Sommaire des motifs de décision portant sur Tramacet
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Tramacet
37,5 mg de chlorhydrate de tramadol/325 mg d'acétaminophène, Comprimé pelliculé, Orale
Janssen Ortho Inc.
No de contrôle de la présentation : 095167
Émis le : 2008-09-17
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02264846
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
* Tous droits afférents à une marque de commerce sont utilisés en vertu d'une licence
2 Avis de décision
Le 20 juillet 2005, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen-Ortho Inc. un avis de conformité du médicament Tramacet. Tramacet contient deux ingrédients médicinaux actifs : du chlorhydrate de tramadol, un analgésique opioïde synthétique à action centrale; et de l'acétaminophène, un analgésique non opioïde non salicylé.
Tramacet est indiqué pour le traitement de courte durée (cinq jours ou moins) de la douleur aiguë.
L'autorisation de commercialisation pour Tramacets'appuyait sur des données issues d'études de contrôle de la qualité, ainsi que d'études précliniques et cliniques, de même que sur des données post-commercialisation. Les données issues de trois études cliniques à dose unique et de deux études cliniques sur plusieurs doses portant sur le traitement de la douleur aiguë ont généralement montré que l'association chlorhydrate de tramadol/acétaminophène était plus efficace que le placebo pour soulager la douleur aiguë chez les sujets.
Tramacet (37,5 mg de chlorhydrate de tramadol et 325 mg d'acétaminophène) n'est pas recommandé pour le traitement de la douleur mineure qui est soulagée efficacement par des analgésiques moins puissants, lorsque le risque d'effets secondaires inhérent aux opioïdes n'est pas justifié en regard du bienfait escompté. Pour le traitement de courte durée (cinq jours ou moins) de la douleur aiguë, la dose recommandée est de 1 ou 2 comprimés par voie orale toutes les 4 à 6 heures, selon le besoin de soulagement de la douleur, sans dépasser 8 comprimés par jour. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Tramacet sont décrites dans la monographie de produit.
Tramacet est contre-indiqué dans toutes les situations où les opioïdes sont à proscrire, y compris en cas d'intoxication aiguë par l'une des substances suivantes : alcool, hypnotiques, narcotiques, analgésiques à action centrale, opioïdes ou psychotropes. Tramacet ne doit pas être administré aux patients qui ont déjà présenté une hypersensibilité au tramadol, à l'acétaminophène, aux opioïdes ou à tout autre composant du produit.
Une stratégie de gestion des risques a été établie afin d'appuyer l'utilisation efficace et sans danger de Tramacet. Les principales composantes de cette stratégie de gestion des risques sont les suivantes :
- Engagement à ne pas souligner ou mettre en valeur la classification de Tramacet dans son matériel publicitaire et promotionnel.
- Ajout d'un énoncé approuvé suivant le principe du juste équilibre dans tout le matériel publicitaire et promotionnel de Tramacet.
- Communication périodique des rapports d'évolution du programme de surveillance de l'abus de médicaments à Santé Canada comprenant les données issues des quatre centres canadiens d'information clés dans le programme.
- Réévaluation de la réussite de la stratégie de gestion des risques deux ans après le lancement du produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Tramacet est acceptable pour le traitement de courte durée (cinq jours ou moins) de la douleur aiguë.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
En 1992, Ortho-McNeil Pharmaceuticals a déposé une présentation de drogue nouvelle (PDN) pour le chlorhydrate de tramadol, no de contrôle 10692. L'entreprise a retiré sa présentation de drogue après qu'il a été recommandé et accepté que le tramadol soit ajouté à la Loi sur les stupéfiants.
En 1999, une PDN a été déposée pour le comprimé combiné contenant 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol et 325 mg d'acétaminophène (no de contrôle 063726). Selon les données présentées, comparativement à l'ibuprofène, l'association tramadol/acétaminophène présentait une efficacité équivalente, mais un profil d'innocuité inférieur. L'entreprise a retiré sa présentation et a déposé de nouveau la PDN (no de contrôle 085030) en 2003, accompagnée de huit études additionnelles. Les données ne répondaient pas de manière satisfaisante à la question principale, qui consistait à déterminer si les effets analgésiques du comprimé combiné étaient statistiquement supérieurs aux effets de l'une ou l'autre des deux composantes prises séparément, dans les conditions d'utilisation proposées. La présentation a donc donné lieu à un avis de non-conformité (ANC).
