Sommaire des motifs de décision portant sur Uloric ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
UloricMC
Febuxostat, 80 mg, Comprimés, Orale
Takeda Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 129969
Émis le : 2010-12-21
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02357380
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
numéro de contrôle : 129969
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
ULORIC est une marque déposée de Teijin Pharma Limited, utilisée sous licence par Takeda Canada, Inc.
2 Avis de décision
Le 22 septembre 2010, Santé Canada a émis à l'intention de Takeda Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Uloric.
Uloric contient l'ingrédient médicinal febuxostat, un inhibiteur sélectif de la xanthine oxydase non apparenté aux purines. La xanthine oxydase est une enzyme qui catalyse l'oxydation de l'hypoxanthine en xanthine, puis éventuellement l'oxydation de la xanthine en acide urique.
Uloric est indiqué pour abaisser la concentration sérique d'acide urique chez les patients atteints de goutte. Uloric exerce son effet thérapeutique, qui est de diminuer la concentration d'acide urique du sérum, en inhibant sélectivement la xanthine oxydase.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité d'Uloric a été démontrée dans le cadre de trois études randomisées, contrôlées et menées à double insu chez des patients atteints d'hyperuricémie et de goutte. L'hyperuricémie était définie comme étant une concentration sérique d'acide urique ≥ 8 mg/dL. au début de l'étude. Deux des études ont duré 6 mois et l'autre, 1 an. Dans les trois études, les patients ont reçu 250 mg de naproxène deux fois par jour ou 0,6 mg de colchicine une ou deux fois par jour en prophylaxie des crises de goutte. Dans la première étude de 6 mois et dans celle de 1 an, la durée de la prophylaxie était de 8 semaines. Dans la deuxième étude de 6 mois, le traitement prophylactique était administré pendant toute la durée de l'étude. Dans les trois études, Uloric à la dose quotidienne de 80 mg s'est avéré supérieur à l'allopurinol à la dose de 300 mg, le témoin actif, pour ce qui est d'abaisser la concentration sérique d'acide urique à une concentration inférieure à 6 mg/dL, au moment de la dernière consultation.
Uloric (80 mg de febuxostat) est offert en comprimés. La dose orale recommandée d'Uloric est de 80 mg une fois par jour. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
Uloric est contre-indiqué chez les patients traités par l'azathioprine, la mercaptopurine ou la théophylline, et chez les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité au febuxostat ou à un ingrédient de la formulation. Uloric devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Uloric sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Uloric est favorable pour abaisser la concentration d'acide urique dans le sérum chez les patients atteints de goutte.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Febuxostat, ingrédient médicinal d'Uloric, est un inhibiteur sélectif de la xanthine oxydase non apparenté aux purines indiqué pour abaisser la concentration sérique d'acide urique chez les patients atteints de goutte. Le traitement de l'hyperuricémie chez les patients atteints de goutte vise à abaisser la concentration concentration sérique d'acide urique à une concentration inférieure à 6 mg/dL. Febuxostat diminue les concentrations sériques d'acide urique en inhibant de façon sélective la xanthine oxydase.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Febuxostat est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
La structure du febuxostat a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur febuxostat.
Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse. Les résultats des analyses de lots ont été examinés et se sont situés à l'intérieur des critères d'acceptation proposés.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée, en temps réel, la période de contre-essai, la durée de conservation, les conditions d'entreposage, les conditions d'expédition proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Les comprimés pelliculés d'Uloric à libération immédiate sont de couleur allant du vert pâle à vert, en forme de larme, portant l'inscription « TAP » sur une face et « 80 » sur l'autre face, et fournis dans un flacon de polyéthylène haute densité (PEHD) de 30 comprimés.
