Sommaire des motifs de décision portant sur Ruby-Fill ™

3.3.1 Pharmacologie clinique

La présentation ne contient pas de rapports d'étude pharmacologique clinique propres au produit.

En revanche, la présentation comprenait une étude dosimétrique prospective des rayonnements in vivo chez l'être humain, The Biodistribution and Dosimetry of Rubidium Chloride Injection in Man. Les données dosimétriques étaient fondées sur le plus grand nombre d'organes étudiés dans une étude dosimétrique portant sur le rubidium : 275 organes chez 30 sujets au total. Les reins étaient l'organe le plus touché, recevant une dose de 4,7E-03 mSv/MBq. Le coefficient de dose efficace était de 7,3E-04 ± 9,2E-05 mSv/MBq. Avec une dose administrée ayant une activité moyenne de 990 MBq (11 MBq/kg), on a obtenu une dose efficace de 0,72 ± 0,13 mSv. Cette valeur est l'une des plus faibles signalée pour le chlorure de rubidium et elle est bien inférieure à la dose efficace résultant des autres procédures d'imagerie de la perfusion du myocarde. L'organe ciblé, le cœur, est celui qui a reçu la deuxième dose d'irradiation la plus élevée. On n'a observé aucune différence dans la dosimétrie du chlorure de rubidium en fonction du sexe ou de l'âge. En ce qui concerne la méthodologie de l'étude dosimétrique sur l'irradiation humaine employée et les estimations de données soumises, elles sont jugées comme des évaluations adéquates de ces facteurs.

3.3.2 Efficacité clinique

L'étude d'efficacité principale était une étude rétrospective portant sur 116 patients (121 TEP) ayant une coronaropathie connue ou suspectée, avec pour norme de vérité une coronarographie effractive. Toutes les données cliniques proviennent de l'Institut de cardiologie de l'Université d'Ottawa (ICUO), lequel a utilisé un générateur de ⁸²RbCl de sa propre création, similaire à RUBY-FILL^MC. Aucun des patients n'a reçu de dose de ⁸²RbCl élué à partir du générateur RUBY-FILL^MC. Durant la mise au point du produit, l'ICUO et Jubilant Draximage Inc. ont procédé à un échange technologique concernant le générateur de l'Institut pour veiller à ce que le produit pharmaceutique final réponde aux mêmes spécifications que le produit final servant aux essais cliniques afin d'étayer cette présentation de drogue nouvelle. Les attributs qualitatifs des générateurs et des éluats ont été jugés comparables. D'après cette analyse comparative, il ne devrait y avoir aucune différence concernant le rendement du générateur ou le profil d'innocuité et d'efficacité du médicament injecté.

L'étude comprenait des patients atteints de maladies à un, deux ou trois vaisseaux, des patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'intervention coronarienne percutanée ou de pontage coronarien par greffe, des patients atteints ou non d'angine de poitrine et des patients atteints ou non d'insuffisance cardiaque congestive. Au sein de cette population, la prévalence globale de coronaropathies atteignait 80,2 %.

L'étude de l'efficacité du produit, contrôlée, présentait un échantillon important (121 TEP), une description détaillée des procédures d'imagerie et d'interprétation, une lecture en aveugle du TEP au ⁸²Rb et une « norme de vérité » acceptable pour chaque patient. On a comparé les résultats de l'étude rétrospective comportant 116 patients à une analyse documentaire approfondie portant sur 674 patients. Pour évaluer la variation entre les lecteurs, on s'est servi d'une base de données sur 415 patients. On a obtenu un excellent taux de concordance (corrigé en fonction de la concordance aléatoire), avec un coefficient kappa de 0,93.

La sensibilité et la spécificité de RUBY-FILL^MC ont été démontrées dans le cadre d'une étude rétrospective de 116 patients ayant une coronaropathie connue ou suspectée chez qui on a réalisé un TEP de perfusion au ⁸²Rb et une coronarographie. La prévalence de coronaropathies atteignait 80 % au sein de la population de l'étude. La sensibilité étant de 94 % [avec un intervalle de confiance de 95 % (IC_{95 %}) entre 86 % et 97 %) et la spécificité de 88 % (IC_{95 %} entre 67 % et 97 %) pour la détection des coronaropathies. On a comparé les résultats de cette étude aux résultats regroupés des études retenues dans le cadre de l'analyse documentaire approfondie. Cette analyse documentaire portait sur sept études pour un total de 674 patients. Par rapport aux résultats regroupés de ces études, on a constaté un écart de sensibilité de 2,15 % seulement (IC_{95 %} - entre 5,5 % et 6,9 %) et un écart de spécificité de 2,06 % (IC_{95 %} - entre 12,9 % et 19,4 %). Ces différences sont marginales sur le plan statistique.

Dans l'étude rétrospective portant sur 116 patients, on a également analysé les résultats de sensibilité et de spécificité, sauf les données relatives aux patients ayant subi des interventions à répétition, à ceux qui dépassaient un délai de 90 jours (pour l'angiographie) et à ceux pour lesquels on ne connaissait pas la date exacte de l'angiographie. Ici, le nombre de TEP atteignait 84, la prévalence de coronaropathies 81 %, la sensibilité 93 % (IC_{95 %} entre 83 et 97 %) et la spécificité 81 % (IC_{95 %} entre 54 et 95 %).