La PDN a été déposée encore une fois en juin 2004; une modification avait été apportée à l'indication de Tramacet. Une autorisation de commercialisation, assortie de conditions d'utilisation restreintes, a été accordée à Tramacet en juillet 2005, la monographie de produit devant rendre compte de manière adéquate du risque d'abus et de dépendance. La stratégie de gestion des risques visant à appuyer l'utilisation efficace et sans danger de Tramacet a aussi été incluse dans la monographie de produit.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Tramacet contient deux ingrédients médicinaux : le chlorhydrate de tramadol et l'acétaminophène. Les deux substances médicamenteuses sont fabriquées au moyen d'un procédé de synthèse en plusieurs étapes. Les procédés de fabrication sont considérés comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées, et toutes les matières sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu.
Caractérisation
Les impuretés résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalées et caractérisées. Les limites proposées ont été jugées raisonnablement qualifiées (c.-à-d. à l'intérieur des limites recommandées par l'ICH, études toxicologiques). Le contrôle des impuretés dans la substance médicamenteuse est donc jugé acceptable.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du chlorhydrate de tramadol et de l'acétaminophène ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.
Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse. Les résultats des analyses de lots ont été examinés et se situaient à l'intérieur des critères d'acceptation prévus. Les matériaux d'emballage prévus sont également jugés acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, en temps réel, la période de contre-essai, les conditions d'entreposage et les conditions d'expédition proposées pour les deux substances médicamenteuses étaient bien étayées et ont été jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Tramacet est offert sous la forme de comprimés pelliculés oblongs de couleur jaune pâle portant l'inscription « J-C » d'un côté et « T/P » de l'autre. Chaque comprimé contient deux ingrédients médicinaux, 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol et 325 mg d'acétaminophène.
Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : cellulose en poudre, amidon prégélatinisé, glycolate d'amidon sodique, amidon de maïs, eau purifiée et stéarate de magnésium. Le pelliculage est composé de OpadryMD, d'eau purifiée et de cire de carnauba.
Les excipients mentionnés ci-dessus sont couramment utilisés dans les produits présentés sous la forme de comprimés et sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.
Les comprimés sont conditionnés dans des bouteilles de polyéthylène haute densité (HDPE) ou dans des plaquettes alvéolaires en polychlorure de vinyle (PVC) avec pellicule d'operculage alu à enfoncer. On peut aussi utiliser des plaquettes alvéolaires en polypropylène (PP) avec pellicule d'operculage alu à enfoncer ou une pellicule d'operculage en PP.
Élaboration du produit pharmaceutique
Toutes les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation pendant toute la durée de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication comprend les étapes suivantes : prémélange, granulation et séchage, mélange final, compression et pelliculage. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Tramacet a été soumis à des tests visant à en vérifier la description physique, l'identité, l'analyse, la pureté, l'uniformité et la dissolution.
Les impuretés et les produits de dégradation provenant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les limites proposées pour les produits de dégradation ont été jugées raisonnablement qualifiées (c.-à-d. à l'intérieur des limites recommandées par l'ICH, études toxicologiques).
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de Tramacet fini ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés satisfaisants.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la durée de conservation prévue de 24 mois pour Tramacet est jugée acceptable lorsque les comprimés sont conditionnés dans les récipients approuvés et entreposés à une température de 15 à 30 °C.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués sur le site.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
On a fourni une confirmation que le produit médicamenteux ne contient pas de matériel à risque spécifié ou n'est pas issu de ce type de matériel. Le stéarate de magnésium est d'origine végétale et le produit OpadryMD ne contient pas de matière d'origine animale et, par conséquent, ne présente pas de risque de transmission de l'EST.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Tramacet montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
La présentation ne contient pas de données non cliniques pour appuyer l'autorisation de Tramacet. Les données non cliniques portent sur le tramadol et sur l'association tramadol et acétaminophène.
