'une ou l'autre des doses du vaccin ou du placebo. On a demandé aux parents et aux tuteurs légaux de noter tout EI survenant dans les 42 jours suivant la vaccination. On leur a également demandé de consigner quotidiennement les élévations de la température (aux jours 0 à 7 suivant chaque dose), les modifications de comportement (irritabilité) et le nombre d'épisodes de vomissements ou de diarrhée.

Les résultats de l'étude ont révélé qu'il n'y avait pas de différence statistiquement significative sur le plan de la fréquence des EI entre les sujets du groupe ayant reçu RotaTeq^MD à péremption et ceux du groupe placebo, sauf en ce qui concerne certains cas de selles aqueuses, de sinusite et de dermatite atopique. La fréquence des cas de selles aqueuses et de sinusite était statistiquement plus élevée chez les sujets du groupe placebo, et celle des cas de dermatite atopique était élevée de manière significative chez les sujets du groupe ayant reçu le vaccin. Il n'y avait aucun accroissement statistiquement significatif de la fréquence des cas de diarrhée, d'irritabilité ou de vomissements dans les 7 jours suivant la vaccination chez les sujets du groupe ayant reçu RotaTeq^MD à péremption. Il y avait un accroissement statistiquement significatif de la fréquence des cas d'élévation de la température dans les 7 jours suivant l'administration de la première dose chez les sujets du groupe ayant reçu RotaTeq^MD à péremption (13,4 %) par rapport à ceux du groupe placebo (8,8 %) et suivant l'administration de l'une ou l'autre des doses chez les sujets du groupe ayant reçu RotaTeq^MD à péremption (30,0 %) par rapport à ceux du groupe placebo (23,9 %).

Au cours de l'étude, cinq cas soupçonnés d'intussusception ont fait l'objet d'une évaluation médicale. Le comité indépendant d'évaluation des critères d'innocuité a déterminé qu'il ne s'agissait pas de cas d'intussusception. Ces cinq sujets avaient été randomisés dans le groupe placebo.

Les résultats de l'étude ont révélé que le vaccin était généralement bien toléré. Le fait que les sujets avaient participé à l'étude pendant des saisons qui ne sont normalement pas associées à la survenue de maladies respiratoires ou gastro‑intestinales explique probablement le taux de déclaration relativement faible de tous les EI d'intérêt clinique (c.-à-d. diarrhée, vomissements, élévation de la température). Il s'agit de la première étude ayant mis en évidence une différence statistiquement significative sur le plan de l'élévation de la température entre des sujets ayant reçu RotaTeq^MD à péremption et des sujets ayant reçu un placebo. Cette observation devrait faire l'objet d'une évaluation dans le cadre d'études ultérieures.

L'excrétion fécale des souches vaccinales du rotavirus a été évaluée dans tous les échantillons prélevés chez des cas de GEA, qui étaient positifs au dosage immunoenzymatique de l'antigène rotaviral présent dans les selles. Il y a eu excrétion des souches du vaccin chez un seul sujet, qui avait reçu RotaTeq^MD à péremption; l'échantillon avait été prélevé trois jours après l'administration de la première dose, ce qui concorde avec le moment où la réplication du virus vaccinal est la plus élevée dans le tractus intestinal. Des cas d'excrétion fécale des souches du vaccin à rotavirus ont été observés de façon sporadique dans les études antérieures et devraient faire l'objet d'une évaluation dans le cadre d'études ultérieures.

Protocole 009 : Comparaison de l'immunogénicité et de l'innocuité de trois lots de qualification de RotaTeq^MD chez des nourrissons en bonne santé

Cette étude s'est déroulée dans dix centres aux États‑Unis. L'objectif premier de l'étude était, d'une part, de démontrer la constance de la réponse anticorps provoquée par trois lots de RotaTeq^MD, d'après les TMG d'anticorps séroneutralisants dirigés contre les sérotypes G1, G2, G3, G4 et P1 suivant l'administration de la troisième dose de vaccin, et, d'autre part, d'évaluer l'innocuité de RotaTeq^MD.

On a demandé aux parents et aux tuteurs de consigner tous les EI de la même manière que dans le protocole 007. L'étude a révélé que RotaTeq^MD était généralement bien toléré. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les sujets ayant reçu RotaTeq^MD et ceux ayant reçu un placebo en ce qui concerne le risque de diarrhée, d'irritabilité, de vomissements ou d'élévation de la température dans les 7 jours suivant l'administration de l'une ou l'autre des doses (en comparaison de l'élévation de la température observée dans le protocole 007, et conformément aux études de phase II antérieures).

Le fait que les sujets ont été recrutés à longueur d'année, et qu'une proportion considérable de sujets a été recrutée pendant des saisons normalement associées à la survenue de maladies respiratoires ou gastro‑intestinales explique probablement le taux relativement élevé de déclaration de tous les EI d'intérêt clinique (diarrhée, vomissements, élévation de la température).

Au cours de l'étude, deux cas d'intussusception soupçonnée ont fait l'objet d'un examen par le comité indépendant d'évaluation des critères d'innocuité. Le comité a déterminé qu'il ne s'agissait pas de cas d'intussusception. L'un de ces deux cas avait reçu RotaTeq^MD, et l'autre, un placebo. Des études additionnelles portant sur le vaccin pentavalent à rotavirus humain‑bovin réassortis, et plus particulièrement sur les cas d'intussusception, sur la spécificité de l'efficacité du produit par rapport aux sérotypes et sur l'immunogénicité du produit en association avec d'autres vaccins, sont presque terminées.