Dans l'ensemble, l'étude rétrospective a permis de confirmer l'efficacité et l'innocuité du produit de l'ICUO et le TEP du myocarde au ⁸²Rb afin de diagnostiquer et d'évaluer les coronaropathies. Étant donné que les résultats concordent entre toutes les études publiées, que les résultats sont reproductibles dans de nombreux établissements par différents chercheurs et qu'il existe une corrélation reproductible avec les angiographies (norme de vérité externe acceptée), on conclut que l'étude rétrospective combinée avec l'analyse documentaire approfondie fournissent des preuves suffisantes pour étayer l'efficacité de RUBY-FILL^MC afin d'évaluer la perfusion du myocarde pour l'examen des coronaropathies chez les patients qui en sont atteints ou chez qui l'on suspecte leur présence.

3.3.3 Innocuité clinique

L'innocuité de l'injection de chlorure de rubidium ⁸²Rb (⁸²RbCl) est étayée par l'absence d'effets indésirables documentés dans une base de données sur l'innocuité comprenant 4143 patients (à qui l'on a administré du ⁸²RbCl entre 2002 et 2008), l'absence d'effets indésirables documentés dans les études publiées, la classe pharmacologique du produit, les connaissances sur le métabolisme du rubidium et son profil d'innocuité.

En ce qui concerne les effets indésirables particuliers et les renseignements soumis pour cette présentation de drogue, aucun effet indésirable n'a été signalé concernant le ⁸²RbCl parmi les plus de 7200 patients de l'ICUO (ce produit y étant utilisé depuis 1997 dans le cadre d'essais cliniques). De même, aucun effet indésirable n'a été signalé dans l'étude rétrospective de 116 patients ni dans aucune des études examinées dans le cadre de l'analyse documentaire approfondie.

Toutefois, durant l'examen de ce produit, un effet indésirable a été signalé suite à l'utilisation du produit de Jubilant Drazimage dans le cadre d'une demande d'essai clinique (DEC) autorisée au Canada. Il s'agissait d'un incident de pénétration de strontium ⁸²Sr/⁸⁵Sr suspect ayant entraîné une dose d'irradiation supplémentaire imprévue. Des processus indépendants ont permis de déterminer que cet effet indésirable était un incident isolé touchant un générateur donné et qu'aucune mesure réglementaire n'était nécessaire concernant cette DEC.

3.3.4 Question liée à la comparabilité

Jubilant Draximage Inc. a soumis une présentation de drogue nouvelle (PDN) pour le générateur de rubidium ⁸²Rb nommé RUBY-FILL^MC. Cependant, cette PDN ne contient aucune donnée clinique sur l'efficacité et l'innocuité provenant d'études menées auprès de patients à l'aide du générateur de Jubilant Draximage. Au lieu de ces données, la présentation contient des données cliniques issues d'études ayant utilisé une version du produit fabriquée par l'ICUO.

La présentation ne contient pas de données de rapprochement spécifiques in vivo afin de caractériser le rendement entre le produit radiopharmaceutique élué par les deux générateurs (à savoir celui de l'ICUO et celui de Jubilant Draximage), et elle manque d'information sur le procédé de fabrication du générateur de Jubilant Draximage. Un avis d'insuffisance (ADI) a donc été émis. Le promoteur a été informé qu'aucune nouvelle donnée clinique n'était nécessaire si Jubilant Drazimage Inc. pouvait prouver l'équivalence pharmaceutique entre les deux générateurs.

Suite à l'AI émis et la rencontre à ce sujet qui a eu lieu le 24 janvier 2011, la comparabilité physiochimique entre les deux produits du point de vue de la chimie, de la fabrication et de la qualité est devenue primordiale en vue des décisions et des recommandations finalisées. Par conséquent, le promoteur a fourni des études comparatives afin d'évaluer les propriétés physiochimiques des deux produits.

Plusieurs facteurs sont entrés en ligne de compte dans la décision de Santé Canada d'accepter le générateur RUBY-FILL^MC comme étant acceptable :

• Le générateur RUBY-FILL^MC de Jubilant Draximage Inc. a été créé d'après une conception efficace de générateur utilisé dans les essais cliniques de l'ICUO.
• Le promoteur a fourni des renseignements pour étayer le développement et le rendement du générateur RUBY-FILL^MC, notamment une comparaison directe des générateurs produits par l'ICUO avec le générateur RUBY-FILL^MC concernant les spécifications de leur produit. Malgré quelques différences dues à des modifications et quelques différences dans les spécifications des produits, les éluats des deux versions remplissent les mêmes spécifications de l'USP.
• L'ingrédient pharmaceutique actif est un radionucléide résultant de la dégradation nucléaire d'un radionucléide parent obtenu naturellement selon les lois physiques. Il n'y a pas de problème de comparabilité entre des produits qui sont dérivés synthétiquement ou produits dans des systèmes biologiques.
• La formulation du produit final en vue de son administration provient du tampon d'élution, qui est pour les deux générateurs une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, et le produit est administré par intraveineuse.

Pour Santé Canada, il n'y a aucune raison de penser que l'éluat du générateur RUBY-FILL^MC agirait différemment chez un patient donné du générateur de l'ICUO utilisé pour obtenir les données cliniques étayant la PDN.