3.2.1 Pharmacodynamique
Tramacet est composé de deux ingrédients médicinaux : le tramadol et l'acétaminophène.
Les effets analgésiques du tramadol seraient principalement liés à son activité agoniste au niveau des récepteurs µ-opioïdes. Chez certains modèles rongeurs, les effets analgésiques semblaient liés à un mécanisme additionnel non médié par les récepteurs µ. Chez les rats, l'action analgésique semblait être en partie liée à des effets noradrénergiques et sérotoninergiques, bien que cela ait été impossible à démontrer dans des modèles souris de douleur. Étant donné que le tramadol inhibe le recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine (5-HT) in vitro, on a émis l'hypothèse que ce mécanisme joue un rôle dans les effets analgésiques du médicament.
L'acétaminophène semble agir en élevant le seuil de la douleur. Son action analgésique pourrait découler de l'inhibition de la voie de l'oxyde nitrique médiée par divers récepteurs de neurotransmetteurs, dont les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) et ceux de la substance P.
L'efficacité de combinaisons à rapport fixe de tramadol et d'acétaminophène a été évaluée au cours d'un test standard d'antinociception chez la souris et les résultats ont fait ressortir un effet antinociceptif synergique.
3.2.2 Pharmacocinétique
Les études de pharmacocinétique portant sur le tramadol ont été réalisées chez la souris, le rat, le hamster, le cobaye, le singe et le chien. Les études de toxicocinétique portant sur l'association tramadol/acétaminophène ont été menées chez le rat. Les études d'interactions médicamenteuses relatives à l'association tramadol/acétaminophène ont été réalisées sur des microsomes hépatiques de rats, de chiens et d'humains.
L'absorption du tramadol a été rapide chez toutes les espèces étudiées. Le tramadol et son principal métabolite actif, le M1 (mono-O-déméthyltramadol), ont exercé des effets analgésiques, bien que la substance mère ait été moins active. Chez les souris qui ont reçu du tramadol par voie intraveineuse, la substance mère et son métabolite actif étaient tous deux présents en quantités suffisantes pour exercer un effet antinociceptif. Le produit a été éliminé essentiellement par voie rénale chez toutes les espèces étudiées. L'excrétion fécale avoisinait 13 % chez le rat et le chien.
L'activité des enzymes hépatiques qui métabolisent le médicament a été mesurée chez la souris et le chien. Chez la souris, on observait une augmentation significative de l'activité 7-éthoxycoumarine-O-dééthylase pendant le traitement au tramadol lorsque les données relatives aux deux sexes étaient combinées, mais non lorsque les deux sexes étaient évalués séparément. Le traitement au tramadol n'a eu aucun effet sur la concentration hépatique de protéines microsomales, le taux de cytochrome P450, l'éthoxyrésorufine-O-dééthylase, ou la glucoronyltransférase de l'acétaminophène. Chez le chien, le traitement de longue durée au tramadol a été associé à une réduction reliée à la dose de l'activité glucuronyltransférase liée à l'acétaminophène. L'activité éthoxyrésorufine-O-dééthylase était accrue à toutes les doses chez les animaux des deux sexes, effet qui était faiblement relié à la dose. L'activité du cytochrome P-450 était accrue chez les chiennes des groupes recevant une dose modérée et une dose élevée.
3.2.3 Toxicologie
Des études non cliniques de toxicité relatives au chlorhydrate de tramadol ont été soumises et évaluées dans les présentations de drogues nouvelles antérieures portant sur le chlorhydrate de tramadol en tant qu'ingrédient médicinal unique et dans une association médicamenteuse renfermant 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol et 325 mg d'acétaminophène. Bien que les deux présentations aient été retirées par le promoteur au Canada avant l'autorisation, les examens relatifs à la toxicité ont été jugés pertinents pour la présentation actuelle.
Les études non cliniques de toxicité comprenaient des études de toxicité à dose unique, des études de toxicité à doses multiples, des études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement, des études de génotoxicité et des études de cancérogénicité. Les résultats significatifs sont documentés dans la monographie de produit. Les études non cliniques de toxicité ne font pas ressortir de problèmes cliniques majeurs découlant de l'exposition combinée au chlorhydrate de tramadol et à l'acétaminophène. Ce constat est corroboré par l'expérience clinique avec des produits contenant du tramadol dans d'autres marchés.
