Sommaire des motifs de décision portant sur Sebivo
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sebivo
Telbivudine, 600 mg, Comprimés (pelliculés), Orale
Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 104469
Émis le : 2008-04-18
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le systPme réglementaire des produits de la santé et des aliments et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD)
PrSEBIVO*, Telbivudine, 600 mg, tablets, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.,
Submission Control No. 104469
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02288389
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Pelliculage du comprimé : dioxyde de titane, polyéthylèneglycol, talc, hypromellose
Type et numéro de présentation :
no de contrôle 104469
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
* Marque de commerce
2 Avis de décision
Le 28 novembre 2006, Santé Canada a émis à l'intention de Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Sebivo*.
Sebivo* contient l'ingrédient médicinal telbivudine, un analogue nucléosidique de la thymidine qui est un agent antivirale.
Sebivo* est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) chronique chez les adultes de 16 ans et plus atteints d'hépatopathie compensée s'accompagnant de signes de réplication virale et d'inflammation hépatique évolutive. L'infection à VHB est une maladie grave qui s'attaque au foie et peut entraîner une infection, une cirrhose ou cicatrisation (fibrose), le cancer du foie, une insuffisance hépatique ou le décès. La telbivudine est un analogue nucléosidique synthétique de la thymidine qui agit contre l'ADN polymérase du VHB, prévenant ainsi la réplication du virus.
Sebivo* a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car il s'est révélé d'une efficacité significativement améliorée dans le traitement d'une maladie grave, pouvant mettre la vie en danger ou gravement débilitante, pour laquelle aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada. La telbivudine s'est révélée potentiellement supérieure à la lamivudine dans le traitement des patients positifs pour l'antigène HBe, en ce qui concerne la réponse au traitement (paramètre primaire) mais également sur le plan de la réponse histologique.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études sur la qualité (chimie et fabrication) et d'études non cliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité ont été évaluées dans une étude pivotale contrôlée activement, regroupant 1 367 patients naïfs de tout traitement, âgés de 16 ans et plus. Chez les patients positifs pour l'antigène du VHB, on a observé des taux de réponse significativement supérieurs sur les plans thérapeutique, histologique et virologique, par rapport à la lamivudine. Chez les patients ne présentant pas l'antigène du VHB, les taux de réponse thérapeutique et histologique n'étaient pas inférieurs à ceux obtenus par la lamivudine, tandis que la réponse virologique était supérieure à celle obtenue par la lamivudine.
L'utilisation de Sebivo* a été associée à un risque d'effets indésirables musculaires et à une élévation connexe de la créatine kinase (CK); on a notamment observé des cas de myopathie, de faiblesse musculaire et de myalgies. Une mise en garde à cet effet a été ajoutée à la monographie de produit, incluant les avertissements concernant l'utilisation concomitante d'autres médicaments dont on sait qu'ils causent une myopathie.
Sebivo* (telbivudine, 600 mg) est offert en comprimés pelliculés. La dose recommandée de Sebivo* pour le traitement de l'infection à VHB chronique est de 600 mg par voie orale, avec ou sans aliments. La durée optimale du traitement n'a pas été établie. On recommande d'ajuster l'intervalle posologique chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min), notamment chez ceux atteints d'une néphropathie au stade terminal, sous hémodialyse. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Sebivo* est contre-indiqué chez les patients ayant déjà présenté une hypersensibilité à la telbivudine ou à une autre composante du produit. Sebivo* devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Sebivo* sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Sebivo* est favorable au traitement de l'hépatite B chronique chez les adultes de 16 ans et plus atteints d'hépatopathie compensée s'accompagnant de signes de réplication virale et d'inflammation hépatique évolutive.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
La telbivudine, ingrédient médicinal de Sebivo*, est un agent antiviral destiné au traitement de l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB). L'infection à VHB est une maladie grave qui s'attaque au foie et peut entraîner une infection, une cirrhose ou cicatrisation (fibrose), le cancer du foie, une insuffisance hépatique ou le décès. La telbivudine est un analogue nucléosidique synthétique de la thymidine qui agit contre l'ADN polymérase du VHB, prévenant ainsi la réplication du virus.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La telbivudine est fabriquée par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée dans des limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites des impuretés sont conformes aux exigences de l'ICH.
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.
Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
On a effectué des études de caractérisation détaillées pour garantir que la telbivudine présente systématiquement la structure désirée. Les résultats des études de validation du procédé indiquent également que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
La structure de la telbivudine a été adéquatement expliquée et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes. On a comparé des lots de telbivudine produits par trois fabricants à l'aide de procédés et de clones différents : tous les lots étaient semblables sur le plan de l'immunoréactivité et des caractéristiques physico-chimiques.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse demi-finie et finie ont été jugés satisfaisants. Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés, et ils se sont situés à l'intérieur des critères d'acceptation prévus.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la période de contre-essai, la durée de conservation et les conditions d'entreposage prévues pour la substance médicamenteuse ont été jugées bien étayées et satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
La forme posologique de Sebivo* est un comprimé pelliculé de 600 mg à libération immédiate administré par voie orale. Le comprimé pelliculé est de forme ovaloïde, légèrement bombée, avec des bords biseautés, de couleur blanche ou jaunâtre, et porte l'empreinte « LDT » sur un côté. Sebivo* est conditionné dans des plaquettes alvéolées en polychlorure de vinyle (PVC) dotées d'un fond en aluminium thermoscellé.
Tous les excipients contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la telbivudine avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris sur l'élaboration du système récipient-fermeture, ont été jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition de Sebivo*, le procédé de fabrication du produit, y compris de l'emballage, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro, la justification du choix de la formulation et les effets des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité de Sebivo*. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation lors de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le produit pharmaceutique est préparé, mélangé, comprimé, pelliculé et conditionné. Les spécifications de tous les ingrédients sont approuvées conformément aux normes de l'USP/NF ou de la Ph. Eur.
Tout l'équipement, les étapes de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés sont dûment décrits dans la documentation fournie et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication, considéré comme bien contrôlé à l'intérieur de limites justifiées, permet de fabriquer de façon systématique un produit pharmaceutique qui satisfait aux critères de qualité prédéterminés.
