Sommaire des motifs de décision portant sur Tysabri ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
TysabriMD
Natalizumab, 300 mg/15 mL, Solution, Perfusion intraveineuse
Biogen Idec Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 093001
Émis le : 2007-10-05
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) PrTYSABRI™, Natalizumab, 300 mg/15 mL, solution, Biogen Idec Canada Inc., Submission Control No. 093001
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02286386
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
TYSABRIMD est une marque de commerce d'Elan Pharma International Ltd.
2 Avis de décision
Le 28 septembre 2006, Santé Canada a émis à l'intention de Biogen Idec Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Tysabri.
Tysabri, qui est un anticorps monoclonal humanisé recombinant, contient l'ingrédient médicinal natalizumab, un inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion.
Tysabri est indiqué en monothérapie (c.-à-d. comme agent thérapeutique unique) pour le traitement des patients souffrant de la forme rémittente-récurrente de la sclérose en plaques (SEP), car il permet de réduire la fréquence des exacerbations cliniques, de diminuer le nombre et le volume des lésions cérébrales actives observées par imagerie à résonance magnétique (IRM) et de retarder la progression de l'invalidité physique. Tysabri est généralement recommandé pour les patients atteints de SEP qui n'ont pas bien répondu à d'autres traitements de la SEP, ou qui n'ont pu tolérer ces traitements.
Dans la SEP, il semble que les lésions apparaissent lorsque les cellules inflammatoires activées, notamment les lymphocytes T, traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire implique l'interaction entre les molécules d'adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroi vasculaire. Le natalizumab se fixe sur la sous-unité α4 des intégrines humaines (plus spécifiquement, l'intégrine α4β1), fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes, à l'exception des neutrophiles. Le blocage des interactions moléculaires entre α4β1 et ses cibles diminue l'activité inflammatoire cérébrale chez les sujets atteints de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant la formation ou l'extension des lésions de SEP.
Tysabri a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, étant donné que la SEP est une maladie grave, pouvant mettre la vie en danger, ou gravement débilitante, qui ne peut être traitée adéquatement par aucun médicament commercialisé au Canada.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité (chimie et fabrication) et d'études non cliniques et cliniques. Dans l'étude 1801 (AFFIRM) (n = 942) de phase III, à double insu, randomisée et contrôlée contre placebo, les sujets atteints de SEP traités par Tysabri (n = 627) ont présenté une diminution de 68 % du taux annuel de récidives comparativement aux sujets traités par placebo. Tysabri a également eu des effets sur les lésions de SEP et sur la qualité de vie. L'efficacité et l'innocuité de Tysabri chez les patients atteints de sclérose en plaques chronique progressive, de même que chez les patients gériatriques et pédiatriques, n'ont pas été établies. L'efficacité et l'innocuité de Tysabri dans un traitement de plus de 2 ans n'ont pas non plus été déterminées.
Tysabri (natalizumab, 300 mg/15 mL) est offert sous forme de solution à usage unique. Le contenu d'un flacon de Tysabri devrait être dilué par injection de chlorure de sodium à 0,9 % (USP) avant la perfusion intraveineuse (IV). La dose recommandée de Tysabri est de 300 mg par perfusion IV toutes les 4 semaines. Tysabri ne devrait pas être administré en injection IV massive ni en bolus. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Tysabri est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une hypersensibilité connue au médicament, à ses ingrédients ou à tout composant du contenant, chez les patients atteints de leucoencéphalopathie multifocale progressive ainsi que chez les patients immunodéprimés, y compris ceux dont l'état est attribuable à un traitement immunosuppresseur ou antinéoplasique (cas d'infection à VIH, de leucémie, de lymphome, etc.). Tysabri devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Tysabri sont décrites dans la monographie de produit.