L'association médicamenteuse (37,5 mg de chlorhydrate de tramadol et 325 mg d'acétaminophène) est sur le marché aux États-Unis et en Europe depuis plusieurs années, et les profils d'événements indésirables présentés ont appuyé les conclusions de l'examen des données toxicologiques. Des rapports sommaires (Periodic Safety Update Reports) sur Tramacet sont disponibles depuis août 2001. Les données fournies dans les rapports sommaires concordent avec les composantes chlorhydrate de tramadol et acétaminophène et ne modifient nullement le rapport avantages/risques de l'un ou l'autre produit. De plus, on n'a signalé aucun événement évoquant un nouveau problème sur le plan de l'innocuité découlant de l'exposition simultanée au chlorhydrate de tramadol et à l'acétaminophène.
3.2.4 Résumé et conclusion
Tramacet est un produit associant du chlorhydrate de tramadol et de l'acétaminophène. Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Son mode d'action n'a pas été entièrement élucidé, mais les tests sur les animaux indiquent qu'il reposerait sur au moins deux mécanismes complémentaires : la liaison de la substance mère et du métabolite M1 aux récepteurs opioïdes µ et une faible inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine. L'acétaminophène est un analgésique non opioïde et non salicylé. En association, le tramadol et l'acétaminophène ont exercé un effet synergique dans les études de pharmacodynamique.
À la lumière des études précliniques de pharmacologie, les effets secondaires prévus du tramadol sont les suivants : sédation, constipation, mydriase, ataxie, dépression respiratoire et élévation de la température du corps. On devrait également prévoir des interactions médicamenteuses cliniquement importantes avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Il n'a pas été nécessaire d'effectuer des études cliniques de pharmacodynamique pour cette présentation de drogue. Les propriétés pharmacodynamiques de l'acétaminophène et du tramadol (un opioïde) sont bien connues.
3.3.2 Pharmacocinétique
Les données disponibles provenant de deux études distinctes donnent à penser que la biodisponibilité du tramadol est environ 20 % plus élevée chez les hommes. La demi-vie du tramadol semble être plus longue de 1 à 2 heures chez les femmes, et l'absorption suivant l'administration orale semble être plus tardive que chez les hommes.
La biodisponibilité du tramadol est légèrement accrue lorsque le médicament est administré après la consommation d'aliments. Toutefois, ces résultats n'étaient pas significatifs sur le plan clinique et, par conséquent, on peut administrer le tramadol aux patients sans tenir compte des repas. Il convient de remarquer que des nausées ont été signalées chez 17 % des patients à jeun, alors que cet effet indésirable n'a pas été signalé par les patients qui avaient mangé.
Les concentrations de tramadol ont atteint les niveaux stables le deuxième jour d'un traitement à doses multiples. Les valeurs de la demi-vie et de la clairance pour le tramadol durant le traitement à doses multiples différaient de manière significative de celles observées dans le traitement à dose unique, observation qui reflétait peut-être la saturation du métabolisme de premier passage hépatique.
Le tramadol présentait une faible liaison aux protéines plasmatiques.
Le tramadol a été métabolisé principalement par le biais de réactions de désalkylation oxydative dans le foie. Le principal métabolite, M1, a été formé par désalkylation du groupe méthyl-ester. Ce composé a été éliminé dans les urines, principalement par formation d'un glucoroconjugué. Un deuxième métabolite conjugué, M5, a également été identifié.
Pendant les 24 heures qui ont suivi l'administration du tramadol, la quantité de médicament éliminée dans les urines représentait entre 68 et 81 % de la dose après administration orale et entre 60 et 80 % de la dose après administration intraveineuse, ce qui donne à penser que le tramadol est complètement absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Chez les femmes qui allaitent, on a estimé qu'environ 0,13 % de la dose est éliminée dans le lait sous la forme de la substance mère et de ses métabolites.