Contrôle du produit pharmaceutique
Sebivo* a été soumis à des tests visant à vérifier que l'identité, l'apparence, la pureté et l'uniformité, et les concentrations de produits de dégradation et d'impuretés microbiologiques sont conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables. La durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, individuellement et dans leur ensemble, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Les rapports de validation des méthodes qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique demi-fini et fini ont été jugés satisfaisants, et ils justifient les spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation de 24 mois à une température de 15 à 30 °C prévue pour Sebivo* a été acceptée. Sebivo* est photostable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues. Les activités de fabrication des installations qui participent à la production de Sebivo* ont été évaluées comme étant conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Sebivo* montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les études pharmacodynamiques primaires préliminaires montrent que la telbivudine permet de réduire la production extracellulaire d'ADN du VHB associée aux virions dans la lignée d'hépatome humain 2.2.15 (régulièrement utilisée pour évaluer l'activité anti-VHB des agents antiviraux potentiels); sa concentration efficace 50 % (CE50) a été de 0,19 µM et sa concentration efficace 90 % (CE90), de 0,98 µM. Cependant, la telbivudine n'a inhibé la réplication d'aucun virus mis à part le VHB et le virus de l'hépatite B du canard (DHBV) in vitro, pas même le virus de l'immunodéficience humaine de type 1. Lorsque mise à l'essai dans des lignées cellulaires mutantes transfectées et productrices de VHB de type sauvage, la telbivudine a présenté une activité légèrement supérieure contre la mutation N236T que contre le phénotype sauvage, et elle a entraîné moins de modifications que la lamivudine et l'adéfovir.
La telbivudine n'a présenté aucune activité antivirale contre les mutations m204I et m204V/L180M (modification du phénotype sauvage par un facteur > 1 360 ± 363). Elle n'a eu qu'un effet marginal contre la double mutation L180M/m204I (modification par un facteur > 1 049 ± 226). Toutefois, contre le virus m204V seul, la telbivudine a conservé une activité presque totale. La telbivudine exerce une inhibition préférentielle des cellules 2.2.1.5 productrices de nucléocapsides du VHB par rapport à la lamivudine, mais la lamivudine est un inhibiteur préférentiel dans la synthèse des brins négatifs d'ADN du VHB.
L'inhibition de la réplication par la telbivudine a été 8,8 fois plus élevée dans les cellules en croissance que dans les cellules au repos. Lorsque mise à l'essai contre le virus de l'hépatite de la marmotte (WHV), la telbivudine a entraîné d'importantes réductions de la charge virale liées à la dose (jusqu'à 8 log entre les jours 14 et 28) et des diminutions des taux d'antigène de surface de l'hépatite de la marmotte (WHsAg). Ces diminutions ont été supérieures à celles obtenues avec le produit de comparaison, en l'occurrence la lamivudine.
La telbivudine n'a montré aucun signe de cytotoxicité dans les cellules mononucléaires du sang périphérique humain ni dans aucune des nombreuses lignées cellulaires d'origine humaine et mammalienne à l'étude, y compris les cellules de moelle osseuse humaine et les cellules HepG2.
Les évaluations fonctionnelles de l'appareil respiratoire, de l'appareil cardiovasculaire et du système nerveux central (SNC) chez le rat et le singe n'ont fait ressortir aucun effet indésirable de la telbivudine. De plus, dans des cellules exprimant le gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG) in vitro, les courants hERG n'ont pas été modifiés. Le promoteur a effectué la série minimale d'essais pharmacologiques d'innocuité nécessaires en vertu des lignes directrices S7 de l'ICH (innocuité pour l'appareil cardiovasculaire, pour l'appareil respiratoire et pour le SNC). Comme aucun effet pharmacologique notable n'a été associé à cette classe de médicament, les essais ont été jugés acceptables. L'absence de cytotoxicité et d'effets sur l'appareil respiratoire et sur l'appareil cardiovasculaire porte à croire que la telbivudine a peu d'influence sur la fonction mitochondriale et qu'elle présente un faible potentiel d'acidose lactique.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
La telbivudine a été raisonnablement bien absorbée, comme en témoigne son taux d'absorption se situant entre 34,9 et 43,4 % chez la marmotte, entre 57,4 et 63,5 % chez le rat et à environ 59 % chez le singe. Les paramètres d'exposition au médicament, soit la Cmax et l'ASC, ont varié selon l'espèce à l'étude; la dose de 10 mg/kg a produit des Cmax entre 1 520 et 1 620 ng équivalents/mL chez le rat et d'environ 8,58 µM chez la marmotte. Le Tmax s'est généralement situé entre 1,67 h chez le singe et environ 3 h chez la marmotte. Les concentrations plasmatiques ont diminué rapidement après le Tmax chez le singe. Chez le lapin, l'exposition systémique a semblé être proportionnelle à la dose jusqu'à 250 mg/kg/jour, mais non aux doses supérieures. Les valeurs de la Cmax chez le lapin ont été de 12,3, 38,9 et 66,4 µg/mL aux doses de 50, 250 et 1 000 mg/kg/jour, respectivement. L'exposition des fotus de lapines gravides à la telbivudine a été semblable aux concentrations observées dans le plasma circulant. Les monocouches des cellules Caco-2 ont présenté une perméabilité moyenne à la telbivudine, qui les a traversées par diffusion passive ou par diffusion paracellulaire en raison de sa solubilité élevée dans l'eau.
Distribution
Lorsque de la telbivudine radiomarquée a été administrée à des rats, elle a été diffusée et détectée dans toutes les parties de l'organisme dans les 3 heures suivant la dose et éliminée dans les 72 heures suivant la dose. Les tissus où les concentrations étaient les plus élevées étaient : intestin grêle et gros intestin, vessie, reins, prostate, ganglions mésentériques, estomac et pancréas. Les concentrations les plus faibles ont été observées dans la moelle épinière. La telbivudine a traversé la barrière hémato-encéphalique et la barrière hémato-testiculaire. La telbivudine n'a pas semblé se lier à la mélanine. L'exposition à la telbivudine a augmenté de façon proportionnelle à la dose jusqu'à 4,0 g/kg chez le rat, mais non aux doses supérieures. Cette observation pourrait s'expliquer par la saturation du site d'absorption. La liaison aux protéines plasmatiques, généralement faible chez le rat, le singe et l'humain, était indépendante de la concentration.
Lorsque de la telbivudine radiomarquée a été administrée à des rates gravides et allaitantes, la radioactivité a été détectée dans les tissus maternels, les tissus fotaux, le lait et le plasma jusqu'à 8 heures après la dose. L'exposition a été à son plus fort dans les reins, le foie, l'utérus, le placenta et les ovaires, et elle a été à son plus faible dans le cerveau. Les concentrations dans le cerveau du fotus ont dépassé celles du cerveau de la mère, mais autrement, les concentrations les plus faibles ont été observées dans les tissus fotaux.
Métabolisme
Lorsque la telbivudine a été mise à l'essai sur des enzymes microsomales hépatiques du cytochrome P450 humain, on n'a pas observé d'effet inhibiteur sur les isoenzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4. Une légère diminution de la teneur en cytochrome P450 a été notée chez le rat, mais l'activité de l'EROD (CYP1A), de la PROD (CYP2B), de l'END (CYP3A) et de la LAH (CYP4A) n'a pas été touchée. Comme la légère diminution n'était pas liée au traitement, la telbivudine n'est pas considérée comme un inducteur du cytochrome P450.