Le traitement par Tysabri a été associé à un risque accru de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). La LEMP peut causer une invalidité ou le décès. Les professionnels de la santé devraient surveiller attentivement tout nouveau signe ou symptôme évoquant la LEMP chez les patients traités par Tysabri. Le traitement par Tysabri devrait être interrompu dès le premier signe ou symptôme évoquant la LEMP.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Tysabri est favorable en monothérapie pour le traitement des patients souffrant de la forme rémittente-récurrente de la SEP, car il permet de réduire la fréquence des exacerbations cliniques, de diminuer le nombre et le volume des lésions cérébrales actives observées par IRM et de retarder la progression de l'invalidité physique.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
Tysabri (natalizumab) a fait l'objet d'une demande de statut prioritaire auprès de Santé Canada en juin 2004. En juillet 2004, le statut prioritaire a été accordé, et une présentation de drogue nouvelle portant sur Tysabri (natalizumab) a été déposée. La présentation a été acceptée pour examen en août 2004. Pendant l'évaluation, trois cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) ont été signalés chez les patients traités par le natalizumab, ce qui a donné lieu à une discussion avec le promoteur et à l'émission, en mai 2005, d'un avis d'insuffisance dans lequel on lui demandait une évaluation complète de l'innocuité du natalizumab, des données justificatives et une analyse risques-avantages mise à jour. La réponse du promoteur a été reçue et acceptée pour examen en novembre 2005. La réponse et la présentation initiale ont été évaluées. Les détails de l'évaluation des données sur l'innocuité sont présentés à la sous-section 3.3.4 Innocuité clinique. En septembre 2006, un avis de conformité a été émis par Santé Canada à l'égard de la présentation portant sur Tysabri (natalizumab), lequel a été jugé indiqué en monothérapie (c.-à-d. comme agent thérapeutique unique) pour le traitement des patients souffrant de la forme rémittente récurrente de la sclérose en plaques (SEP), car il permet de réduire la fréquence des exacerbations cliniques, de diminuer le nombre et le volume des lésions cérébrales actives observées par imagerie à résonance magnétique (IRM) et de retarder la progression de l'invalidité physique. Tysabri est généralement recommandé pour les patients atteints de SEP qui n'ont pas bien répondu à d'autres traitements de la SEP, ou qui n'ont pu tolérer ces traitements.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Description
Le natalizumab, ingrédient médicinal de Tysabri, est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé recombinant qui se lie à la sous-unité α4 des intégrines humaines , fortement exprimée à la surface des leucocytes mononucléaires du sang périphérique. La liaison du natalizumab à la sous-unité α4 des intégrines humaines prévient la migration des leucocytes mononucléaires à travers l' endothélium vers les tissus parenchymateux. Par conséquent, le natalizumab peut réduire l'activité inflammatoire présente au siège de la maladie et inhiber le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus enflammés.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le natalizumab est produit par la technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules NS/0. Pour fabriquer le natalizumab, on a recours à une banque de cellules maîtresses et une banque de cellules actives NS/0, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventice et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH). Les résultats de ces tests ont permis de confirmer l'identité des lignées cellulaires et l'absence d'agents adventices ou de contaminants viraux. La caractérisation génétique a également mis en évidence la stabilité de la banque de cellules maîtresses de l'entreposage à la production, jusqu'à la limite de la durée de vie des cellules in vitro.
La fabrication du natalizumab comprend une série d'étapes dont la culture de cellules, la récolte et la purification. La purification est effectuée par une série d'étapes chromatographiques et d'élimination/inactivation virale. La constance du procédé de fabrication est assurée par des méthodes de production bien définies, des tests de qualité critique, l'application de limites en cours de fabrication et un certificat de spécifications d'analyse concernant le natalizumab. Un contrôle microbien, consistant en des analyses de biocontamination et une recherche d'endotoxines bactériennes, est appliqué tout au long de la fabrication. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.
Caractérisation
On a effectué des études de caractérisation détaillées pour garantir que le natalizumab présente systématiquement la structure désirée. Les résultats des études de validation du procédé indiquent également que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse (le natalizumab) semi-finie et finie ont été jugés satisfaisants. Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité ont été jugées acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation ainsi que les conditions d'entreposage proposées pour le natalizumab ont été jugées bien étayées et ont été acceptées.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Tysabri est une solution concentrée stérile incolore , claire ou légèrement opalescente, conditionnée dans des flacons monodoses de 15 mL en verre de type I munis d'un bouchon en caoutchouc gris, d'un système de fermeture en aluminium et d'une capsule amovible en plastique. Chaque flacon contient 300 mg de natalizumab ainsi que du phosphate de sodium monobasique, de l'hydrogénophosphate de disodium, du chlorure de sodium, du polysorbate 80 et de l'eau pour injection.
Tous les excipients contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du natalizumab avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
La composition de la formulation de Tysabri a été modifiée au cours de l'élaboration. Ces modifications, qui ont été apportées pour maximiser la stabilité de la formulation, n'ont eu aucune incidence sur la qualité de Tysabri.
Des changements ont également été apportés au procédé de fabrication de Tysabri pendant l'élaboration du produit. Des données portant sur les caractéristiques physicochimiques et l'activité biologique ont démontré la biocomparabilité entre les lots de développement et les lots commerciaux.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Tout l'équipement, les étapes de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés sont dûment décrits dans la documentation fournie et ont été jugés acceptables. Les flacons sont remplis au moyen des techniques aseptiques appropriées, avec un équipement pharmaceutique et dans des installations conventionnels.
Contrôle du produit pharmaceutique
Tysabri a été soumis à des tests visant à en vérifier l'apparence, l'identité, la pureté, la stérilité et l'activité, et à contrôler les paramètres liés à la formulation : teneur en protéines, pH et osmolalité. Les rapports de validation des méthodes qui ont servi à l'analyse du produit semi-fini et fini ont été jugés satisfaisants et conformes aux lignes directrices de l'ICH.
On a passé en revue les résultats des analyses finales de lots, et ils ont été jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation de 24 mois est justifiée pour Tysabri, lorsque le produit est entreposé à la température recommandée de 2 à 8 °C.
3.1.3 Installations et équipement
La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur les lieux des installations de fabrication et d'analyses du natalizumab. L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.
Mis à part les composants faisant partie des milieux de culture et de cryoconservation des banques de cellules, aucune matière brute d'origine animale ou humaine n'a servi à la fabrication du natalizumab. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Tysabri montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
La sclérose en plaques (SEP), affection inflammatoire du cerveau et de la moelle épinière, est caractérisée par des atteintes inflammatoires focalisées qui mènent à la destruction de la gaine de myéline et à divers degrés de lésions axonales. L'intégrine α4β1 des molécules d'adhésion présente à la surface des lymphocytes est nécessaire à l'interaction des lymphocytes et des monocytes en circulation avec l'endothélium enflammé et à l'infiltration subséquente dans le système nerveux central (SNC).