Chez les patients qui souffrent d'insuffisance hépatique ou rénale (clairance de la créatinine < 80 mL/min), il devrait être recommandé de réduire de 50 % la dose de tramadol. La dose doit être choisie avec précaution chez le sujet âgé. Il n'est pas recommandé d'utiliser Tramacet chez les patients âgés de moins de 18 ans.
Interactions médicamenteuses
Administration concomitante de carbamazépine - L'administration concomitante de tramadol et de carbamazépine à des concentrations à l'état d'équilibre a été associée à une réduction de la demi-vie d'élimination du tramadol, ce qui a entraîné une baisse de l'exposition au tramadol. Ces effets ont été attribués à la fois à une diminution de la biodisponibilité et à une élévation du métabolisme pendant le traitement à la carbamazépine. On sait que la carbamazépine est un inducteur des enzymes responsables de la métabolisation des médicaments. S'il faut administrer du tramadol à des patients traités simultanément par la carbamazépine, il peut s'avérer nécessaire de doubler la dose de tramadol.
Administration concomitante de cimétidine - L'administration concomitante de tramadol et de cimétidine n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique du tramadol. Il n'y a donc pas lieu d'adapter le schéma posologique du tramadol.
Des études ont comparé le potentiel toxicomanogène du tramadol comparativement à celui de la morphine et de l'oxycodone. Les résultats ont été fondés sur un questionnaire portant sur les effets du médicament sur un sujet donné (Subject Specific Drug Effect Questionnaire).
Dans l'étude portant sur la morphine, les effets engendrés par des doses uniques de 75 et de 150 mg de tramadol n'étaient généralement pas différents de ceux engendrés par le placebo chez des sujets ayant des antécédents d'opiodépendance. Toutefois, dans le groupe recevant une dose de 300 mg de tramadol, on a observé une tendance constante à obtenir des scores plus élevés par rapport au placebo.
À l'instar de la dose de 40 mg d'oxycodone, les doses de 350 et de 700 mg de tramadol ont été jugées différentes du placebo et analogues à un agoniste opiacé. Bien que la relation à la dose ait été évidente dans la plage de 175 à 450 mg, les doses supérieures (600 à 750 mg) n'étaient pas associées à des scores plus élevés à l'échelle du risque d'abus. Ces données correspondent à un risque d'abus comparable à celui de l'oxycodone.
3.3.3 Efficacité clinique
Trois études à dose unique (TRAMAP-ANAG 010, TRAMAP-ANAG 012, TRAMAP-ANAG 013) ont été soumises dans une PDN antérieure (no de contrôle 063726) pour étayer l'efficacité de doses uniques de Tramacet chez des patients ayant subi une chirurgie buccodentaire. Un nouveau dépôt ultérieur (sous le no de contrôle 095167) a été étayé par deux études, les études CAPSS-105 et CAPSS-115, contenant des données sur l'efficacité de doses multiples de Tramacet pour le traitement de courte durée (5 jours ou moins) de la douleur aiguë.
Études à dose unique
Des études à dose unique et à double insu, contrôlées par placebo et par produit de comparaison actif, à groupes parallèles et à plan factoriel, ont été réalisées chez des patients ayant subi une chirurgie buccodentaire. Deux comprimés de Tramacet ont apporté un plus grand soulagement de la douleur que le placebo et l'une ou l'autre des composantes administrées seules à la même dose. Le délai d'action analgésique de Tramacet a été plus court que celui du tramadol seul, soit moins d'une heure. La durée de l'analgésie a été plus longue qu'avec l'acétaminophène seul. Le degré de l'analgésie a été généralement semblable à celui de l'ibuprofène, le produit de comparaison. Dans une autre étude portant sur le soulagement de la douleur à la suite d'une chirurgie buccodentaire, les sujets ont reçu une dose unique de 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol avec 325 mg d'acétaminophène, ou de 75 mg de chlorhydrate de tramadol avec 650 mg d'acétaminophène; la réponse, en fonction de la dose, était statistiquement significative comparativement au placebo.