Chez le rat, la telbivudine a été principalement éliminée sous forme inchangée, et un seul métabolite a été observé dans l'urine et les selles (M4) à l'état de traces. Aucun métabolite n'a été détecté chez le singe.
La telbivudine a été métabolisée en 5'-monophosphate, en 5'-diphosphate et en 5'-triphosphate, le métabolite intracellulaire prédominant étant le 5'-triphosphate. La formation de dérivés du phosphate a été proportionnelle à la dose.
Élimination
La principale voie d'élimination a été l'urine, où de 67,6 à 72,8 % de la dose de 10 mg/kg administrée aux rats a été récupérée. La telbivudine a aussi été sécrétée dans le lait maternel à des taux comparables aux concentrations plasmatiques.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité aigüe
La telbivudine a été mise à l'essai dans des études de toxicité aigüe chez le rat et le singe. Aucun effet notable ou lié au médicament n'a été observé chez le rat aux doses allant jusqu'à 2 000 mg/kg. Chez le singe, des modifications des paramètres hématologiques, à savoir des diminutions des taux d'érythrocytes et des valeurs de l'hémoglobine et de l'hématocrite, sont survenues le jour 17 dans le groupe de traitement. Des cas d'anisocytose, de poïkilocytose, d'hypochromasie et/ou de polychromasie ont aussi été signalés. Certains animaux ont également présenté une hausse des taux de leucocytes et de neutrophiles. De faibles diminutions des taux de phosphatase alcaline et de potassium ont de plus été observées. Aucun de ces effets n'a été attribué au traitement. La dose sans effet nocif observé (DSENO) s'est située à 2 000 mg/kg chez le singe.
Toxicité à doses multiples
Les études de toxicité à doses multiples étaient conformes aux lignes directrices de l'ICH, qui prévoient une étude de 6 mois sur des rongeurs et une étude de 9 mois sur des non-rongeurs.
La plus longue étude de toxicité à doses multiples a été celle de 9 mois chez le singe. La DSENO, établie à 1 000 mg/kg, a produit des Cmax de 29,1 à 31,7 µg/mL, des Tmax d'environ 2 heures et des ASC de 168 à 339 µg/h/mL. Aucune analyse toxicocinétique n'a été fournie pour l'étude de 6 mois sur des rongeurs, mais dans l'étude de 28 jours chez le rat, une dose de 1 000 mg/kg a entraîné des Cmax de 29,6 à 45,3µg/mL, des ASC de 167 à 212 µg/h/mL et des Tmax d'environ 1 à 2 heures. L'exposition découlant des doses employées dans l'étude de 6 mois était considérablement supérieure à celle produite par la concentration thérapeutique chez l'humain.
Parmi les principaux effets statistiquement significatifs potentiellement liés au traitement qui ont été relevés dans les études de toxicité à doses répétées, notons :
a) Hématologie
Des augmentations statistiquement significatives des taux de leucocytes et de lymphocytes se sont produites chez les souris mâles ayant reçu des doses élevées (2 000 mg/kg) de telbivudine. Les souris femelles ayant reçu les mêmes doses ont présenté des élévations des taux d'érythrocytes et des valeurs de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Chez les rats mâles ayant reçu 2 000 mg/kg, on a observé des diminutions du nombre absolu moyen de neutrophiles polymorphonucléaires. Dans l'étude de toxicité chronique de 6 mois chez le rat, des diminutions des taux d'éosinophiles et des valeurs absolues et relatives des grosses cellules non colorées ont aussi été notées, de même que des augmentations du nombre absolu de leucocytes. Des élévations statistiquement significatives du temps de Quick sont également survenues chez les rats ayant reçu la dose la plus élevée. Dans l'étude de toxicité de 9 mois chez le singe, des modifications importantes du nombre de lymphocytes ont été notées au jour 273, bien que le promoteur ait indiqué que ces modifications étaient principalement dues à un animal et qu'elles étaient rares dans les autres études chez le singe. Ces modifications se sont principalement produites à des doses élevées du médicament, mais aucune tendance n'a pu être dégagée.
b) Organes
L'étude de 13 semaines par gavage oral chez la souris a mené à des augmentations statistiquement significatives du poids moyen du foie et de la vésicule biliaire chez les femelles ayant reçu des doses élevées. Des lésions spontanées ont été notées au niveau du foie, des reins et des glandes surrénales. Des kystes de l'ovaire ont aussi été décelés. Ces effets ne sont pas considérés comme liés au médicament à l'étude.
Dans les études chez le rat, on a observé chez les femelles traitées par des doses moyennes et élevées des augmentations statistiquement significatives du poids des glandes surrénales. Dans l'étude de toxicité de 6 mois chez le rat, le poids du cerveau a augmenté tandis que le poids des reins, du cour, des poumons et des glandes salivaires a diminué, particulièrement aux doses les plus élevées. Comme ces effets n'ont permis de dégager aucune tendance, ils ne sont pas considérés comme pertinents sur le plan toxicologique. Des cas de nécrose monocellulaire, d'apoptose, d'infiltration des cellules inflammatoires et d'atrophie des cellules acineuses dans le pancréas ainsi que de néphrite interstitielle et d'inflammation de la vessie ont aussi été recensés dans une étude sur des rats traités par des doses élevées.
Dans l'étude de 9 mois chez le singe, des diminutions du poids absolu du cerveau ont été notées chez les mâles traités par des doses élevées. On a aussi observé trois cas de dégénérescence du nerf sciatique chez les femelles traitées par des doses élevées : deux à l'autopsie de 3 mois et l'autre, à l'autopsie de 9 mois. Le promoteur n'a fourni aucune explication de cet effet.
c) Paramètres de laboratoire
Des modifications importantes des paramètres de laboratoire sont survenues chez la souris, à savoir l'élévation des taux d'albumine, de protéines totales, de globuline, d'ASAT et d'ALAT. Ces modifications ne sont pas considérées comme liées au traitement.
Dans l'étude de toxicité chronique de 6 mois chez le rat, on a observé des élévations des taux de chlorure sérique, de sodium, de protéines totales et de phosphatase alcaline ainsi que des diminutions des taux d'albumine et de globuline. Ces modifications, associées aux doses les plus élevées, étaient généralement faibles. Elles sont considérées comme non pertinentes sur le plan toxicologique.
Dans l'étude de 28 jours chez le singe, de légères augmentations des concentrations de cétones et de protéines dans l'urine ont été notées, mais elles sont considérées comme peu susceptibles d'être liées au médicament à l'étude. Dans l'étude de 9 mois chez le singe, des diminutions des taux de phosphatase alcaline et de chlorure ont été observées au jour 83 dans les groupes traités par des doses moyennes et élevées.
d) Appareil cardiovasculaire
Dans l'étude de 14 jours chez le singe, un mâle et une femelle traités par des doses élevées ont présenté un léger allongement de l'intervalle QT-QTc, mais comme cet effet n'a été observé chez aucun autre animal ni dans aucune autre étude, il n'est pas considéré comme lié au médicament à l'étude (telbivudine).