Tous les essais pertinents se sont avérés assez sensibles, spécifiques, reproductibles et précis pour permettre l'évaluation des études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques et pour appuyer les études toxicologiques sur le natalizumab chez les espèces concernées.
3.2.1 Pharmacodynamique
Les études pharmacodynamiques non cliniques ont révélé que le natalizumab se lie spécifiquement à la sous-unité α4 de l'intégrine α4β1, ce qui inhibe l'adhérence des lymphocytes aux molécules d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1) sous-jacentes exprimées sur les cellules endothéliales. Par conséquent, le principal effet pharmacodynamique du natalizumab chez toutes les espèces à l'étude a été la hausse du nombre de lymphocytes en circulation découlant de l'inhibition de la sous-unité α4. Le natalizumab a réagi avec les lymphocytes des macaques rhésus et irus, du chien, du porc, du cobaye et du furet. L'affinité de liaison du natalizumab pour l'intégrine α4β1 à la surface des lymphocytes était sensiblement la même chez l'animal et chez l'humain.
Selon une série d'épreuves portant sur la fonction immunitaire cellulaire, le natalizumab n'a pas modifié de façon significative le fonctionnement des cellules immunitaires régulatrices et effectrices dans les lymphocytes et les monocytes normaux d'humain (p. ex., prolifération, production de cytokines, fonction cytolytique des lymphocytes T, activité des cellules tueuses naturelles).
Un essai d'innocuité effectué chez des beagles auxquels on a administré des doses de 3,0 mg/kg de poids corporel (p.c.) et plus a entraîné une hypotension passagère chez certains des chiens, mais cette observation ne s'est pas répétée chez les primates ayant reçu les mêmes doses.
Les études chez le cobaye ont fait ressortir une corrélation entre les concentrations plasmatiques d'anticorps et l'efficacité physiologique. Le taux d'anticorps circulants chez les cobayes était de 10 à 20 μg/mL. Lorsque le natalizumab était administré à des cobayes atteints d'encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) durant la phase active de la maladie, les doses de 3,0 mg/kg p.c. entraînaient une clairance des leucocytes du SNC accompagnée d'une résolution des signes cliniques, d'une réduction marquée des anomalies pathologiques et d'une résolution des modifications de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique associées à l'EAE observée par IRM. Ces observations portent à croire que le natalizumab pourrait être utile dans le traitement des maladies auto-immunes comme la SEP.
3.2.2 Pharmacocinétique
On a mené des études à dose unique chez l'animal pour comparer les modifications apportées à la formulation et à l'échelle de fabrication au cours de l'élaboration du produit. Aucune différence statistiquement significative n'a été notée en ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques. On n'a observé aucune modification de l'efficacité de la dose efficace minimale chez les cobayes atteints d' EAE. Ces données appuient la conclusion selon laquelle les modifications touchant la formulation et la fabrication n'ont pas influé sur le comportement pharmacocinétique du natalizumab.
Absorption, distribution, métabolisme et élimination
Toutes les études ont porté sur l'administration de natalizumab par perfusion intraveineuse; par conséquent, aucune étude d'absorption n'a été effectuée.
L'évaluation pharmacocinétique du natalizumab a montré que le médicament possède un profil pharmacocinétique typique pour un anticorps monoclonal. La hausse des paramètres d'exposition au médicament (Cmax et ASC) était liée, mais non proportionnelle, à la dose. On a aussi signalé une augmentation de la demi-vie d'élimination en fonction de la dose et une diminution de la clairance. L'apparition d'anticorps anti-natalizumab a limité soit l'étendue, soit la durée de l'exposition chez certains animaux, particulièrement dans les groupes traités par les doses les plus faibles.
Les valeurs du volume de distribution ont révélé une redistribution limitée dans l'espace extravasculaire. La migration du natalizumab à travers le placenta jusqu'au foetus a été démontrée aussi bien chez le cobaye que chez le macaque irus. Des concentration s de natalizumab ont également été observées chez les petits des mères traitées par des doses de 30 mg/kg p.c. Peu ou pas de traces de natalizumab ont été observées dans le lait maternel.
Aucune étude n'a porté sur le métabolisme ni sur l'élimination du natalizumab.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité aiguë
Une étude intracardiaque de toxicité aiguë à dose unique (126,9 mg/kg p.c.) a été effectuée chez le cobaye. Comme les résultats de cette étude n'ont fait ressortir aucun effet lié au traitement, la DL50 a été établie à > 126,9 mg/kg p.c.
Toxicité à long terme
Des études de toxicité subchronique ont été menées chez le macaque pendant un mois à des doses de 0,3, 3, 10 et 30 mg/kg p.c. et pendant six mois à des doses de 3, 10, 30 et 60 mg/kg p.c. De façon générale, les doses ont été bien tolérées, mais des réactions d'hypersensibilité dues à la perfusion ont été signalées dans les études de six mois aux doses de 3, 10 et 60 mg/kg p.c. Au total, 4 des 74 animaux traités ont été affectés (5,4 %). Les macaques n'ont présenté aucune réaction d'hypersensibilité après un mois de traitement. Des anticorps anti-natalizumab étaient présents dans le sérum de deux des macaques affectés, et les modifications des paramètres du complément correspondaient aux réactions découlant de la formation d'un complexe immunitaire et de l'activation subséquente du complément.