Études sur le traitement de la douleur aiguë
L'étude CAPSS-105 a évalué l'innocuité et l'efficacité de Tramacet dans le traitement d'une poussée douloureuse d'arthrose au genou ou à la hanche. Tous les 308 sujets randomisés ont été inclus dans la population en intention de traiter et dans la population évaluable en regard de l'innocuité. Parmi ces sujets, 197 ont reçu l'association chlorhydrate de tramadol/acétaminophène (102 sujets ont reçu 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol/325 mg d'acétaminophène; 95 sujets, 75 mg de chlorhydrate de tramadol/65 mg d'acétaminophène en dose initiale) et 111 ont reçu le placebo. Les deux groupes étaient appariés en ce qui concerne les paramètres démographiques comme le sexe et l'âge. La majorité des sujets ont désigné le genou (77,9 %) comme articulation cible pour l'étude. Après la dose initiale, les sujets ont pris un ou deux comprimés de l'association 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol/325 mg d'acétaminophène ou un placebo toutes les 4 à 6 heures au besoin. Dans l'ensemble, l'association chlorhydrate de tramadol/acétaminophène s'est révélée plus efficace que le placebo pour soulager la douleur d'une poussée d'arthrose. Au cours des jours 1 à 5, l'association chlorhydrate de tramadol/acétaminophène a été significativement plus efficace que le placebo pour réduire le score quotidien moyen d'intensité de la douleur et pour augmenter le score quotidien moyen de soulagement de la douleur.
L'étude CAPSS-115 visait à comparer l'association chlorhydrate de tramadol/acétaminophène et l'association acétaminophène/codéine pour le soulagement de la douleur post-opératoire (après une chirurgie orthopédique ou abdominale). Cette étude randomisée portait sur 306 sujets, dont 98 ont reçu l'association chlorhydrate de tramadol/acétaminophène, 99 le placebo, et 109 l'association acétaminophène et phosphate de codéine (30 mg). Les paramètres démographiques et les caractéristiques de départ ne présentaient pas de différences cliniquement significatives entre les trois groupes. L'association chlorhydrate de tramadol/acétaminophène a été statistiquement supérieure au placebo d'après les trois principaux critères d'efficacité pris en compte : TOTPAR (soulagement total de la douleur), SPID (somme des différences entre les scores d'intensité de la douleur) et SPRID (somme des différences entre les scores de soulagement total de la douleur et somme des différences entre les scores d'intensité de la douleur).
En résumé, les résultats des études à dose unique TRAMAP-ANAG 010, TRAMAP-ANAG 012, TRAMAP-ANAG 013, conjugués à ceux des études à doses multiples CAPSS 105 et CAPSS 115 montrent que l'association tramadol/acétaminophène est efficace pour le traitement de courte durée de la douleur. Ils permettent de conclure que pour le traitement de courte durée de la douleur (5 jours ou moins), l'effet synergique observé après les doses uniques serait suffisant, si les données sur l'innocuité étaient favorables à l'utilisation de l'association.
3.3.4 Innocuité clinique
Les données accumulées relatives à l'innocuité appuient l'allégation d'innocuité pour une indication qualifiant la douleur d'aiguë et de courte durée et une durée de traitement de 5 jours ou moins. Les études CAPSS-105 et CAPSS-115 (décrites à la section 3.3.3), ainsi que les données post-commercialisation sont favorables à l'utilisation sécuritaire du produit pharmaceutique pour l'indication révisée.
Dans l'étude CAPSS 105, 45 % des sujets ayant reçu l'association tramadol/acétaminophène et 23 % des sujets ayant reçu le placebo ont fait état d'événements indésirables coïncidant avec le traitement. Dans le groupe ayant reçu l'association tramadol/acétaminophène, des nausées, des étourdissements et des vomissements figuraient parmi les effets indésirables les plus fréquents et ont été signalés, respectivement, par 17 %, 12 % et 9 % des sujets. Dans le groupe recevant le placebo, 4 % des sujets ont souffert de nausées, 5 %, d'étourdissements, et 2 %, de vomissements. Seulement 1 sujet (placebo) a signalé un effet indésirable grave (syncope) coïncidant avec le traitement. Les sujets ayant reçu l'association tramadol/acétaminophène ont été plus nombreux que ceux ayant reçu le placebo à quitter l'étude en raison d'événements indésirables. Les événements indésirables qui ont le plus souvent été à l'origine de l'abandon dans le groupe recevant l'association tramadol/acétaminophène étaient les nausées (9 %), les vomissements (6 %), les étourdissements (5 %) et le prurit (2 %). En résumé, les résultats de cette étude multicentrique, randomisée et à double insu, contrôlée contre placebo, effectuée auprès de patients non hospitalisés ont montré que l'association tramadol/acétaminophène est sûre pour le traitement de courte durée des poussées douloureuses d'arthrose.