Les comprimés d'Uloric contiennent 80 mg de l'ingrédient médicinal febuxostat par comprimé. Les ingrédients inactifs comprennent le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, l'hydroxypropyl cellulose, le croscarmellose sodique, le dioxyde de silicone et le stéarate de magnésium. Les comprimés d'Uloric sont enrobées de vert Opadry II, qui contient de l'alcool polyvinylique, du talc, du dioxyde de titane, du D&C jaune numéro 10 sur substrat d'aluminum, AD&C bleu numéro 1 et AD&C bleu numéro 2.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de febuxostat avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Uloric a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu, le dosage et la dissolution; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique. Le processus de validation est jugé complet.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée, en temps réel, la durée de conservation proposée pour Uloric de 6 mois à une température de 15 à 30 oC est considérée comme acceptable, dans l'emballage proposé lorsque le produit est protégé contre la lumière.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production d'Uloric sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations sont conformes aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
L'excipient, le lactose monohydraté, provient du lait de vache provenant des États-Unis d'Amérique. Une lettre d'attestation confirmant que le matériel ne vient pas de pays touchés par l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) a été fournie, et il est donc considéré comme étant propre à l'usage humain. Le stéarate de magnésium utilisé dans la formulation est d'origine végétale.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Uloric montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Des études in vitro révèlent que febuxostat inhibe les formes oxydées et réduites de la xanthine oxydase, avec des valeurs de constante d'inhibition (Ki) de l'ordre de 0,6 à 10 nM. Febuxostat n'a démontré aucun effet sur d'autres enzymes en cause dans le métabolisme de la purine et de la pyrimidine, à savoir hypoxanthine phosphoribosyltransférase (HPRT), guanine désaminase (GD), hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT), orotate phosphoribosyltransférase (OPRT), orotidine monophosphate décarboxylase (OMPDC), et phosphorylase nucléoside purine (PNP). L'activité hypouricémique in vivo du febuxostat a été démontrée chez des souris et des rats normaux et hyperuricémiques et des chimpanzés normaux.
Des études d'innocuité pharmacologiques ont démontré qu'il n'y avait aucun effet important du febuxostat sur les systèmes nerveux central et respiratoires chez les souris qui ont été soumises à une exposition allant de 18 à 101 fois l'exposition thérapeutique maximale chez les humains.
Les études in vitro révèlent que febuxostat démontre un effet antagoniste sur le courant de queue des canaux du gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG), qui était le plus prononcé durant la dépolarisation (+10 à +20 mV). On a calculé les valeurs de la moitié de la concentration efficace maximale (CE50) comme étant 0,003 μM (effet initial) et 0,07 μM (état stationnaire). L'inhibition dépendant de la concentration des courants sodium et calcium internes a été observée et la moitié de la concentration inhibitrice (CI50) maximale pour le courant entrant sodium était de 75 μM, et à 500 μM, l'inhibition du courant entrant calcium était à 37 %. Malgré les restrictions dans la comparaison des concentrations de médicament in vitro et in vivo, l'inhibition des courants calcium est peut probable dans le milieu clinique, car les valeurs de la concentration plasmatique maximale (Cmax) sont considérablement inférieures à la CI50 calculée de 500 μM (environ 150 fois). Pour ce qui est de l'inhibition des courants sodium, la CI50 calculée est environ 22 fois supérieure à la Cmax humain. La CL50 pour la potentialisation des canaux hERG se trouve à l'intérieur de l'écart des valeurs Cmax humaines.
Les études pharmacologiques sur l'innocuité ont révélé que le traitement des cellules de Purkinje ventriculaires avec febuxostat était associé à une diminution du taux maximal de dépolarisation, ainsi qu'à une réduction indépendante du taux de la durée du potentiel d'action pour une repolarisation de 60 %, et une repolarisation de 90 % à des doses de 50 et de 500 μM. On a administré febuxostat in vivo à des chiens à des doses de 5 et 50 mg/kg, et l'on n'a pas remarqué d'altération des intervalles RR, PR, QRS, QT ou QTc de l'électrocardiogramme.
On a utilisé un modèle murin d'hypersensibilité de contact produit par le dinitrofluorobenzène afin d'évaluer l'effet du febuxostat sur les réactions immunologiques. Même si l'on n'a pas observé de réactions d'hypersensibilité chez les souris traitées au febuxostat, on a remarqué que la valeur prédictive des modèles animaux pour l'hypersensibilité médicamenteuse reste faible.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Après l'administration orale de febuxostat radiomarqué aux souris, aux rats ou aux chiens, les concentrations plasmatiques maximales de la radioactivité totale et du febuxostat ont été rapidement atteintes, et le délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) était de 0,25 à 2 heures, et de 0,25 à 0,5 heure après l'administration de la dose, respectivement, chez toutes les espèces. La biodisponibilité absolue du febuxostat était d'environ 78 % chez les rats et de 48 % chez les chiens. Une comparaison entre la quantité de radioactivité totale absorbée et la biodisponibilité du médicament parent révèle que le febuxostat a un faible coefficient d'extraction intestinale et hépatique chez les rats et les chiens.