Génotoxicité
La telbivudine s'est révélée non génotoxique dans les essais de mutation sur Salmonella typhimurium et Escherichia coli et dans les essais d'aberration chromosomique sur des cellules ovariennes de hamster chinois, à des concentrations allant jusqu'à 5 000 µg/plaque. Les essais d'aberration chromosomique n'ont fait ressortir aucune augmentation statistiquement significative de la survenue de métaphases anormales dans les cellules à des concentrations allant jusqu'à 2 422 µg/mL, bien qu'une certaine inhibition ait été notée aux doses les plus élevées. De façon générale, la telbivudine a été jugée non génotoxique.
Cancérogénicité
Les exigences de l'ICH concernant les études de cancérogénicité non cliniques ont été satisfaites : le promoteur a mené une étude de 2 ans chez le rat (modèle de rongeur acceptable) ainsi qu'une étude de 26 semaines sur des souris transgéniques CBgF1-TgrasH2.
Dans l'étude de 2 ans chez le rat, on a administré de la telbivudine aux animaux des doses de 2 000 mg/kg/jour pendant 85 semaines, de 1 000 mg/kg/jour pendant 95 semaines et de 500 mg/kg/jour pendant 104 semaines. On a abandonné les doses de 2 000 mg/kg/jour à la semaine 85 en raison de la forte mortalité observée chez les rats traités. Bien que rien ne démontre que le traitement a accru la mortalité d'origine néoplasique, les néoplasmes ont constitué la principale cause de mortalité dans tous les groupes (y compris le groupe témoin). La fréquence était comparable entre le groupe témoin et les groupes de traitement. Les autres morts survenues pendant l'étude étaient dues à une néphropathie chronique progressive qui a touché 12 % des rats du groupe traité par 1 000 mg/kg/jour et 14 % des rats traités par 2 000 mg/kg/jour (le taux était moins élevé chez les femelles). Cette affection, qui a été observée assez souvent, touche aussi un grand nombre de rats vieillissants. Cependant, le promoteur a reconnu que le traitement pourrait avoir favorisé l'évolution de l'affection, étant donné que la principale voie d'élimination du médicament est la clairance rénale.
La néphropathie a entraîné des effets secondaires au niveau de l'aorte, des poumons, de l'estomac, du cour et des fémurs dans les groupes traités par des doses élevées. Des calculs pelviens et des déplétions lymphoïdes de la rate ont aussi été notés dans les groupes traités par des doses élevées ainsi que chez un grand nombre de rats morts. Les examens microscopiques n'ont fait ressortir aucun signe d'oncogénicité accrue liée au traitement dans les tissus de quelque groupe que ce soit. On a observé des néoplasmes, y compris des adénomes hypophysaires, des phéochromocytomes, des adénomes des cellules C de la thyroïde ainsi que des fibroadénomes et des carcinomes des glandes mammaires, mais aucune incidence accrue associée au traitement. Les rats mâles traités par 500 et 2 000 mg/kg/jour ont été plus nombreux à présenter des adénomes des cellules acineuses pancréatiques. Cet effet a été plus fréquent dans le groupe traité par 2 000 mg/kg/jour, mais le taux observé correspondait aux valeurs historiques de cette espèce. La DSEO s'est située à 500 mg/kg/jour.
L'étude de 26 semaines sur des souris transgéniques a révélé une augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs jusqu'à la dose de 2 000 mg/kg/jour. Dans cette étude, les valeurs de la Cmax ont varié de 43,0 à 131 µg/mL et tant la Cmax que l'ASC ont augmenté en fonction de la dose. Les doses administrées étaient plus élevées que l'exposition prévue chez l'humain.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Dans les études sur l'effet du traitement sur la fertilité et le développement embryonnaire chez le rat, la telbivudine n'a entraîné aucune modification des paramètres d'accouplement ni de fertilité aux doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour. Les seuls effets observés du traitement ont été une hausse significative du nombre de rats présentant des selles molles ou liquides dans le groupe traité par 1 000 mg/kg/jour et l'augmentation du gain pondéral et de la consommation alimentaire dans tous les groupes. Une légère réduction de la fertilité a été notée dans les groupes traités par 500 et 1 000 mg/kg/jour, mais ces résultats correspondaient aux valeurs historiques. On a aussi noté des modifications fotales mineures (repli de la rétine, cryptorchidie, dilatation du bassinet du rein, anomalies squelettiques), mais aucune d'elles n'était liée à la dose ni considérée comme liée au traitement. La DSENO s'est située à 1 000 mg/kg/jour.
L'examen du développement embryofotal chez le lapin a fait ressortir une hausse des taux d'avortements et de naissances prématurées (jour 29) dans le groupe traité par 1 000 mg/kg/jour. Ces événements étaient accompagnés d'une toxicité maternelle qui s'est traduite par les signes suivants : selles peu abondantes, toilettage insuffisant du pelage, perte de poids et alopécie localisée. Les cas de selles anormales ont été considérablement plus fréquents dans le groupe traité par 1 000 mg/kg/jour. D'autres signes de toxicité ont été observés, à savoir la diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire.
Parmi les modifications fotales observées, notons l'ossification irrégulière du crâne, la formation de métacarpiens de taille réduite, la distension de l'aorte et le déplacement du tronc artériel brachiocéphalique. Toutefois, ces modifications ne sont pas considérées comme liées au traitement. La DSENO a été établie à 250 mg/kg/jour en raison de la modification du poids. La dose de 1 000 mg/kg/jour a causé une légère augmentation des taux d'avortements et de naissances prématurées. Ces événements étaient vraisemblablement dus à la diminution de la consommation alimentaire et à des facteurs gastro-intestinaux. La DSENO pour le développement a été établie à 1 000 mg/kg/jour.
Aucun effet lié au traitement des mères n'a été noté chez les rats F1 dans le cadre des études sur le développement prénatal et postnatal. Les effets observés chez la génération F1 ont consisté en des testicules flasques violacés de petite taille chez un rat traité par 1 000 mg/kg/jour et en une distension de l'intestin grêle chez un rat traité par 100 mg/kg/jour. Certains mâles et femelles de la génération F1 ont présenté des difficultés respiratoires, une inflammation du museau, un mauvais alignement des incisives, une chromodacryorrhée, une réduction de l'activité motrice et un toilettage insuffisant du pelage, mais ces effets n'ont pas été attribués au traitement, car ils n'étaient pas proportionnels à la dose et ne survenaient que de façon sporadique. Des retards dans l'accouplement ont été observés dans les groupes traités par 100, 250 et 1 000 mg/kg/jour comparativement au groupe témoin, mais ces modifications ne sont pas considérées comme pertinentes sur le plan biologique.
