Sommaire des motifs de décision portant sur Thelin ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
ThelinMD
Sodium sitaxsentan, 100 mg, Comprimé, Orale
Encysive Pharmaceuticals Inc.
No de contrôle de la présentation : 101934
Émis le : 2007-09-18
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) PrTHELIN™ Sitaxsentan sodium, 100 mg, tablets, Encysive Pharmaceuticals, Inc., Submission Control No. 101934
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02295636
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Pelliculage : cellulose microcristalline, hydroxypropylméthylcellulose, acide stéarique, dioxyde de titane (anatase), oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge et talc pharmaceutique.
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 30 mai 2007, Santé Canada a émis à l'intention d'Encysive Pharmaceuticals Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Thelin.
Thelin contient l'ingrédient médicinal sodium sitaxsentan, un antagoniste des récepteurs de l'endothéline.
Thelin est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) primitive ou de l'hypertension pulmonaire secondaire à une maladie du tissu conjonctif, chez les patients en classe fonctionnelle III de l'OMS qui ne répondent pas au traitement classique. Thelin est également indiqué chez les patients en classe fonctionnelle II de l'OMS qui n'ont pas répondu au traitement classique et pour lesquels il n'existe aucune solution de rechange adéquate. Les patients souffrant d'HAP présentent des taux accrus d'endothéline-1, ce qui accroît la pression artérielle dans les vaisseaux sanguins menant aux poumons. Thelin bloque l'action de l'endothéline-1 et abaisse la pression artérielle en dilatant les vaisseaux sanguins qui mènent aux poumons.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études sur la qualité (chimie et fabrication) et d'études non cliniques et cliniques. Deux études multicentriques randomisées, à double insu et contrôlées contre placebo (n=425) ont été effectuées pour démontrer l'efficacité et l'innocuité du produit. Comparativement à un placebo, Thelin a entraîné une augmentation significative de la capacité à l'exercice. Les augmentations de la distance de marche en 6 minutes comparativement à la valeur de base étaient de 35 mètres et de 31 mètres dans les deux études pivotales (valeurs corrigées par la valeur observée dans les groupes placebo). Par rapport au traitement placebo, Thelin améliorait l'index cardiaque, la résistance vasculaire pulmonaire ainsi que la résistance vasculaire systémique après 12 semaines de traitement. On a noté des améliorations significatives de la classe fonctionnelle et des réductions marquées du rythme d'évolution clinique chez les patients traités par Thelin comparativement aux sujets placebo.
Thelin (100 mg, sodium sitaxsentan) est offert sous forme de comprimés. La dose pour adultes (100 mg) sera prise par voie orale une fois par jour. Les recommandations concernant la posologie sont décrits dans la monographie de produit. L'innocuité et l'efficacité de Thelin chez les enfants n'ont pas été établies. Thelin est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou celles qui veulent le devenir, les femmes qui allaitent, les patients qui souffrent d'une insuffisance hépatique légère à sévère (classification de Child-Pugh A-C), et les patients qui présentent une élévation des transaminases hépatiques (ASAT ou ALAT >3 x la limite supérieure de la normale) avant le début du traitement. Thelin est aussi contre-indiqué chez les patients qui suivent un traitement par la cyclosporine et ceux qui sont hypersensibles au sodium sitaxsentan ou à tout constituant du produit pharmaceutique. Thelin devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du produit. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Thelin sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Thelin est favorable au traitement de l'HAP primitive ou de l'hypertension pulmonaire secondaire à une maladie du tissue conjonctif chez les patients en classe fonctionnelle III de l'OMS qui ne répondent pas au traitement classique de même que chez les patients en classe fonctionnelle II qui n'ont pas répondu au traitement classique et pour lesquels il n'existe aucune solution de rechange adéquate.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
La présentation de drogue nouvelle portant sur le sodium sitaxsentan a été déposée auprès de Santé Canada le 24 octobre 2006 (n° de contrôle 101934). En raison du nombre de lacunes sur le plan de la qualité, un avis de non-conformité (ANC) a été émis le 12 décembre 2006. Dans la réponse du promoteur à l'ANC, tous les problèmes de qualité ayant mené à l'ANC ont été réglés de manière satisfaisante. La chronologie de ces événements est présentée dans la section 4 Étapes importantes de la présentation.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le sodium sitaxsentan, ingrédient médicinal de Thelin, est un antagoniste des récepteurs de l'endothéline. Les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) présentent des taux accrus d'endothéline-1, ce qui accroît la pression artérielle dans les vaisseaux sanguins menant aux poumons. Thelin bloque l'action de l'endothéline-1 et réduit la pression artérielle en élargissant les vaisseaux sanguins menant aux poumons. Les effets de l'ET-1 sont médiés par les récepteurs de l'endothéline A (ETA), présents sur les cellules musculaires lisses, et par les récepteurs de l'endothéline B (ETB), présents sur les cellules endothéliales. Les principaux effets de la liaison de l'ET-1 à un récepteur ETA sont la vasoconstriction et le remodelage vasculaire, tandis que la liaison de l'ET-1 à un récepteur ETB entraîne l'élimination de l'ET-1 et des effets vasodilatateurs/antiprolifératifs, dus en partie à la libération de monoxyde d'azote et de prostacycline.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le sodium sitaxsentan est fabriqué par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée dans des limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés répondent aux exigences de l'ICH.