Une hausse du nombre de leucocytes, principalement imputable à l'augmentation des lymphocytes, a été notée dans les études d'un mois et de six mois faisant appel à des doses ≥ 0,3 mg/kg p.c. Le nombre d'érythrocytes nucléés et de réticulocytes a augmenté dans les études de six mois. Ces observations, attribuées à l'action pharmacologique du produit à l'essai, ont été associées à des concentrations sériques de natalizumab supérieures à 1-5 μg/mL. Les paramètres hématologiques sont revenus aux valeurs normales de départ après l'interruption du traitement, lorsque les concentrations sériques de natalizumab sont descendues à moins de 1-5 μg/mL.
Parmi les autres observations (non constantes aux différentes doses), notons l'augmentation du poids de la rate, l'inflammation lymphoplasmocytique de la muqueuse intestinale du côlon, la glomérulonéphrite, la glomérulonéphrose, l'hyperplasie des follicules de la rate et des ganglions lymphatiques, la leucocytose de la pulpe rouge et l'infiltration leucocytaire focale dans le foie. Tous les animaux atteints de glomérulonéphrite présentaient des taux élevés d'anticorps anti-natalizumab et des signes de formation d'un complexe immunitaire et d'activation du complément. Cependant, les animaux chez qui ces facteurs ont été observés n'étaient pas tous atteints de glomérulonéphrite; juste avant l'autopsie, 80 % des animaux avaient des taux d'anticorps détectables, dont la plupart étaient positifs pour le complexe immunitaire et l'activation du complément, alors que seulement 10 % présentaient une glomérulonéphrite. Dans la plupart des cas, les signes se sont résolus après une période de récupération allant jusqu'à 17 semaines.
Mutagénicité
Une batterie standard d'études de mutagénicité a donné des résultats négatifs en ce qui concerne le potentiel génotoxique du médicament. Le traitement par le natalizumab n'a pas entraîné de prolifération accrue ni de cytotoxicité dans les études de prolifération in vitro portant sur des lignées de cellules tumorales α4+. Il n'a pas non plus favorisé la formation, la croissance ni la métastase de tumeurs dans les études faisant appel à une greffe tumorale in vivo.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée chez l'animal. Le natalizumab et l'anticorps murin anti-α4 humaine n'interagissent pas avec les intégrines murines α4β1 ni α4β7, ni avec les intégrines α4 de rat et de hamster. De plus, l'administration de natalizumab à des espèces non humaines induit la formation d'anticorps anti-natalizumab, ce qui accélère la clairance et réduit l'action pharmacologique du natalizumab chez ces animaux. Par conséquent, on n'a pas pu effectuer d'étude de cancérogénicité standard de deux ans chez le rat, la souris ni le hamster, que ce soit avec le natalizumab ou avec la forme murine de l'anticorps.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Des études de fertilité ont été effectuées sur des cobayes mâles et femelles auxquels on a administré des doses de 3, 10 et 30 mg/kg p.c. Les mâles ont bien toléré toutes les doses. On n'a observé aucun effet sur la fertilité des mâles, sur le fonctionnement des spermatozoïdes, sur le poids des organes reproducteurs ni sur l'histopathologie. La dose de 30 mg/kg p.c. a affecté la fertilité chez les femelles, qui ont présenté une baisse considérable du taux de gravidité après avoir été traitées pendant au moins 28 jours avant l'accouplement, le traitement étant maintenu tout au long de l'organogenèse. Aucune des doses n'a entraîné d'effet indésirable lié au traitement chez la mère ni d'effet sur le développement embryofoetal.
Les rates auxquelles on a administré du natalizumab pendant la deuxième moitié de la période de gestation ont présenté une hausse liée à la dose de la proportion de petits morts-nés et de petits ne survivant pas au premier jour postnatal.
Des études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement embryofoetal ont été effectuées chez le macaque. Dans l'une des trois études, et dans seulement l'une des deux cohortes de cette étude, le traitement à une dose de 30 mg/kg p.c. a entraîné l'augmentation du nombre d'avortements. Aucune hausse du nombre d'avortements n'a été observée dans les autres études sur le développement embryofoetal chez des macaques et des cobayes traités par des doses semblables. Cependant, comme les taux d'avortements signalés ont été supérieurs aux valeurs historiques et plus élevés que dans les groupes témoins, on ne peut pas exclure l'existence d'un lien avec le traitement.