3.2.4 Résumé et conclusion
La telbivudine a été mise à l'essai dans des études de toxicité aigüe chez le rat et le singe. Aucun effet notable ou lié au médicament n'a été observé chez le rat aux doses allant jusqu'à 2 000 mg/kg. Les études de toxicité à doses multiples comprenaient une étude de 6 mois chez le rat et une étude de 9 mois chez le singe, de même que d'autres études plus courtes chez le rat et la souris. La DSENO a été établie à 1 000 mg/kg chez la plupart des espèces. Parmi les effets toxicologiques statistiquement significatifs observés, notons les taux accrus de leucocytes et de lymphocytes ainsi que l'allongement du temps de Quick chez les souris traitées par les doses les plus élevées (216 % à 252 % par rapport aux souris témoin). Les principaux organes cibles de la toxicité semblent être le foie et les glandes surrénales. Certains singes traités par des doses élevées ont présenté une dégénérescence du nerf sciatique non expliquée.
Des études de cancérogénicité de 104 semaines ont été menées sur des rats auxquels on a administré des doses allant jusqu'à 2 000 mg/kg/jour. On a abandonné les doses de 2 000 mg/kg/jour à la semaine 85 en raison de la forte mortalité observée. Les néoplasmes ont constitué la principale cause de mortalité dans tous les groupes à l'étude, même si le taux était comparable entre le groupe témoin et les groupes de traitement. Des études de cancérogénicité de 26 semaines effectuées sur des souris transgéniques ont montré une augmentation statistiquement significative de l'apparition de tumeurs à la dose de 2 000 mg/kg/jour. Cependant, cette dose était de loin supérieure aux concentrations prévues chez l'humain.
On a noté une hausse des taux d'avortements et de naissances prématurées chez les lapins traités par 1 000 mg/kg/jour dans le cadre d'études sur le développement embryofotal. Ces événements ont été accompagnés des signes de toxicité suivants : selles peu abondantes, toilettage insuffisant du pelage, perte de poids et alopécie localisée.
De façon générale, les études de toxicité non cliniques étaient acceptables et conformes aux exigences de l'ICH.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacologie humaine/bioéquivalence
L'étude clinique initiale sur l'intervalle posologique de la telbivudine a porté sur des comprimés de 25, 100 et 200 mg afin d'englober l'intervalle des doses quotidiennes examinées, soit de 25 à 800 mg/jour. À la lumière des données dose-réponse, c'est la dose de telbivudine de 600 mg une fois par jour qui a été retenue pour les études cliniques de phase III. La dose de 600 mg a été administrée au moyen de 3 comprimés de la forme pour étude clinique (FEC) de 200 mg. Le comprimé FEC de 200 mg a été utilisé dans la plupart des études de pharmacologie clinique (c.-à-d. phases IIb et III). Un comprimé de 600 mg a été mis au point afin d'offrir la dose sous forme d'un seul comprimé à prendre une fois par jour. Deux formulations d'un comprimé non pelliculé de 600 mg (appelées variantes 005 et 006) ont été retenues en vue de l'étude pilote comparative de biodisponibilité NV-02B-014, où elles ont été mises à l'essai. Les deux variantes ont présenté une vitesse et un degré d'absorption comparables à ceux du comprimé FEC de 200 mg et d'une solution orale (20 mg/mL). La variante 005 a fait l'objet d'essais approfondis dans le cadre de l'étude pivot comparative de biodisponibilité NV-02B-025. L'effet des aliments sur la pharmacocinétique de la telbivudine a aussi été examiné dans le cadre de l'étude NV-02B-008.
Les résultats de l'étude pilote comparative de biodisponibilité NB-02B-014 étaient conformes aux normes recommandées de biodisponibilité comparative fondées sur les données mesurées et sur les données corrigées en fonction de la concentration : l'intervalle de confiance à 90 % de la moyenne relative de l'ASC0-32 et la moyenne relative de la Cmax des comprimés de la version commerciale finale (VCF) proposée (comprimés VCF-1 et VCF-2 de 600 mg) comparées au comprimé FEC (3 x 200 mg) se sont situés entre 80 % et 125 %.
Les résultats de l'étude pivot comparative de biodisponibilité NV-02B-025 ont montré que la vitesse et le degré d'absorption des comprimés VCF proposés de 600 mg (1 x 600 mg) et des comprimés FEC (3 x 200 mg) sont comparables à jeun : l'intervalle de confiance à 90 % de la moyenne relative de l'ASC0-72 et la moyenne relative de la Cmax des comprimés VCF de 600 mg (1 x 600 mg) comparées au comprimé FEC (3 x 200 mg) se sont situés entre 80 % et 125 % des données mesurées et des données corrigées en fonction de la concentration.
Absorption
À la suite de l'administration d'une dose orale unique de 600 mg de telbivudine à des sujets bien portants, la concentration plasmatique maximale (Cmax) a été de 3,69 µg/mL et celle-ci a été atteinte en médiane 2 heures après l'administration de la dose. L'absorption et l'exposition de la telbivudine n'ont pas été influencées par la prise concomitante d'aliments.
Distribution
La liaison in vitro de la telbivudine aux protéines plasmatiques humaines était faible (3,3 %). Le volume de distribution apparent estimé après la dose orale était supérieur à l'eau corporelle totale, ce qui indique que la telbivudine est diffusée dans l'ensemble des tissus.
Métabolisme
Aucun métabolisme ni aucune formation de métabolites n'ont été détectés.
Élimination
La telbivudine, qui est éliminée par voie rénale, est considérée comme ayant une longue demi-vie d'élimination. À la lumière des données pharmacocinétiques cliniques, on a jugé nécessaire de recommander l'ajustement de la dose pour les patients atteints d'insuffisance rénale (c.-à-d. clairance de la créatinine < 50 mL/min). Un ajustement de l'intervalle posologique est recommandé dans la monographie de produit, car le comprimé pelliculé de 600 mg est la seule formulation offerte à l'heure actuelle.