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
On a effectué des études de caractérisation détaillées. La substance médicamenteuse est peu soluble dans les limites physiologiques de pH et a trois formes polymorphes connues. Le polymorphe désiré, forme A, présente la plus grande stabilité thermodynamique, et le produit obtenu par le procédé de fabrication est toujours identique. Les impuretés et les produits de dégradation provenant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés, et ils ne dépassaient pas les limites établies.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse finie (le sodium sitaxsentan) ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.
Les données tirées de l'analyse de lots ont été examinées, et elles se situaient dans les critères d'acceptation prévus.
Le conditionnement de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité, fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la période de contre-essai ainsi que les conditions d'entreposage proposées pour le sodium sitaxsentan étaient bien étayées et ont été jugées acceptables.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Les comprimés de Thelin (sodium sitaxsentan, 100 mg) sont pelliculés, de couleur jaune orangé et en forme de capsule. Un côté du comprimé porte la mention « T-100 ». Les comprimés sont conditionnés dans des plaquettes alvéolaires en PVC/Aclar et dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) scellés par induction et munis d'un bouchon à l'épreuve des enfants.
Les ingrédients non médicinaux des comprimés de Thelin sont : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, hydroxypropylméthylcellulose, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium, hydrogénophosphate de disodium, palmitate d'ascorbyle, EDTA de disodium dihydraté et phosphate monobasique de sodium. Le pelliculage contient les éléments suivants : cellulose microcristalline, hydroxypropylméthylcellulose, acide stéarique, dioxyde de titane (anatase), oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge et talc pharmaceutique.
Tous les ingrédients non médicinaux contenus dans Thelin sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Les comprimés de Thelin sont fabriqués au moyen d'un procédé de granulation par voie humide. La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Tout l'équipement, les étapes de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés sont dûment décrits dans la documentation fournie et ont été jugés acceptables.
Contrôle du produit pharmaceutique
Thelin a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité du contenu, la teneur en eau et la dissolution. Les concentrations de produits de dégradation et d'impuretés microbiologiques sont conformes aux critères d'acceptation.
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse (Thelin) finie ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.
Bien que des impuretés et des produits de dégradation associés à la fabrication ou à l'entreposage du produit aient été signalés et caractérisés, ils sont jugés conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés à partir de l'analyse des lots et sont donc jugés acceptables.
Stabilité
D'après les données de stabilité présentées, fondées sur des essais à long terme et en temps accéléré, la durée de conservation proposée de 24 mois est acceptable, pourvu que le produit (conditionné dans des flacons en PHED ou dans des plaquettes alvéolaires en PVC/Aclar) soit conservé à une température de 15-25 °C et protégé contre la chaleur et les moisissures.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les produits fabriqués. Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
S.O.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Thelin montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les propriétés pharmacodynamiques du sodium sitaxsentan ont été évaluées in vitro et in vivo dans de multiples modèles animaux d'HAP.
En conditions in vitro, le sitaxsentan était environ 6 500 fois plus sélectif pour le récepteur ETA que pour le récepteur ETB chez l'humain. L'administration de sodium sitaxsentan a prévenu l'apparition ou provoqué la régression de modifications pulmonaires hypertensives aigües chez le rat et le porc. Le moment de l'administration a influé sur les résultats généraux; l'administration avant l'hypoxie a semblé atténuer les effets de l'hypoxie, et l'administration après l'hypoxie a semblé réduire les effets.
Le sitaxsentan a réduit la pression artérielle et la fréquence cardiaque au repos dans un modèle d'insuffisance cardiaque chez le rat. Le sodium sitaxsentan a semblé atténuer certains effets de l'infarctus du myocarde (IM) chez les rats ayant subi un IM induit expérimentalement, c'est-à-dire que la diminution de la fonction cardiaque était plus marquée dans le groupe traité par le véhicule du médicament. Chez les rats hypertendus, le sodium sitaxsentan a réduit la pression artérielle sans affecter la fréquence cardiaque, l'activité locomotrice ni les rythmes circadiens de la fréquence cardiaque, de l'activité locomotrice et de la pression artérielle.