Les effets liés au traitement chez les foetus des mères ayant reçu ≥ 10 mg/kg p.c. ont été les suivants : augmentation du nombre de leucocytes et d'érythrocytes nucléés, modification des paramètres érythrocytaires évoquant une anémie légère, réduction du nombre de plaquettes, tendance à la baisse du poids du foie et du thymus associée à la diminution de l'hématopoïèse extramédullaire, réduction du nombre de cellules CD3+ et CD20+ dans certains organes lymphoïdes et augmentation de la prolifération basale en réponse à la stimulation par la phytohémagglutinine (PHA). La réversibilité de ces effets et leurs conséquences potentielles sur le fonctionnement ont été évaluées par une étude sur le développement postnatal, où l'on a suivi des petits pendant 18 mois. Dans cette étude, le nombre de lymphocytes a augmenté dans la circulation des petits des mères ayant reçu 30 mg/kg p.c. de natalizumab jusqu'à la mise bas, ce qui concordait avec les concentrations de natalizumab mesurées dans le sérum de ces petits. Les paramètres érythrocytaires sont restés inchangés, ce qui indique que les cas d'anémie signalés dans l'étude sur le développement embryofoetal étaient réversibles à l'âge d'un mois. Les taux sériques d'IgG, d'IgM et d'IgA n'ont pas été touchés. Les réponses des petits à un antigène T-dépendant (KLH) n'ont pas été affectées par le traitement par le natalizumab administré à leur mère. L'examen immunohistochimique de la rate, du thymus, du foie, des ganglions axillaires, des ganglions mésentériques, des plaques de Peyer et des amygdales à l'égard de sous-populations de lymphocytes n'a révélé aucune différence en ce qui concerne la quantité, la distribution et l'intensité de la coloration des lymphocytes B et T entre les petits des mères témoins et ceux de mères traitées par le natalizumab. L'autopsie au 372e jour a révélé une augmentation du poids de la rate.
Cependant, cet effet était réversible, puisqu'il n'a pas été observé chez les petits de ce groupe lors de l'autopsie au 546e jour. L'autopsie macroscopique et l'examen histopathologique n'ont fait ressortir aucun effet lié au traitement.
Immunotoxicité
Des études d'immunotoxicité ont été effectuées sur des macaques traités par des doses de 3 et 30 mg/kg p.c. Le traitement a été bien toléré, entraînant la hausse du nombre de lymphocytes à laquelle on s'attendait en raison de son action pharmacologique. Le traitement par le natalizumab n'a pas semblé altérer de façon notable la capacité de produire une réponse humorale primaire ou secondaire à un antigène T-dépendant administré pendant le traitement par le natalizumab, bien qu'une légère diminution des réponses immunitaires primaires ait été notée aux premiers points dans le temps.
Réactivité croisée des tissus
Les études de réactivité croisée des tissus dans lesquelles on a administré du natalizumab à des humains, à des macaques et à des cobayes adultes normaux, qui ont donné des résultats correspondant aux caractéristiques de coloration décrites dans la littérature, n'ont pas révélé de tissus cibles imprévus.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études non cliniques appuient le mécanisme d'action du natalizumab, c'est-à-dire le bien-fondé de son utilisation dans le traitement de la SEP. On a démontré que le natalizumab possède un profil pharmacocinétique typique pour un anticorps monoclonal, qui justifie son usage clinique.
Les essais de toxicité non clinique ont montré que le natalizumab est généralement bien toléré chez le cobaye et le macaque. Cependant, les résultats de l'étude de six mois sur des macaques irus a fait ressortir le potentiel de réactions d'hypersensibilité à médiation immunitaire. De plus, le natalizumab peut affecter le système immunitaire et le système hématopoïétique des foetus en développement et causer des avortements. La monographie de produit décrit adéquatement ces problèmes. Avant d'entreprendre le traitement, les femmes qui tentent de devenir enceintes devraient être avisées que le natalizumab peut réduire la fertilité. Il faut prendre les précautions adéquates et effectuer une analyse des risques et des avantages pour les femmes enceintes et allaitantes. En conclusion, la base de données non cliniques sur la toxicité est considérée comme adéquate pour évaluer le profil d'innocuité du natalizumab et appuyer son utilisation chez l'humain, pourvu que les précautions adéquates soient prises.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Les résultats des études pharmacodynamiques confirment le mécanisme d'action du natalizumab, soit la liaison de l'anticorps monoclonal humanisé recombinant à la sous-unité α4 (α4β1) des intégrines humaines , fortement exprimée à la surface des leucocytes mononucléaires. La saturation des intégrines a pour effet de réduire l'adhésion à l'endothélium vasculaire, ce qui entraîne l'augmentation de tous les leucocytes circulants exprimant l'intégrine.
L'administration de 300 mg de natalizumab a entraîné une saturation moyenne de > 90 % de la sous-unité α4 immédiatement après la perfusion. La saturation s'est maintenue à environ 70 % ou plus tout au long de l'intervalle posologique de 28 jours. Une liaison semblable à la sous-unité α4 a été notée après la première et la sixième doses. On a observé une augmentation de tous les leucocytes circulants exprimant l'intégrine (p. ex., monocytes et lymphocytes), mais non des leucocytes polymorphonucléaires (PMN). Le nombre de leucocytes chez les patients traités au natalizumab était environ le double des valeurs normales.
Certains patients ont développé des anticorps anti-natalizumab qui ont eu des effets considérables sur la pharmacodynamique du natalizumab. Les patients ayant ces anticorps ont présenté une réduction de la concentration et de l'activité du médicament. On a noté une corrélation entre le degré d'exposition au natalizumab et la réduction constante de la saturation de la sous-unité α4 à la surface des leucocytes.
3.3.2 Pharmacocinétique
Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués après l'administration d'une dose unique de 300 mg de natalizumab à des sujets bien portants. La demi-vie a été estimée à 224 heures dans une étude et à 249 heures dans une autre. Des valeurs similaires ont été observées chez les patients atteints de SEP après l'administration d'une dose unique et après six mois d'administration du médicament en monothérapie. L'élévation des paramètres pharmacocinétiques de l'exposition au médicament indique qu'une certaine accumulation du médicament s'est produite au cours de la période de traitement de six mois.