Lorsque febuxostat était administré avec de la nourriture, le taux d'absorption a diminué de 36 à 48 % chez les rats et de 55 % chez les chiens. Ces conclusions n'étaient pas liées au taux élevé de protéinés alimentaires ni de matières grasses alimentaires.
Distribution
Febuxostat était diffusé à la plupart des tissus et des organes chez les rats. Les tissus où l'on a retrouvé la plus grande concentration comprenaient l'estomac et le petit intestin, alors que l'on a retrouvé des concentrations moindres dans les tissus du rein, du foie, de la glande surrénale et des poumons. Les concentrations les plus faibles étaient retrouvées dans les tissus du cerveau, des yeux, des muscles et des testicules.
Febuxostat se liait fortement aux protéines plasmatiques chez les rats. Le pourcentage de médicament lié à la protéine était de ≥ 98,8 %.
Febuxostat ne se lie pas à la mélanine.
On a effectué des recherches sur le transfert placentaire et lacté chez les rats. Febuxostat ne traverse pas vraiment le placenta (< 0,0085 % de la dose administrée), mais il a été éliminé dans le lait maternel à des concentrations similaires ou supérieures à celles observées dans le plasma maternel.
Métabolisme
Febuxostat est métabolisé par les voies oxydantes et de la glucuronidation. Le tableau des métabolites du plasma et de l'urine a semblé être qualitativement similaire chez les souris, les rats et les chiens. Febuxostat était la principale composante retrouvée dans le plasma de toutes les espèces étudiées, et de faibles quantités de plusieurs métabolites ont également été détectées chez toutes les espèces étudiées.
L'administration orale quotidienne du febuxostat à des doses pouvant atteindre jusqu'à 20 mg/kg/jour avait peu d'effet sur le cytochrome P450 (CYP) du système enzymatique métabolisant les médicaments chez les rats.
Élimination
À la suite de l'administration par voie intraveineuse ou orale du febuxostat radiomarqué chez les souris, les rats et les chiens, la principale voie d'élimination était, en général, l'élimination fécale, qui représentait environ 53 à 57 %, 47 à 78 % et 85 à 90 % de la dose radioactive, respectivement. La récupération dans l'urine était habituellement moindre et variait de 9 à 48 % chez les rongeurs, et habituellement moins de 10 % chez les chiens. La pharmacocinétique du febuxostat n'était pas modifiée de façon substantielle lorsqu'il était administré à des rats partiellement néphrectomisés.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
La toxicité associée à l'administration d'une dose aigüe de febuxostat était faible chez les rats et les chiens. La dose létale était de 300 à 600 mg/kg chez les rats mâles et femelles. Chez les chiens, des doses pouvant aller jusqu'à 2000 mg/kg de febuxostat n'étaient pas létales.
Toxicité à doses multiples
Le profil de toxicité chronique du febuxostat a été évalué au moyen d'une série d'études toxicologiques administrées par voie orale pendant une période pouvant aller jusqu'à 26 semaines chez les rats, à raison de doses de 3, 12 et 48 mg/kg/jour, et pouvant aller jusqu'à 52 semaines chez les chiens, à raison de doses de 5, 15 et 45 mg/kg/jour. On estime que les organes cibles de la toxicité étaient les reins, la vessie et la glande thyroïde.
Les rats et les chiens qui ont reçu des doses de 48 et de 45 mg/kg/jour, respectivement, ont démontré de nombreuses modifications histopathologiques aux reins et à la vessie qui étaient considérées comme secondaires à l'irritation mécanique causée par le dépôt de cristaux ou de calculs de xanthine dans les voies urinaires. Chez les chiens, on a remarqué des modifications histologiques moins graves aux reins à une dose de 15 mg/kg/jour (soit quatre fois l'exposition du plasma humain à une dose de 80 mg/jour). Ces conclusions ne sont pas prévues chez les humains en raison de la différence de physiologie.