Dans l'étude CAPSS-115, l'association tramadol/acétaminophène a été bien tolérée chez les sujets ayant subi une chirurgie abdominale ou orthopédique. Des événements indésirables ont été signalés chez 40 % des sujets du groupe tramadol/acétaminophène, 39 % des sujets du groupe placebo et 51 % des sujets du groupe acétaminophène/codéine. Les nausées, les étourdissements et les vomissements étaient les événements indésirables les plus fréquents dans le groupe tramadol/acétaminophène, survenant chez 21 %, 10 %, et 9 % des sujets, respectivement. L'incidence de ces événements indésirables était semblable dans le groupe acétaminophène/codéine (24 %, 8 % et 15 %, respectivement). Dans le groupe placebo, 16 % des sujets ont souffert de nausées, 3 %, d'étourdissements et 9 %, de vomissements. Des événements indésirables graves ont été signalés par 2 sujets dans le groupe placebo (1 sujet a souffert de douleurs et 1 sujet a souffert de nausées et de vomissements) et chez 1 sujet du groupe acétaminophène/codéine (constipation). Huit sujets (8 %) du groupe tramadol/acétaminophène, 3 sujets (3 %) du groupe placebo et 11 sujets (10 %) du groupe acétaminophène/codéine ont interrompu le traitement en raison d'un événement indésirable. Dans le groupe tramadol/acétaminophène, les événements indésirables limitant le traitement les plus courants étaient les vomissements (4 %) et les nausées (3 %). En résumé, les résultats de l'étude CAPSS-115 montrent que l'association tramadol/acétaminophène est bien tolérée pour le traitement de courte durée de la douleur post-opératoire.
Le promoteur a fourni tous les rapports sommaires (Periodic Safety Update Reports) des États-Unis, où l'association médicamenteuse est commercialisée depuis 2001 sous la marque nominative ULTRACET. Les données accumulées relatives à l'innocuité appuient l'allégation d'innocuité pour une utilisation de courte durée (5 jours ou moins).
Événements indésirables
Les événements indésirables signalés le plus souvent touchaient le système nerveux central et l'appareil digestif.
Un profil d'événements indésirables défavorable comparativement aux analgésiques en vente libre n'a été observé que dans les études à dose unique chez des sujets ayant subi une extraction dentaire. Dans un contexte post-opératoire, le profil d'événements indésirables était comparable à celui d'autres produits analgésiques en vente libre (contenant un ou plusieurs médicaments). Les événements indésirables ont été abordés de manière satisfaisante dans la monographie de produit.
Les mises en garde et les précautions concernant le risque de crises convulsives, les réactions anaphylactoïdes et la sensibilité croisée avec la codéine et d'autres opioïdes ainsi que le risque d'abus et de dépendance ont été mises à jour dans la monographie de produit. Le promoteur a accepté toutes les modifications recommandées à la monographie de produit concernant le système nerveux central (SNC).
Tramacet doit être utilisé avec précaution chez les patients qui ont une pression intracrânienne élevée ou qui ont subi un traumatisme crânien et chez les patients qui prennent des dépresseurs du système nerveux central (SNC), tels que les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, les neuroleptiques (ou médicaments antipsychotiques) et les antidépresseurs tricycliques. Il doit être utilisé avec une grande précaution chez les patients recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase.
Les patients qui ont des antécédents de réactions anaphylactoïdes à la codéine ou à d'autres opioïdes ne doivent donc pas prendre Tramacet. Des réactions anaphylactoïdes graves et, dans de rares cas, fatales ont été signalées chez des patients qui étaient traités par le tramadol. Des crises convulsives ont été signalées chez des sujets recevant du tramadol à des doses comprises dans l'intervalle recommandé.