Innocuité pharmacologique
Le risque d'interaction entre le sodium sitaxsentan et des cibles biologiques importantes pouvant entraîner des effets secondaires indésirables a été évalué in vitro et in vivo dans de multiples modèles animaux d'HAP. Des études sur l'insuffisance cardiaque congestive de même que sur l'innocuité pharmacologique pour l'appareil cardiovasculaire, l'appareil respiratoire et le système nerveux central ont été effectuées chez le rat, la souris et le chien. Ces études ont fait ressortir que le sodium sitaxsentan ne pose aucun risque d'effet indésirable sur la respiration, la fréquence cardiaque et la pression artérielle, aucun risque d'allongement du potentiel d'action et de l'intervalle QT ni aucun risque d'arythmie. Administré par voie intraveineuse à des souris, le sodium sitaxsentan a semblé causer une réduction proportionnelle à la dose de l'activité locomotrice spontanée. Cet effet était faible, mais il était statistiquement significatif aux doses de 50 et 100 mg/kg et encore plus prononcé à la dose de 200 mg/kg.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Le sitaxsentan a présenté une biodisponibilité orale élevée chez toutes les espèces à l'étude. Il était absorbé rapidement après avoir été administré par voie orale.
Distribution
À la concentration de 100 µg/mL, plus de 98 % du produit se liait au plasma chez la souris, le rat, le chien et l'humain. Cette proportion était légèrement plus faible à la concentration de 500 µg/mL. Le sitaxsentan a semblé bien se diffuser chez le rat à la suite d'une administration par voie intraveineuse ou orale. La diffusion vers le cerveau était limitée, ce qui indique que le sitaxsentan et/ou ses métabolites n'ont pas traversé efficacement la barrière hémato-encéphalique. Des concentrations quantifiables de sitaxsentan ont été observées dans le plasma des petits avant le sevrage, ce qui veut dire que le sitaxsentan a été transmis par le lait maternel.
Métabolisme
Le sitaxsentan a été fortement métabolisé par le système du cytochrome hépatique chez le chien, le rat et la souris (peu importe le sexe), comme en a témoigné la faible proportion du produit éliminé sous forme inchangée (sauf chez le rat femelle). Les trois principaux composants pharmaceutiques observés dans le plasma ont été le sitaxsentan et ses deux principaux métabolites, à savoir TBC4718 et TBC4814. Il est peu probable que le sitaxsentan puisse causer l'induction d'une des principales isoformes du CYP humain in vivo, mais d'après les données in vitro, l'inhibition de CYP2C19, de CYP3A4/5 et, surtout, de CYP2C9 est considérée comme probable.
Élimination
Le produit semble principalement éliminé par la bile, sauf chez les rats femelles, où 40 % de la dose a été éliminée par l'urine
3.2.3 Toxicologie
Toxicité aiguë
La dose orale tolérée la plus élevée a été de 800 et 1 200 mg/kg chez les souris femelles et mâles, respectivement. Elle a été de 750 et 500 mg/kg chez les rats femelles et mâles, respectivement. Aux doses tolérées les plus élevées, on a observé des tremblements, une perte d'entrain, un arrondissement du dos, une respiration difficile et une hypothermie.
Toxicité à long terme
Des études de toxicité à doses répétées ont été effectuées chez la souris (administration par voie orale), le rat (voies orale et intraveineuse) et le chien (voies orale et intraveineuse). Les études de toxicité ont duré jusqu'à 26 semaines chez la souris et le rat et 39 semaines chez le chien. Toutes les espèces ont présenté une hausse proportionnelle à la dose du poids du foie (hypertrophie et, parfois, nécrose centrolobulaires), une induction des enzymes hépatiques métabolisant les médicaments, une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une élévation de la numération plaquettaire et une augmentation du temps de céphaline activé (TCA) et du temps de Quick (TQ). Des modifications du TCA et du TQ ont également été notées à des doses plus élevées. On a aussi observé une coagulopathie (hémorragie) chez le rat et le chien, mais non chez la souris. À la lumière des effets hépatiques signalés dans les études précliniques, le foie semble être un organe cible de la toxicité.
Cancérogénicité
Deux études de cancérogénicité ont été effectuées. La première, une étude de cancérogénicité de 26 semaines, a porté sur des souris, tandis que la seconde, une étude classique de 99 semaines, concernait des rats. Il n'y avait aucun signe concluant de potentiel cancérogène dans l'une ou l'autre des études.
Mutagénicité
Le test d'Ames et le test du micronoyau chez la souris n'ont fait ressortir aucun signe de potentiel mutagène du sitaxsentan. Dans le test d'aberrations chromosomiques, le sitaxsentan a entraîné des effets clastogènes aux doses cytotoxiques. Enfin, dans le test du lymphome chez la souris, les résultats n'étaient pas concluants à la suite d'une exposition à court terme au sitaxsentan.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Le sitaxsentan n'a pas affecté la fertilité des rats mâles et femelles. Dans les études d'embryotoxicité chez le rat, on a observé des malformations proportionnelles à la dose au niveau de la tête, de la bouche, de la face et des gros vaisseaux sanguins. Des effets tératogènes ont été observés à la plus faible dose à l'étude (20 mg/kg deux fois par jour), qui correspond à une exposition de 24 heures estimée à environ 30 fois l'exposition totale des patients atteints d'HAP prenant 100 mg une fois par jour.