On a constaté une altération des paramètres pharmacocinétiques chez les patients présentant des anticorps anti-natalizumab. Les concentrations minimales de natalizumab chez les patients ayant des anticorps persistants se sont constamment situées sous la limite de quantification. Chez les patients ayant développé des anticorps anti-natalizumab temporaires, l'atteinte des concentrations minimales normales de natalizumab a été retardée et le traitement a eu une efficacité clinique inférieure.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité du natalizumab a été démontrée par trois études. L'étude MS 231, de phase II, multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée avec placebo, d'une durée de six mois (n = 231), portait sur des patients atteints de la forme rémittente-récurrente ou progressive secondaire de la SEP. Elle a démontré l'efficacité, tant cliniquement que par IRM, du natalizumab comparativement au placebo et permis d'établir que la dose de 3 mg/kg est aussi efficace que celle de 6 mg/kg. L'interruption du traitement après six mois a été associée à un retour, mais non à un rebond, de l'activité de la maladie. Les études C-1801 (n = 942) et C-1802 (n = 1 171), qui étaient de phase III, randomisées, à double insu et contrôlées avec placebo, ont constitué les deux études pivots de l'efficacité du médicament contre la forme rémittente-récurrente de la SEP. Les patients traités par le natalizumab ont reçu par voie intraveineuse des doses de 300 mg de natalizumab toutes les quatre semaines jusqu'à un maximum de 30 perfusions.
Les études pivots ont comparé le natalizumab en monothérapie par rapport à un placebo (étude C-1801) et le natalizumab en traitement d'appoint à Avonex par rapport à Avonex seul (étude C-1802). L'étude C-1802 visait à évaluer le natalizumab en association avec Avonex, mais elle n'a pas traité de l'efficacité réelle du traitement d'association par rapport au traitement par le natalizumab en monothérapie, puisque cette comparaison aurait nécessité un groupe traité par le natalizumab. Les sujets de l'étude C-1802, traités par
Avonex pendant au moins un an avant la randomisation, ont continué de recevoir une dose intramusculaire de 30 μg d'Avonex toutes les semaines tout au long de l'étude. Ils ont ensuite été répartis de façon aléatoire soit dans le groupe traité par le natalizumab, soit dans le groupe placebo.
Les deux études pivots ont porté sur un total d'environ 2 000 patients, parmi lesquels plus de 1 000 ont reçu du natalizumab, et les résultats étaient statistiquement robustes. Tous les patients ont été examinés à la 104e semaine (26 des 30 perfusions hebdomadaires), et tous les sujets de l'étude C-1801 et environ 90 % des sujets de l'étude C-1802 sont restés jusqu'à la fin de l'étude de 120 semaines (30 perfusions). Le taux élevé de rétention des sujets atteste de la qualité des données sur les résultats et de la base de données sur l'innocuité, dans laquelle on a versé des observations contrôlées sur l'innocuité relativement aux quelque 1 000 patients ayant suivi le traitement continu pendant 120 semaines.
Les deux études pivots (C-1801 et C-1802) comportaient deux paramètres primaires : l'évolution du score à l'échelle étendue d'incapacité de Kurtzke (Expended Disability Status Scale; EDSS) au bout de deux ans et le taux annuel de récidives. L'évolution de l'invalidité, mesurée par les scores à l'EDSS au bout de deux ans, a été freinée par le natalizumab dans les deux études. L'effet a été plus marqué dans l'étude C-1801, où la réduction a atteint 42 %, comparativement à 24 % dans l'étude C-1802. La différence peut s'expliquer par le fait que la SEP était plus avancée dans l'étude C-1802, dont les sujets étaient légèrement plus âgés, étaient généralement atteints de la SEP depuis un peu plus longtemps et présentaient un score médian légèrement plus élevé à l'EDSS (2,5 contre 2). Le taux annuel de récidives après un an et deux ans a été considérablement réduit par le natalizumab. Cet effet a aussi été plus prononcé dans l'étude C-1801, où la réduction s'est établie à 68 %, comparativement à 53 % dans l'étude C-1802. Les groupes traités par un placebo ont affiché les mêmes taux de récidives. L'efficacité clinique a été démontrée par la réduction considérable du nombre de nouvelles lésions actives et de lésions chroniques détectées par IRM et par les mesures du fonctionnement, telles que l'indice composite fonctionnel (Multiple Sclerosis Functional Composite; MSFC) et le questionnaire général sur la qualité de vie (SF-36). La réduction plus faible des taux annuels de récidives et des scores à l'EDSS dans l'étude C-1802 comparativement à l'étude C-1801 porte à croire que le traitement d'association n'est pas supérieur au traitement en monothérapie. De plus, les taux annuels de récidives ont été les mêmes chez les sujets traités par un placebo dans l'étude C-1801 et chez les sujets traités par Avonex seul dans l'étude C-1802.