Interactions médicament-médicament
Comme la telbivudine n'est pas un substrat ni un inhibiteur des CYP450 hépatiques humains, il est peu probable qu'elle interagisse avec les médicaments administrés en concomitance qui sont métabolisés par le foie. Par conséquent, le promoteur a concentré ses études concernant les interactions médicament-médicament sur les médicaments susceptibles d'être régulièrement administrés en concomitance avec la telbivudine, par exemple dans le cadre d'autres traitements contre le VHB : antiviraux nucléosidique et nucléotidique (lamivudine et adéfovir dipivoxil), peginterféron alfa-2a et cyclosporine (immunosuppresseur utilisé chez les patients infectés par le VHB qui subissent la greffe d'un organe plein ou qui sont atteints d'une affection auto-immune). La pharmacocinétique de la telbivudine ne semble pas influencée par l'administration concomitante d'autres antiviraux; cependant, la telbivudine a entraîné la hausse des valeurs de la Cmax de la cyclosoprine A ainsi que de la Cmax et de l'ASC du peginterféron. On ne peut toutefois tirer aucune conclusion sur une éventuelle interaction entre la lamivudine et la telbivudine, car seule une dose sous-thérapeutique (200 mg) de telbivudine a été employée. De plus, les résultats concernant l'interaction entre la cyclosporine A et la telbivudine sont peu fiables, car une faible dose (d'entretien) de cyclosporine A a été utilisée. De nouvelles données pharmacocinétiques plus détaillées ont été ajoutées dans la monographie de produit, notamment en ce qui concerne les limites des études (c.-à-d. faibles doses).
3.3.2 Efficacité clinique
Le programme clinique de Sebivo* comprenait une seule étude pivotale (007), qui portait sur plus de 1 300 patients. L'étude clinique non pivotale de confirmation de la dose (003) a quant à elle évalué cinq groupes constitués d'environ 20 patients chacun. La vaste étude pivotale visait des patients positifs et négatifs pour l'antigène HBe (AgHBe), tandis que l'étude non pivotale, plus petite, n'a porté que sur des patients positifs pour l'AgHBe. Bien que la preuve de l'efficacité de la telbivudine chez les patients atteints d'une hépatopathie compensée due au VHB s'accompagnant de signes de réplication virale ne repose que sur une seule étude pivotale, elle est considérée comme acceptable, quoique non idéale. Aucune étude clinique n'a encore été menée auprès de patients atteints d'une hépatopathie decompensée ou d'une co-infection (VIH ou hépatite C ou D) ni auprès de receveurs de greffe. Aucune étude n'a non plus porté sur des patients présentant une résistance à la lamivudine.
Nouveau paramètre pour les agents anti-VHB
Le paramètre primaire de l'étude pivotale (007) était un nouveau paramètre composé appelé « réponse thérapeutique », défini comme la réduction du taux d'ADN du VHB à < 5 log10 copies par mL avec soit la déperdition de l'AgHBe dans le sérum, soit la normalisation du taux sérique d'ALAT. À ce jour, l'histologie avait servi de paramètre primaire pour tous les autres agents anti-VHB. Les paramètres secondaires comprenaient la réponse histologique et chacun des trois éléments du paramètre composé pris individuellement : réduction du taux d'ADN du VHB, normalisation du taux d'ALAT et séroconversion de l'AgHBe. Cette précision est importante, car tel que mentionné précédemment, l'histologie a constitué le paramètre primaire standard des essais cliniques portant sur les autres agents anti-VHB, et le paramètre primaire utilisé dans le présent essai est appliqué pour la première fois à un essai clinique portant sur un agent thérapeutique contre le VHB. Comme il semble que ce paramètre composé ne soit pas vraiment un paramètre composé, mais qu'il ne traduise que plus fidèlement la réduction du taux d'ADN du VHB, il est important de déterminer s'il constitue ou non un paramètre acceptable. Bien que ce paramètre soit pratique et non « effractif » et qu'il permette d'obtenir plusieurs mesures au fil du temps, son utilité clinique et sa correspondance avec les preuves histologiques n'ont pas encore été établies à grande échelle.
Résultats différentiels fondés sur la présence ou non de l'antigène HBe
Les résultats de l'étude 007 ont été présentés séparément selon que les patients étaient positifs ou négatifs pour l'AgHBe, car des corrélations statistiquement significatives ont été notées entre la présence ou non de l'AgHBe avant le traitement (patients positifs ou négatifs) et les réponses thérapeutique et histologique. Au total, à la semaine 52, 75,3 % des patients traités par la telbivudine présentaient une réponse thérapeutique, comparativement à 67 % des patients traités par la lamivudine. Dans le groupe négatif pour l'AgHBe, 75,2 % des patients traités par la telbivudine présentaient une réponse thérapeutique à la semaine 52, comparativement à 77,2 % des patients traités par la lamivudine.
En ce qui concerne le paramètre primaire, dans la sous-analyse des résultats du groupe de patients négatifs pour l'AgHBe dont les taux d'ALAT étaient > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la telbivudine n'a pas satisfait aux critères de non-infériorité par rapport à la lamivudine. Dans les trois autres groupes visés par cette sous-analyse (patients positifs pour l'AgHBe [2 groupes] et patients négatifs pour l'AgHBe dont les taux d'ALAT étaient < 2,5 fois la LSN), la telbivudine a satisfait aux critères de non-infériorité établis.
Histologie
L'histologie, qui avait constitué le paramètre primaire de tous les autres médicaments anti-VHB, n'a été utilisée que comme paramètre secondaire dans la présentation portant sur la telbivudine. Sur le plan de l'amélioration histologique, mesurée par la diminution du score nécro-inflammatoire, la telbivudine s'est avérée non inférieure à la lamivudine chez les patients aussi bien positifs que négatifs pour l'AgHBe. Dans le groupe des patients positifs pour l'AgHBe, 64,7 % des patients traités par la telbivudine ont présenté une réponse histologique, comparativement à 56,3 % des patients traités par la lamivudine; dans le groupe des patients négatifs pour l'AgHBe, la proportion de patients ayant présenté une réponse histologique s'est élevée à 66 % dans chaque groupe de traitement. Cependant, une proportion plus élevée (puissance insuffisante pour permettre une comparaison statistique) de patients ont présenté une aggravation du score de fibrose d'Ishak. Cette observation est difficile à approfondir en raison de l'absence d'analyses statistiques.
Résistance
L'étude NV-02B-007 a porté sur un panel de séquences complètes de la transcriptase inverse (TI) du VHB provenant de 1 369 patients (sur 1 376 patients recrutés) au départ et après 104 semaines de traitement. Le promoteur a indiqué qu'au départ, les génotypes les plus fréquents dans l'étude étaient le génotype C (695 patients, ou 50,77 %), le génotype B (359 patients, ou 26,22 %), le génotype D (217 patients, ou 15,85 %) et le génotype A (81 patients, ou 5,92 %).