À la dose la plus faible (20 mg/kg deux fois par jour), le sitaxsentan a réduit le taux de survie des petits, retardé la maturité sexuelle des femelles et causé une atrophie/aplasie tubulaire testiculaire. Les doses plus élevées chez les animaux F1 ont entraîné une diminution du gain pondéral durant l'allaitement, une hausse de la fréquence des cas d'hypertrophie et de difformité du foie chez les mâles, un retard de la maturité sexuelle des mâles, un retard du développement de la fonction auditive et une réduction du nombre d'implantations chez les femelles en âge de s'accoupler.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études non cliniques à l'appui de la présentation ont été jugées acceptables. Le sitaxsentan est un antagoniste des récepteurs de l'endothéline qui semble prévenir l'apparition et annuler provoquer la régression de modifications pulmonaires hypertensives aigües chez les animaux à l'étude.
Thelin (sodium sitaxsentan) est absorbé rapidement et il est fortement métabolisé par le système du cytochrome P450 dans le foie. À la lumière des effets signalés dans les études non cliniques, le foie semble être le principal organe cible de la toxicité. L'augmentation du poids du foie et du temps de coagulation et les observations histopathologiques, à savoir l'hypertrophie des hépatocytes et la nécrose centrolobulaire, dénotent que le foie est un organe cible de la toxicité du sitaxsentan. On a aussi noté que le sitaxsentan est tératogène chez le rat. Les mises en garde et mesures préventives inscrites dans la monographie de produit traitent adéquatement de tous les problèmes d'innocuité. Dans l'ensemble, les études pharmacologiques et toxicologiques non cliniques appuient l'utilisation du sitaxsentan pour l'indication proposée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Il a été démontré que le sitaxsentan se lie sélectivement aux récepteurs de l'endothéline humaine de type A (ETA) plutôt qu'aux récepteurs de l'endothéline de type B (ETB). L'affinité de liaison était environ 6 500 fois plus élevée pour les récepteurs ETA que pour les récepteurs ETB.
L'utilisation d'un modèle adéquat pour évaluer les effets du sitaxsentan sur l'intervalle QT a montré que le sitaxsentan n'avait aucun effet notable sur l'intervalle QT. Les sujets ont reçu soit un placebo, soit 100-1 000 mg de sitaxsentan une fois par jour pendant 7 jours de même qu'un médicament témoin positif (moxifloxacine) reconnu pour allonger l'intervalle QT. Aucun effet cliniquement pertinent n'a été observé en ce qui concerne l'intervalle QT et les autres paramètres de l'ECG. Les études de phase III ont confirmé ce résultat.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Le sitaxsentan a été absorbé rapidement et dans une grande mesure. Il peut être pris avec ou sans aliments, puisque les aliments n'ont eu aucun effet notable sur l'exposition au médicament (ASC) dans les deux conditions. La plus faible biodisponibilité possible était d'environ 55 %, proportion comparable à celle éliminée dans l'urine. L'exposition au médicament a augmenté de façon disproportionnée par rapport à la dose administrée. Des signes de saturation ont été observés à la suite d'administrations répétées. D'après les études in vitro, le sitaxsentan n'est pas transporté par les glycoprotéines de perméabilité.
Distribution
Le sitaxsentan a un volume de distribution important (>60 L). Le médicament en circulation et ses métabolites se concentrent principalement dans le plasma, tel que démontré par les taux de concentration dans le plasma et le sang entier. Chez l'animal, le sitaxsentan a surtout été observé dans le lait maternel et il traverse peut-être aussi le placenta.
Métabolisme
Des tests in vitro ont montré que le sitaxsentan est métabolisé par les isoenzymes des cytochromes hépatiques CYP2C9 et CYP3A4/5. Le sitaxsentan est un inhibiteur relativement puissant de CYP2C9 et, à un degré moindre, de CYP2C19 et de CYP3A4/5.
Les deux principaux métabolites présents étaient 1,2-diketo-sitaxsentan et 1-keto-2-hydroxy-sitaxsentan, qui ont représenté respectivement environ 3 % et 8,5 % du médicament mère. Ces deux métabolites étaient moins actifs que le sitaxsentan à l'égard des récepteurs ETA (20 et 30 fois, respectivement) et inactifs à l'égard des récepteurs ETB.
Élimination
Le sitaxsentan radiomarqué a été principalement éliminé par les reins (49-62 %) et les excréments (34-48 %). La clairance, qui augmentait en fonction du poids corporel, a été plus faible chez les patients ayant reçu les doses les plus élevées. Elle a aussi été plus faible chez les patients atteints d'HAP que chez les sujets en santé.