L'apparition d'anticorps anti-natalizumab a altéré les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du natalizumab, ce qui a considérablement réduit son efficacité. Dans chaque étude pivot, environ 12 % des sujets ayant reçu du natalizumab ont développé des anticorps anti-natalizumab. Ces anticorps étaient généralement évidents dès la 12e semaine. Six pour cent des sujets ont présenté des anticorps temporaires; les 6 % restants ont présenté des anticorps persistants. L'efficacité clinique a été moins élevée chez les sujets ayant des anticorps temporaires et considérablement réduite chez ceux ayant des anticorps persistants. L'apparition de ces anticorps persistants constituerait une indication de l'interruption du traitement au natalizumab. La monographie de produit contient de l'information au sujet de l'effet des anticorps anti-natalizumab sur l'efficacité de Tysabri. Il y est également indiqué qu'il faut cesser le traitement si ces anticorps persistent.
Dans les deux études pivots, les avantages cliniques du natalizumab étaient considérablement moindres, voire même inexistants, chez les patients qui présentaient < 9 lésions T2 hyperintenses au départ. On a aussi émis l'hypothèse selon laquelle les patients correspondant aux critères 2 à 4 de McDonald présenteraient une réponse moindre. Bien que les patients possédant ces caractéristiques de départ ne représentent qu'une faible proportion de tous les cas dont l'interprétation pouvait poser problème, cette observation s'appliquait aux deux études.
Dans l'ensemble, le traitement continu par le natalizumab pendant 120 semaines s'est avéré très efficace contre la forme rémittente-récurrente de la SEP. Dans certains cas, il pourrait être possible de repérer les patients qui ne retireraient pas d'avantages du traitement avant même de l'entreprendre, ainsi que de déterminer les patients qui devront cesser le traitement au cours des six premiers mois de celui-ci.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique du natalizumab a été évaluée dans deux études pivots, à savoir les études C-1801 et C-1802 (décrites à la sous-section 3.3.3 Efficacité clinique). Au total, 1 617 sujets atteints de SEP ont été traités par le natalizumab dans ces études contrôlées avec placebo. Parmi ceux-ci, 1 271 ont reçu 300 mg par voie intraveineuse tous les mois et 1 062 ont été suivis pendant deux ans, soit une plus longue période que celle requise à l'heure actuelle par la base de données sur l'innocuité. On a évalué l'innocuité du natalizumab dans 22 études non essentielles portant sur des sujets atteints de SEP et de la maladie de Crohn. D'autres données sur l'innocuité sont issues de traitements de patients atteints de la maladie de Crohn.
Le profil d'innocuité général du traitement par le natalizumab pendant deux ans est favorable. La fréquence des effets indésirables courants était sensiblement la même chez les patients traités par le natalizumab et ceux traités par le placebo. Les taux d'effets indésirables dans les différents systèmes organiques ont été presque identiques, mis à part les récidives de SEP, qui ont été plus nombreuses dans le groupe traité par le placebo.
Environ 6 % des patients traités par le natalizumab ont développé des anticorps anti-natalizumab persistants. Or, la présence de ces anticorps a été étroitement corrélée avec des réactions d'hypersensibilité et des symptômes évoquant des réactions telles que les suivantes : pyrexie, frissonnements, céphalées, rougeurs et étourdissements.
Le problème d'innocuité le plus frappant a été la survenue de trois cas de LMP parmi les sujets traités par le natalizumab. Deux des cas étaient des sujets atteints de SEP participant à l'étude C-1802 auxquels on avait administré plusieurs doses de natalizumab en traitement d'appoint à Avonex, le troisième étant un sujet atteint de la maladie de Crohn qui avait suivi un traitement au natalizumab également de longue durée. Ces événements ont mené à l'émission d'un avis d'insuffisance demandant au promoteur une évaluation complète de l'innocuité du natalizumab, des données justificatives et une analyse risques-avantages mise à jour. La réponse à l'avis d'insuffisance a été évaluée en plus de la présentation initiale. Une réévaluation indépendante, exhaustive et rigoureuse des patients atteints de SEP traités par le natalizumab n'a fait ressortir aucun autre cas de LMP. Bien que deux des cas de LMP aient également été des patients traités par Avonex, le rôle du traitement d'association dans la survenue de l'infection, comparativement à celui du traitement en monothérapie par le natalizumab, n'est pas clair.
L'innocuité du natalizumab en association avec d'autres traitements contre la SEP, mis à part les corticostéroïdes, n'a pas été traitée dans le cadre du présent examen.
Des événements indésirables graves sont survenus chez 15 % des sujets traités par le natalizumab, comparativement à 19 % de ceux traités par le placebo. Les récidives de SEP ont constitué le principal événement indésirable grave. Les infections graves ont été peu fréquentes, une légère hausse des appendicites et des infections de l'appareil urinaire ayant été observée dans le groupe traité par le natalizumab. Les cas de pneumonie n'ont pas été plus nombreux. Le taux d'infections à H. zoster a augmenté dans l'étude C-1802. Mis à part la LMP, les infections opportunistes ont été rares. Aucun cas de tuberculose n'a été signalé.
Aucun cas de lymphome ni d'affection lymphoproliférative n'a été noté. En ce qui concerne les autres affections malignes telles que le cancer du sein et les mélanomes malins, les taux n'ont pas dépassé ceux prévus dans les populations appariées selon l'âge et le sexe. Cependant, la plupart des observations dans la base de données sur l'innocuité ne concernent que les 18 premiers mois du traitement. Des observations continues sont nécessaires pour vérifier l'innocuité du natalizumab sur une longue période, particulièrement en ce qui concerne l'apparition d'affections malignes et d'infections, y compris toutes les infections graves, la tuberculose et les infections opportunistes.