Les résultats de cette analyse ont révélé que les percées virologiques cliniques étaient plus fréquentes dans le groupe traité par la lamivudine que dans celui traité par la telbivudine (10,4 % chez les patients positifs pour l'AgHBe et 8,5 % chez les patients négatifs pour l'AgHBe vs 3,4 % et 2,1 %, respectivement). La majorité (94 %) des cas de résistance à la telbivudine appartenaient au génotype M204I, et aucun n'appartenait au génotype M204V. Parmi les cas de résistance à la lamivudine, 48 % appartenaient au génotype M204I et 29 %, au génotype M204V, tandis que 23 % consistaient en des mutations mixtes de M204. Comme la majorité des cas de résistance apparus au cours du traitement étaient dus à la mutation M204I dans les deux groupes, la possibilité d'une résistance acquise ne peut être écartée. La telbivudine a semblé moins susceptible de conférer une résistance, puisque les cas de résistance apparus au cours du traitement ont été moins nombreux dans le groupe traité par la telbivudine que dans celui traité par la lamivudine (62/81 cas de percée virologique étaient traités par la lamivudine, comparativement à 19/81 qui étaient traités par la telbivudine).
La comparaison des traitements par la telbivudine et par la lamivudine semble indiquer que le traitement par la telbivudine élimine entièrement la résistance M204V, qu'il prévient la majorité de la résistance conférée par des mutations mixtes M204 et qu'il réduit légèrement la résistance M204I. Cependant, il importe de noter que les cas de résistance ont été moins nombreux dans le groupe traité par la telbivudine et que parmi ceux-ci, 94 % appartenaient au génotype M204I. La conclusion qui se dégage ne serait donc pas que la telbivudine réduit la fréquence des mutations M204V, mais plutôt qu'elle est simplement vulnérable à la résistance M204I. De plus, la variante M204V de la résistance à la lamivudine était clairement associée (100 %) à une seconde mutation, en l'occurrence L180M. Cette mutation a déjà été décrite comme une mutation compensatoire qui améliore la réplication du VHB mutant 204I. Comme la résistance à la lamivudine repose à la fois sur la mutation M204V/L180M et sur la mutation M204I, il semble très possible que les mutations de résistance à la lamivudine puissent conférer une résistance considérable à la telbivudine - 94 % des percées virologiques visant la telbivudine étaient associées à M204I. Du point de vue de l'utilisation clinique du médicament, cela voudrait dire que la telbivudine ne serait utile que comme traitement de première intention et qu'elle pourrait conférer au patient une résistance à la lamivudine en cas d'échec thérapeutique. Il importe néanmoins de noter que chez les patients résistant à la lamivudine, la mutation L180M a seulement été observée dans deux cas de résistance de type M204I. Bien que cette constatation semble indiquer l'absence de participation de la mutation L180M à la résistance M204I, on ne peut pas en tirer de conclusions définitives.
Une autre étude (IDIX-04-189) a porté sur l'activité de la telbivudine in vitro contre les souches mutantes résistantes à la lamivudine du VHB. Cette étude a montré que les mutations M204V et M204I se manifestaient généralement 4 à 8 semaines avant l'apparition de la double mutation M204V/L180M conférant une forte résistance. La double mutation M204V/L180M est responsable de 60 à 70 % de l'ensemble de la résistance à la lamivudine chez les personnes atteintes d'hépatite B. La telbivudine n'a présenté aucune activité antivirale contre les mutations M204I, L180M et M204V (modification du phénotype sauvage par un facteur > 1 360 ± 363) et elle n'a présenté qu'une faible activité contre la double mutation L180M/M204I (modification par un facteur > 1 049 ± 226). Toutefois, contre le virus portant la mutation unique M204V, la telbivudine a conservé presque toute son activité (modification par un facteur de 1,2 et 2,1, respectivement). Les données de cette étude in vitro et celles de l'unique étude clinique portent à croire que la telbivudine ne serait efficace que dans le traitement des patients exempts de résistance et des patients dont la résistance à la lamivudine n'est due qu'à la mutation M204V. Aucun sujet de l'étude NV-02B-007 n'a acquis de résistance à la lamivudine due uniquement à la mutation M204V; dans les cas où une résistance était apparue, cette mutation a toujours été accompagnée de la mutation L180M. Ces données indiquent que les avantages cliniques de la telbivudine seraient limités.
Des mutations du codon 80 ont semblé jouer un rôle important dans la résistance M204I globale : la mutation L80I ou L80V a été détectée chez 68 % des sujets présentant la résistance M204I à la lamivudine. Le promoteur a indiqué que mis à part les codons 80 et 180, les mutations secondaires les plus fréquemment associées à des profils de résistance spécifique étaient les suivantes : codons 91, 135 et 207 dans les cas de résistance M204I à la telbivudine; codons 91, 269, 106, 221 et 238 dans les cas de résistance M204I à la lamivudine; et codon 124 dans les cas de résistance M204V à la lamivudine. Le codon 91, associé à la résistance aux deux médicaments, présente une très forte variabilité d'un génotype à l'autre de même qu'à l'intérieur d'un même génotype, ce qui rend son effet sur la résistance globale difficile à interpréter. Il est possible que les codons 80, 180 et 204 aient été les principaux responsables des percées virologiques, car ils sont ceux qui ont présenté le plus grand nombre de mutations (modifications par un facteur de 39, 27 et 69, respectivement, par rapport au départ). that codons 80, 180, and 204 played the most significant role in virologic breakthrough as they were the most frequently mutated with 39, 27, and 69 change from baseline.
Dans l'analyse de la résistance génotypique par rapport aux percées des virus sauvages, on a constaté que 2 des 19 cas de résistance à la telbivudine étaient dus à un virus de type sauvage pur et qu'ils avaient échoué au traitement sans qu'il y ait de résistance. Des 62 sujets résistant à la lamivudine, 10 correspondaient au type sauvage pur ou présentaient des modifications génotypiques non liées à la résistance. Cela veut dire que la proportion de percées virologiques dues à la résistance génotypique était de 89,5 % chez les cas traités par la telbivudine et de 83,9 % chez les cas traités par la lamivudine (différence non statistiquement significative). Par conséquent, le traitement par la telbivudine ne présente aucun avantage par rapport au traitement par la lamivudine sur le plan de la résistance génotypique.
3.3.3 Innocuité clinique
Élévation de la créatine kinase et toxicité musculaire associées à la telbivudine
Le risque de toxicité musculosquelettique associée à la telbivudine pose un problème d'innocuité. Selon les données sur l'innocuité fournies à ce jour, 17 patients traités par la telbivudine ont dû abandonner ou interrompre la prise du médicament en raison d'une élévation de la créatine kinase (CK) accompagnée d'effets musculosquelettiques indésirables causés par le traitement, alors qu'un seul patient traité par la lamivudine a dû faire de même. La majorité de ces patients étaient inscrits dans la vaste étude pivotale (007); les autres cas ont été signalés dans le cadre d'études en cours ne figurant pas dans la présentation.