Populations spéciales
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en fonction de l'origine ethnique, du sexe ni de la présence d'une insuffisance hépatique. Il n'existe pas de données concernant les enfants.
3.3.3 Efficacité clinique
Trois études pivots (FPH01, FPH02 et FPH04) ont été fournies, mais seulement deux d'entre elles (FPH01, FPH02) se sont avérées utiles pour l'évaluation. Les trois études, qui étaient multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées contre placebo, portaient sur des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) primitive ou secondaire (à une connectivite ou à une cardiopathie congénitale) en classe fonctionnelle II, III ou IV de l'OMS. Très peu de patients en classe IV (12) ont été recrutés dans les trois études pivots. L'étude FPH01 (d'une durée de 12 semaines) a comparé les doses de 100 et 300 mg de Thelin administrées une fois par jour et un placebo chez 178 patients atteints d'HAP. L'étude FPH02 (18 semaines) et l'étude FPH04 (18 semaines) ont comparé les doses de 50 et 100 mg de Thelin administrées une fois par jour et un placebo chez 245 et 98 patients atteints d'HAP, respectivement. L'étude FPH02 comportait également un groupe à étiquetage en clair traité par du bosentan; cependant, l'étude n'avait pas été conçue pour comparer directement le bosentan et le sitaxsentan. Les études non essentielles ont consisté en deux études à étiquetage en clair et trois essais d'extension de longue durée.
Le paramètre primaire de l'étude FPH01 était la variation, en pourcentage, de la consommation maximale d'oxygène (VO2max) prévue sur un ergocycle entre le début de l'étude et la semaine 12. À l'heure actuelle, ce paramètre n'est pas reconnu comme un paramètre de substitution valide pour l'HAP. On a observé une légère hausse (3,1 %) de la VO2max comparativement au placebo à la dose la plus élevée (300 mg), mais aucun effet à la dose de 100 mg.
Les paramètres secondaires comprenaient la marche de 6 minutes (paramètre standard de l'évaluation de l'HAP), le rythme d'évolution clinique, l'amélioration de la classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ainsi que quelques paramètres hémodynamiques cardiopulmonaires. On a noté des améliorations statistiquement significatives à la marche de 6 minutes après 12 semaines comparativement au placebo (35 m et 33 m pour les groupes traités par 100 et 300 mg de Thelin, respectivement). Cependant, les améliorations à la marche de 6 minutes après six semaines n'étaient pas significatives. Les événements n'ont pas été assez nombreux pour permettre l'analyse du rythme d'évolution clinique. Comparativement au placebo, les deux doses de Thelin ont été associées à une amélioration statistiquement significative de la classe fonctionnelle de la NYHA à la fin de la semaine 12 (15 %, 29 % et 30 % dans les groupes traités par un placebo, par 100 mg de Thelin et par 300 mg de Thelin, respectivement). En ce qui concerne les améliorations hémodynamiques cardiopulmonaires, les deux doses de Thelin ont entrainé des améliorations considérables de la résistance vasculaire pulmonaire, de la résistance vasculaire systémique et de l'index cardiaque. Le groupe traité par la dose de 300 mg a présenté des améliorations significatives de la pression artérielle moyenne et de la pression atriale droite moyenne, tandis que le groupe traité par la dose de 100 mg a manifesté une hausse de la pression capillaire bloquée moyenne.
Le paramètre primaire de l'étude FPH02 était l'amélioration de la distance à la marche de 6 minutes. Les patients traités par 100 mg de Thelin pendant 18 semaines ont présenté une amélioration statistiquement significative de la capacité d'effort comparativement au groupe témoin (31,4 m). Ce résultat était comparable à la distance de marche en 6 minutes observée dans l'étude FPH01. Les améliorations à la marche de 6 minutes par rapport au groupe témoin étaient aussi statistiquement significatives à la semaine 12 (22,43 m), mais non à la semaine 6 (5,48 m). Aucune des différences notées dans le groupe traité par la dose de 50 mg de Thelin n'était statistiquement significative.
Des améliorations statistiquement significatives (patients dont l'état s'est stabilisé ou amélioré) de la classe fonctionnelle de l'OMS ont été observées dans le groupe traité par la dose de 100 mg comparativement au groupe témoin à la semaine 18 (98,3 % c. 86,8 %). Aucune différence statistiquement significative n'a été notée aux semaines 6 et 12. Le groupe traité par la dose de 50 mg n'a présenté aucune différence significative par rapport au groupe témoin. En ce qui concerne le rythme d'évolution clinique, aucune des doses n'a entraîné de différences significatives par rapport au placebo. Des améliorations significatives à l'échelle de dyspnée de Borg ont été observées aux semaines 6 et 12 dans le groupe traité par la dose de 100 mg par rapport au groupe témoin. À la semaine 18, la différence n'était plus significative. Le groupe traité par la dose de 50 mg n'a présenté aucune différence significative à l'échelle de dyspnée de Borg par rapport au groupe témoin.