Seulement 17 décès sont survenus pendant les traitements contre la SEP, dont deux étaient des cas de LMP. Le taux de décès a été sensiblement le même dans les études contrôlées avec placebo. Mis à part les cas de LMP, les décès n'ont généralement pas été attribués au natalizumab.
Les autorités canadiennes en matière de SEP se sont accordées pour dire qu'à la lumière de l'examen des données cliniques et des données sur l'innocuité, le rapport avantages/risques du natalizumab est positif, en dépit des trois cas de LMP. De plus, comme deux des cas étaient des patients ayant reçu le traitement d'association avec Avonex et que le traitement par le natalizumab en monothérapie semble beaucoup plus efficace que le traitement par Avonex en monothérapie, le natalizumab et Avonex ne devraient pas être utilisés en association.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
La présentation portant sur Tysabri (natalizumab) a été évaluée dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire. Il a été démontré que Tysabri a une efficacité significativement supérieure, qui fait que son profil avantages/risques est supérieur à celui des traitements actuels contre la forme rémittente-récurrente de la SEP, une maladie grave, fatale ou sévèrement invalidante qui ne pouvait être traitée adéquatement par aucun médicament commercialisé au Canada.
Les avantages du natalizumab semblent l'emporter sur les risques pour les patients atteints de la forme rémittente-récurrente de la SEP. Les deux études pivots ont fourni des données qui démontrent que Tysabri peut réduire les atteintes cliniques, fonctionnelles et structurales chez les patients atteints de la forme rémittente-récurrente de la SEP. Sur le plan de l'innocuité, les taux d'effets indésirables, graves ou non, ont été jugés acceptables compte tenu de l'indication du médicament et des affections sous-jacentes. Le taux de LMP (3 cas signalés) a été d'environ 1/1 000. Un programme de pharmacovigilance de taille adéquate portant sur les durées d'exposition pertinentes doit être mis sur pied pour obtenir des données sur l'innocuité à long terme. Les neurologues seront informés des avantages et des inconvénients du traitement par le natalizumab ainsi que des méthodes de surveillance des cas potentiels de LMP. L'information nécessaire figurera également dans la monographie de produit.
Pour mieux prévoir et prévenir les problèmes d'innocuité pouvant se produire après la commercialisation, le promoteur a soumis un plan de gestion des risques (PGR) applicable à Tysabri. Le PGR comprend un plan de réduction des risques et un plan de pharmacovigilance.
Le plan de réduction des risques du PGR vise à faire connaître les risques associés à Tysabri et, par le fait même, à réduire le risque d'infections opportunistes (c.-à-d. causées par des agents pouvant affecter les personnes atteintes d'un déficit immunitaire), particulièrement la LMP. Le plan de réduction des risques repose sur un registre de patients (Programme de soins Tysabri) et sur une approche éducative destinée à la fois aux patients recevant Tysabri et aux fournisseurs de soins de santé du Canada.
Le plan de pharmacovigilance, pour sa part, repose sur la surveillance de l'information en matière d'innocuité conformément aux bonnes pratiques de pharmacovigilance, notamment sur l'examen et l'évaluation périodiques des données sur l'innocuité issues des essais cliniques et des sources postcommercialisation. Les activités de pharmacovigilance liées à Tysabri au Canada relèveront du promoteur. L'examen en bonne et due forme de l'information sur l'innocuité sera assuré par la présentation de rapports de pharmacovigilance périodiques à Santé Canada.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Tysabri a un profil avantages/risques favorable au traitement en monothérapie (c.-à-d. comme agent thérapeutique unique) des patients souffrant de la forme rémittente-récurrente de la SEP, car il permet de réduire la fréquence des exacerbations cliniques, de diminuer le nombre et le volume des lésions cérébrales actives observées par IRM et de retarder la progression de l'invalidité physique. Tysabri est généralement recommandé pour les patients atteints de SEP qui n'ont pas bien répondu à d'autres traitements de la SEP, ou qui n'ont pu tolérer ces traitements. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: TysabriMD
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation | 2004-06-18 |
Demande de statut prioritaire | |
Déposée | 2004-06-23 |
Acceptée | 2004-07-13 |
Dépôt de la présentation | 2004-07-29 |
Examen préliminaire 1 | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2004-08-24 |
Examen 1 | |
AI émis par le directeur général (demandant une évaluation complète de l'innocuité et une analyse des avantages/risques mise à jour) | 2005-05-20 |
Réponse reçue | 2005-11-02 |
Examen préliminaire 1 | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2005-11-18 |
Examen 1 | |
Évaluation sur les lieux Du | 2006-06-19 - 2006-06-23 |
Évaluation de la qualité terminée | 2006-08-31 |
Évaluation clinique terminée | 2006-09-26 |
Évaluation de l'étiquetage terminée | 2006-08-23 |
Délivrance de l'AC par le directeur général | 2006-09-28 |
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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TYSABRI | 02286386 | BIOGEN CANADA INC | Natalizumab 300 MG / 15 ML |