Certains des patients (3) à avoir présenté une élévation de la CK et des effets musculosquelettiques ont subi une biopsie musculaire. La première a révélé une rhabdomyolyse partielle, la deuxième a confirmé la présence d'atteintes musculaires et d'une dégénérescence microfibrillaire, et la troisième n'a fait ressortir aucune anomalie. La majorité de ces cas sont survenus après plusieurs mois de traitement par la telbivudine. Seul un des cas a fait l'objet d'une évaluation des taux urinaire et sérique de myoglobine, et il a présenté une légère élévation du taux sérique de myoglobine. De plus, dans l'étude 003, on a diagnostiqué une neuropathie médicamenteuse potentielle chez un patient atteint d'engourdissement des orteils au jour 222. Ce patient présentait aussi une élévation de la CK.
Ces résultats indiquent que la telbivudine présente une toxicité musculaire. Il importe de noter que la toxicité musculaire a un large spectre clinique allant de légers symptômes irritants à des atteintes physiques modérés et même jusqu'à la rhabdomyolyse, qui présente un danger de mort. Bien qu'aucun cas de rhabdomyolyse n'ait été signalé en rapport avec la telbivudine (mis à part le cas de rhabdomyolyse partielle décelé par biopsie musculaire), la base de données sur l'innocuité ne suffit peut-être pas pour détecter tous les effets indésirables graves. La population traitée par la telbivudine dans le cadre du programme clinique de mise au point du médicament a été limitée à environ 1 500 patients. De plus, le nombre important d'abandons et d'interruptions du traitement, par rapport à la lamivudine, dus à l'élévation de la CK et à des effets musculosquelettiques indésirables, indique que la tolérabilité de la telbivudine n'est peut-être pas acceptable pour un sous-ensemble de patients. Peu importe que le traitement soit abandonné ou interrompu, ces deux issues peuvent entraîner une poussée de l'ALAT, effet potentiellement grave de l'arrêt d'un traitement par un nucléoside (en l'occurrence, la telbivudine) contre l'infection à VHB chronique. La monographie de produit contient une mise en garde expliquant le risque d'effets musculosquelettiques.
Effets des analogues nucléosidiques
L'acidose lactique, affection grave qui présente un danger de mort, est un effet indésirable potentiel de l'utilisation de tout analogue nucléosidique.
Risque de poussée de l'ALAT après l'interruption du traitement contre l'hépatite B
L'abandon de la telbivudine est associé à un risque de poussée hépatique qui peut être grave et présenter un danger de mort.
Effets sur d'autres organes
La telbivudine ne semble pas être hépatotoxique. Aucun cas de dysfonction hépatique n'a été signalé parmi les patients atteints d'une hépatopathie compensée. Cependant, aucune donnée n'a été fournie sur les patients déjà atteints d'une dysfonction hépatique.
La telbivudine ne semble causer aucune toxicité rénale. Cependant, comme la telbivudine est éliminée par l'urine, il faut ajuster la dose pour les patients atteints d'insuffisance rénale et porter une attention particulière aux patients qui prennent d'autres médicaments pouvant influer sur la fonction rénale.
La telbivudine ne semble pas causer d'allongement de l'intervalle QT. Les effets sur la peau ont été minimes (cas occasionnels d'éruption cutanée).
Effets indésirables
Les principaux effets indésirables peu graves ont été la fatigue, les céphalées, les étourdissements, les nausées et la diarrhée.
Les données comparatives après la 52e semaine sont limitées. Les données sur l'innocuité à long terme chez les patients traités par le médicament pendant plus de 1 ou 2 ans, bien que limitées, ont fait ressortir une croissance cumulative des effets indésirables sans modification du type d'effets indésirables. Les effets musculosquelettiques indésirables associés à l'élévation de la CK sont survenus après 52 semaines d'utilisation de la telbivudine. Tous ces effets ont mené soit à l'abandon, soit à l'interruption du traitement par la telbivudine.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Selon un nouveau paramètre primaire d'efficacité mesuré par une étude pivotale unique, la telbivudine s'est avérée aussi efficace que la lamivudine sur le plan de l'induction d'une réponse thérapeutique après 52 semaines de traitement par des doses de 600 mg. Les données histologiques indiquent également que la telbivudine a été aussi efficace que la lamivudine après 52 semaines de traitement.
Le principal problème d'innocuité lié à la telbiduvine est sa toxicité musculosquelettique. La telbivudine présente clairement une toxicité musculaire potentielle, comme en témoignent les 17 cas déclarés de myosite, de polymyosite, de faiblesse musculaire ou de myalgie accompagnée d'une élévation de la CK liés au médicament. Ces cas ont été signalés dans l'étude pivotale 007 (13 à ce jour comparativement à 1 dans le groupe traité par la lamivudine), dans l'étude 015 actuellement en cours en Chine (3 descriptions concernant chacune un patient traité par la telbivudine) et, enfin, dans l'étude 018 (1 patient). Tous ces cas ont dû abandonner ou interrompre le traitement par la telbivudine.
Bien que certains patients aient éprouvé des faiblesses musculaires et une limitation des activités pendant des périodes allant jusqu'à plusieurs mois, d'autres ont présenté des effets beaucoup moins prononcés, sans atteinte fonctionnelle. On a donc jugé que ce problème d'innocuité ne devrait pas empêcher l'autorisation du médicament. La monographie de produit contient néanmoins une mise en garde expliquant le risque d'effets musculosquelettiques.
Les autres problèmes d'innocuité liés à la telbivudine sont plus évidents (mais non moins graves) que la toxicité musculaire. Ces problèmes, associés à la classe des médicaments nucléosidiques à laquelle appartient la telbivudine, comprennent le risque d'acidose lactique potentiellement fatale qui peut découler de l'utilisation de nucléosides ainsi que le risque de poussée hépatique après la cessation du traitement par des nucléosides. Ces problèmes sont expliqués dans l'encadré des mises en garde et précautions de la monographie de produit.
Dans l'ensemble, les avantages de l'utilisation de Sebivo* (telbivudine) l'emportent sur les risques dans le traitement de l'infection à VHB chez des patients adultes naïfs de tout traitement atteints d'hépatopathie compensée s'accompagnant de signes de réplication virale et d'inflammation hépatique évolutive.
3.4.2 Recommendation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Sebivo* a un profil avantage/risques favorable au traitement de l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) chronique chez les adultes de 16 ans et plus atteints d'hépatopathie compensée s'accompagnant de signes de réplication virale et d'inflammation hépatique évolutive. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Sebivo
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée | 2006-03-06 |
| Approuvée par le directeur, BGMIV | 2006-04-07 |
| Dépôt de la Présentation | 2006-03-06 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2006-04-07 |
| Examen | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée | 2006-11-07 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2006-09-14 |
| Évaluation clinique terminée | 2006-11-09 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2006-11-17 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général | 2006-11-28 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| SEBIVO | 02288389 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Telbivudine 600 MG |