La dernière étude pivot (FPH04), dont le paramètre primaire était également la marche de 6 minutes, a donné lieu à un effet placebo plus important que prévu, de sorte qu'aucune des différences entre Thelin et le placebo n'était statistiquement significative. En ce qui concerne le rythme d'évolution clinique et l'échelle de dyspnée de Borg, aucune des différences n'était statistiquement significative. De façon générale, l'étude FPH04 a peu contribué à démontrer l'efficacité générale de Thelin dans le traitement de l'HAP.
L'étude FPH02 a été la plus importante, puisque la marche de 6 minutes constituait la mesure primaire des résultats et les résultats positifs ont confirmé ceux de la première étude pivot (FPH01), où la marche de 6 minutes n'était qu'un paramètre secondaire. Sans cette validation, il aurait été difficile d'accepter les résultats d'un paramètre secondaire, car le paramètre primaire de l'étude FPH01 (variation de la VO2max prévue sur un ergocycle entre le début de l'étude et la semaine 12) n'était pas statistiquement significatif à la dose de 100 mg. Les autres paramètres secondaires qui se sont avérés statistiquement significatifs dans l'une ou l'autre des études, ou les deux, sont : amélioration de la classe fonctionnelle de l'OMS comparativement au placebo, amélioration de l'échelle de dyspnée de Borg aux semaines 6 et 12 et améliorations hémodynamiques cardiopulmonaires (amélioration marquée de la résistance vasculaire pulmonaire, de la résistance vasculaire systémique et de l'index cardiaque).
Deux études pivots ont montré que le produit a eu des bienfaits considérables pour les patients en classe fonctionnelle III de l'OMS, les patients atteints d'hypertension pulmonaire primaire et les patients atteints d'hypertension pulmonaire secondaire à une connectivite. Cependant, le nombre de patients en classe IV (n = 12) était insuffisant pour qu'une autorisation soit accordée à l'égard de ce sous-groupe de patients. Le nombre de patients atteints d'HAP secondaire à une cardiopathie congénitale était également insuffisant pour qu'une autorisation soit accordée à leur égard. Les patients en classe fonctionnelle II de l'OMS n'ont pas manifesté de bienfaits notables du traitement par le sitaxsentan (améliorations de 24,8 et 15,5 m dans les études FPH01 et FPH02 par rapport au placebo). Cependant, on a décidé qu'une indication limitée accompagnée de restrictions relatives à la prescription et à la distribution de Thelin aiderait à réduire les risques pour ces patients.
3.3.4 Innocuité clinique
Trois doses de Thelin (50 mg, 100 mg et 300 mg une fois par jour) ont été utilisées dans le cadre du programme clinique, qui englobait 238 patients (94, 149 et 56 patients, respectivement). Le programme clinique est décrit à la section 3.3.3 Efficacité clinique.
La majorité des patients à l'étude (environ 90 %) ont présenté au moins un effet indésirable, et ce dans les différents groupes de traitement des trois études pivots. Des tendances similaires ont été observées dans les études d'extension non essentielles. Les effets indésirables les plus souvent signalés en rapport avec le traitement par Thelin (≥2 %) ont été les suivants : céphalées, oedème périphérique, congestion nasale, nausées, épistaxis, constipation, insomnie, augmentation du rapport international normalisé (RIN) et augmentation du temps de Quick.
L'étude FPH01 a fait ressortir une incidence accrue des cas d'augmentation du RIN, d'augmentation du temps de Quick et d'anomalie de la fonction hépatique. Dans l'étude FPH02, un certain nombre d'effets indésirables ont été plus fréquents dans le groupe traité par 100 mg de sitaxsentan que dans celui traité par 50 mg de sitaxsentan, ce qui porte à croire qu'ils pourraient avoir été liés à la dose. Ces effets sont les suivants : oedème périphérique, rhinopharyngite, insomnie, infection des voies respiratoires supérieures, congestion nasale, épistaxis, diarrhée, crampes musculaires, augmentation du RIN et crampes abdominales.
En général, la majorité des effets indésirables graves signalés dans les trois études pivots ont été considérés comme liés à l'aggravation de l'HAP. Des trois décès survenus durant les trois études pivots (un patient traité par 300 mg de sitaxsentan et deux patients traités par un placebo), aucun n'a été attribué au traitement.