Le retrait brutal du tramadol peut donner lieu à des symptômes de sevrage tels que : anxiété, transpiration, insomnie, frissons, douleurs, nausées, tremblements, diarrhée, symptômes des voies respiratoires supérieures, piloérection et (rarement) hallucinations. D'autres symptômes ont été notés plus rarement après l'arrêt de Tramacet : attaques de
panique, anxiété sévère et paresthésies. L'expérience clinique indique qu'il est possible de soulager les symptômes de sevrage en réinstaurant le traitement opioïde, que l'on arrêtera graduellement en réduisant les doses et en instituant un traitement symptomatique.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
L'indication révisée limitée ainsi que le schéma posologique et l'administration proposés pour Tramacet rendent le profil avantages/risques acceptable. Tramacet est commercialisé depuis plusieurs années aux États-Unis, accompagné d'un étiquetage semblable, sans qu'il y ait eu des signaux évidents d'un problème d'innocuité.
Tramacet (chlorhydrate de tramadol/acétaminophène) n'est pas recommandé pour le traitement de la douleur mineure qui est soulagée efficacement par des analgésiques moins puissants, lorsque le risque d'effets secondaires inhérent aux opioïdes n'est pas justifié en regard du bienfait escompté.
Le tramadol comporte un risque de dépendance psychique et physique de type morphinique (µ-opioïde). Ce produit a été associé à un état de manque, à des conduites toxicophiles et à l'accoutumance. Des cas d'abus et de dépendance ont été rapportés. Tramacet ne doit pas être utilisé chez les patients opiodépendants. Le tramadol peut faire réapparaître la dépendance physique chez une personne qui a déjà été dépendante ou qui a utilisé régulièrement d'autres opioïdes. Le traitement par Tramacet est déconseillé chez les patients qui sont toxicophiles, qui ont des antécédents de toxicomanie ou qui font un usage chronique d'opioïdes.
Une stratégie de gestion des risques a été établie afin d'appuyer l'utilisation efficace et sans danger de Tramacet en vertu de l'annexe F. Les principales composantes de cette stratégie de gestion des risques sont les suivantes :
- Engagement à ne pas souligner ou mettre en valeur la classification de Tramacet dans son matériel publicitaire et promotionnel.
- Ajout d'un énoncé approuvé suivant le principe du juste équilibre dans tout le matériel publicitaire et promotionnel de Tramacet.
- Communication périodique des rapports d'évolution du programme de surveillance de l'abus de médicaments à Santé Canada comprenant les données issues des quatre centres canadiens d'information clés dans le programme.
- Réévaluation de la réussite de la stratégie de gestion des risques deux ans après le lancement du produit, tel qu'exigé dans la monographie de produit.
Des rapports sommaires concernant Tramacet devront également être soumis à Santé Canada tous les 6 mois pendant les 3 premières années de la commercialisation et annuellement par la suite.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Tramacet a un profil avantages/risques favorable pour le traitement de courte durée (5 jours ou moins) de la douleur aiguë. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Tramacet
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| No de contrôle 063726 : Dépôt de la présentation | 1999-11-03 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 1999-12-09 |
| Examen 1 | |
| Présentation annulée par le promoteur | 2001-01-11 |
| No de contrôle 085030 : Dépôt de la présentation | 2003-06-20 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2003-08-25 |
| Réponse déposée | 2003-09-29 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2003-10-02 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée | 2004-07-07 |
| Évaluation clinique terminée | 2004-06-30 |
| ANC émis par le directeur général (indiquant les lacunes au niveau de l'efficacité) | 2004-08-18 |
| Réponse déposée | 2004-09-24 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2004-10-01 |
| Examen 2 | |
| Présentation annulée par le promoteur | 2004-11-01 |
| No de contrôle 095167 : Dépôt de la présentation | 2004-11-09 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2004-11-15 |
| Examen 1 | |
| Évaluation clinique terminée | 2004-11-15 |
| Évaluation de l'étiquetage terminée | 2005-02-14 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général | 2005-07-20 |