L'un des principaux problèmes d'innocuité observés durant la mise au point clinique de Thelin est son risque potentiel d'atteinte hépatique. Dans les études pivots et les essais d'extension de longue durée, Thelin a été associé à une élévation réversible, proportionnelle à la dose, de l'aspartate aminotransférase (AST) et de l'alanine aminotransférase (ALT), parfois accompagnée d'une élévation de la bilirubine. Dans les essais d'extension de longue durée, Thelin a été associé à quatre cas d'hépatite variant entre légers et graves, dont un a mené à une insuffisance hépatique et à la mort. Ces patients recevaient des doses 300 mg tous les jours et présentaient d'autres affections pour lesquelles ils suivaient des traitements concomitants; cependant, on ne peut pas exclure le rôle de Thelin dans ces cas. Par conséquent, les doses de Thelin supérieures à 100 mg une fois par jour ne sont pas recommandées.
Les autres aspects pertinents liés à l'innocuité étaient la diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, les troubles de coagulation et les hémorragies. Dans les trois études pivots, la diminution moyenne de l'hémoglobine (-1 à -2 g/dL) et de l'hématocrite (-3 à -5 %) a généralement atteint son maximum dans les quatre premières semaines, après quoi elle se stabilisait. Le promoteur a attribué ces variations au mécanisme général de l'hémodilution, mais on ne peut pas exclure la possibilité d'un saignement occulte. Les formes d'hémorragie les plus fréquentes étaient l'épistaxis (17 %), suivie de l'hémoptysie (2 %), de la ménorragie (1 %), de l'hématome (1 %), du saignement gingival (1 %), de l'hématurie (1 %) et de l'hémorragie vaginale (1 %). La majorité des patients suivaient une anticoagulothérapie concomitante, généralement à base de warfarine. Cependant, les hémorragies n'étaient pas limitées aux patients prenant des anticoagulants, la majorité survenant chez des patients ayant un ratio international normalisé (RIN) inférieur à 3,5.
Des augmentations proportionnelles à la dose du RIN et du temps de Quick sont également survenues, mais généralement seulement chez des patients suivant une anticoagulothérapie, ce qui veut dire qu'elles étaient dues à une interaction médicament-médicament avec la warfarine découlant de l'inhibition de CYP2C9. Le promoteur a recommandé de réduire la dose de warfarine (de 80 %) chez les patients débutant un traitement à base de Thelin et d'amorcer les traitements à base de warfarine à une dose grandement réduite (à partir de 0,5 mg) chez les patients déjà traités par Thelin. Dans tous les cas, le RIN devrait être suivi de près et la dose de warfarine ne devrait être pas être augmentée de plus de 0,5 mg à la fois pour atteindre le RIN approprié. Cette stratégie de réduction des risques (décrite dans la monographie de produit) semble adéquate, d'après les résultats des études pivots où elle a été mise en oeuvre : l'incidence des cas de RIN supérieur à 3,5 a été grandement réduite.
Le risque d'effets indésirables de Thelin pour les foetus à naître devrait également être souligné. Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation du sodium sitaxsentan chez les femmes enceintes; par conséquent, les effets potentiels du produit sur l'humain sont inconnus. Cependant, selon les données animales, le sitaxsentan a eu des effets tératogènes chez le rat. Par conséquent, l'utilisation de Thelin durant la grossesse est contre-indiquée. Les femmes en âge de procréer recevant Thelin devraient utiliser deux méthodes contraceptives fiables.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Deux des trois études pivots ont fait ressortir une amélioration modeste (35 m et 31 m), mais statistiquement significative, de la tolérance à l'effort (marche de 6 minutes) comparativement au placebo. La troisième étude pivot a montré une faible amélioration (24 m) par rapport au placebo, mais cette différence n'était pas statistiquement significative, car on a observé un effet placebo plus important que prévu. Comparativement au traitement par un placebo, Thelin a entraîné une amélioration de l'index cardiaque, de la résistance vasculaire pulmonaire et de la résistance vasculaire systémique après 12 semaines de traitement. On a également noté des améliorations significatives de la classe fonctionnelle et des réductions marquées du rythme d'évolution clinique chez les patients traités par Thelin.
Les troubles de coagulation et les hémorragies sont considérés comme des problèmes d'innocuité. La monographie de produit contient les lignes directrices appropriées pour les patients qui suivent une anticoagulothérapie. La majorité des patients ayant présenté ces effets suivaient une anticoagulothérapie concomitante, généralement à base de warfarine. Le RIN devrait être surveillé de près. Cependant, il existera toujours un risque d'hémorragie, comme avec toute forme d'anticoagulothérapie, même si le RIN se situe à l'intérieur d'une plage acceptable.
Le principal problème d'innocuité noté durant les études cliniques est le risque d'atteinte hépatique.
La mise en oeuvre de la stratégie de réduction des risques ci-dessous devrait réduire le risque d'atteinte hépatique :
- L'existence d'antécédents d'atteinte hépatique (légers ou graves, classes A à C de Child-Pugh) constitue une contre-indication.
- L'élévation des aminotransférases avant le début du traitement (AST et/ou ALT >3 x la limite supérieure de la normale) constitue une contre-indication.
- Il faut mesurer les taux de transaminases hépatiques avant le début du traitement et tous les mois par la suite.
- Le plan de prise en charge suivant doit être utilisé si le patients présente une élévation des taux de transaminases hépatiques :
| Taux d'ALT/AST | Recommandations relatives au traitement et au suivi |
|---|---|
>3 et ≤8 x la limite supérieure de la normale | Confirmer le résultat en effectuant un autre test de la fonction hépatique; en cas de confirmation, cesser le traitement et mesurer les taux d'aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Une fois que les taux d'aminotransférases sont revenus au niveau des valeurs d'avant le traitement, envisager la reprise du traitement par Thelin (voir Reprise du traitement ci-dessous). |
>8 x la limite supérieure de la normale | Cesser le traitement; la reprise du traitement par Thelin ne doit pas être envisagée. En cas d'élévation des taux d'aminotransférases accompagnée de symptômes cliniques d'atteinte hépatique (p. ex. nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, jaunisse, léthargie ou fatigue inhabituelle) ou d'élévation de la bilirubine ≥2 x la limite supérieure de la normale, cesser le traitement; la reprise du traitement par Thelin ne doit pas être envisagée. |
Reprise du traitement
La reprise du traitement par Thelin ne doit être envisagée que si les bienfaits potentiels du traitement par Thelin l'emportent sur les risques potentiels et si les taux d'aminotransférases se situent au niveau des valeurs d'avant le traitement. Il est recommandé d'obtenir l'avis d'un hépatologue. Il faut vérifier les taux d'aminotransférases dans les trois jours qui suivent la reprise du traitement, puis deux semaines après la reprise du traitement, et selon les recommandations précédentes par la suite.
- Le promoteur a proposé un programme d'accès coordonné par Calea (distributeur) qui :
- Informerait à la fois le médecin prescripteur et le patient au sujet des effets hépatiques potentiels du sitaxsentan avant que la prescription ne soit exécutée.
- Assurerait la délivrance du médicament à un « patient désigné nommément » seulement.
- Assurerait qu'en aucun cas un patient ne pourrait recevoir une prescription pour plus de 100 mg par jour.
- Ne permettrait la délivrance du médicament que pour 28 jours à la fois.
- Établirait un système Web facilitant la confirmation que le test de fonction hépatique mensuel a eu lieu avant la délivrance mensuelle de Thelin.
- Assurerait l'envoi de rappels mensuels aux médecins et aux infirmières cliniques concernant le test de fonction hépatique à administrer à chaque patient 7-10 jours avant la date prévue de la prochaine prescription.
- Comprendrait des rappels mensuels concernant les tests de fonction hépatique à administrer aux patients avant chaque prescription.
- Informerait le médecin de famille de chaque patient ainsi que tout autre médecin intervenant dans la prise en charge des patients au sujet du risque potentiel d'hépatotoxicité et de la nécessité du test de fonction hépatique mensuel.
- Fournirait à chaque patient une carte pour portefeuille expliquant le risque potentiel d'hépatotoxicité et la nécessité de subir un test de fonction hépatique tous les mois.
Bien que la dose actuellement recommandée de Thelin (100 mg une fois par jour) semble gérable du point de vue du risque d'hépatotoxicité, il importe de noter que des doses 3-6 fois plus élevées que la posologie recommandée ont suffi pour entraîner des atteintes hépatiques graves et la mort. Par conséquent, les doses de Thelin supérieures à 100 mg une fois par jour ne sont pas recommandées.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Thelin est favorable au traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) primitive ou de l'hypertension pulmonaire secondaire à une connectivite chez les patients en classe fonctionnelle III de l'OMS qui ne répondent pas au traitement classique de même que chez les patients en classe fonctionnelle II qui n'ont pas répondu au traitement classique et pour lesquels il n'existe aucune solution de rechange adéquate. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: ThelinMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation: 2005/08/30 | 2005-08-30 |
| Demande de statut prioritaire | |
| Déposée: | 2005-09-07 |
| Refus émis par le directeur du bureau: | 2005-10-03 |
| Dépôt de la présentation: | 2005-10-24 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire: | 2005-12-09 |
| Réponse déposée: | 2005-12-22 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire: | 2006-02-22 |
| Examen 1 | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée: | 2006-10-12 |
| Évaluation de la qualité terminée: | 2006-11-28 |
| Évaluation clinique terminée: | 2006-12-07 |
| ANC émis par le directeur général (lacunes sur le plan de la qualité): | 2006-12-12 |
| Réponse déposée: | 2006-12-27 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire: | 2007-01-03 |
| Examen 2 | |
| Examen de l'étiquetage terminé: | 2007-05-07 |
| Évaluation de la qualité terminée: | 2007-05-09 |
| Évaluation clinique terminée: | 2007-05-23 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général: | 2007-05-30 |