On a observé une augmentation du poids de la thyroïde chez les rats seulement pour une dose de 48 mg/kg/jour. Dans une étude de toxicité de 13 semaines à doses multiples chez les rats, on a également remarqué une hyperplasie de la thyroïde pour des doses de 75 et 150 mg/kg/jour, qui était considérée comme étant secondaire à l'action hormonale anti-thyroïdienne du febuxostat, en particulier, le résultat d'une diminution du triiodothyronine (T3) sérique et de la thyroxine (T4), stimulant ainsi le tissu thyroïdien à produire des hormones thyroïdiennes supplémentaires, causant ainsi une hyperplasie folliculaire. Cette conclusion peut être pertinente pour les humains pour les cas où le niveau des hormones de la thyroïde est déprimé.
La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour l'étude de 26 semaines chez les rats était de 12 mg/kg/jour (huit fois l'exposition du plasma humain à une dose de 80 mg/jour).
La DSENO pour l'étude de 52 semaines chez les chiens était de 5 mg/kg/jour (0,5 fois l'exposition du plasma humain à une dose de 80 mg/jour).
Génotoxicité
Febuxostat a démontré une réaction mutagène positive dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans la lignée cellulaire du fibroblaste pulmonaire du hamster chinois et sans activation métabolique in vitro. Toutefois, febuxostat n'est pas considéré comme génotoxique (mutagène ou clastogène), car on a observé une réaction négative dans le test d'Ames de mutation inverse bactérienne in vitro, l'épreuve de mutation directe in vitro sur la thymidine kinase des lymphomes de souris (avec des cellules L5178Y), le test d'aberration chromosomique in vitro au moyen des lymphocytes du sang périphérique humain, l'essai de synthèse d'acide désoxyribonucléique (ADN) non programmé dans les hépatocytes du rat, le test in vivo du micronoyau de la souris, et le test d'aberration chromosomique in vivo au moyen des cellules de la moelle osseuse du rat.
Cancérogénicité
Les résultats des études de cancérogénicité menées sur deux ans sur les souris et les rats laissent supposer que febuxostat ne représente pas un risque cancérogène chez l'humain.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Chez les rates, febuxostat n'était pas associé à des problèmes de fertilité ni à des modifications des premières étapes du développement embryonnaire. La DSENO pour l'accouplement et la fertilité était de 48 mg/kg/jour de febuxostat, soit environ 31 fois l'exposition du plasma humain à une dose de 80 mg/jour.
Chez les rates et les lapines gravides, febuxostat n'était pas associé à des effets sur le développement dans la première génération (F1) de foetus. Febuxostat n'était pas considéré comme tératogène chez les rats ou les lapins à des doses pouvant aller jusqu'à 48 mg/kg/jour (soit 31 fois et 40 fois l'exposition du plasma humain à une dose de 80 mg/jour, respectivement).
Les rates gravides qui ont reçu des doses de febuxostat tout au long de la période d'organogénèse et de lactation ont démontré une réduction du nombre de descendants 4 jours et 21 jours après la naissance. Les nouveau-nés décédés ont démontré une incidence élevée de résultats aux reins et à la vessie, ce qui est conforme à la présence de cristaux de xanthine. On a également observé une diminution de poids corporel chez la première génération chez les nouveau-nés provenant de mères ayant reçu une dose de 48 mg/kg/jour, de la naissance jusqu'au sevrage, qui a été associé à des retards de développement avant sevrage. La DSENO pour les mâles et les femelles de la première génération était de 12 mg/kg (9 fois l'exposition du plasma humain à une dose de 80 mg/jour). On a estimé que febuxostat était transmis de la mère aux nouveau-nés par le lait maternel.
3.2.4 Conclusion
Les études non cliniques pour cette présentation de drogue sont considérées comme étant acceptables. La réalisation d'études sur la pharmacologie non clinique, l'innocuité pharmacologique, la pharmacocinétique et la toxicologie ont caractérisé le profil non clinique du febuxostat de façon suffisamment détaillée pour l'utilisation visée d'Uloric pour les indications cliniques. Les mises en garde et mesures préventives inscrites dans la monographie de produit traitent adéquatement de tous les problèmes d'innocuité soulevés.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Chez les sujets bien portants, l'administration orale de febuxostat [10 mg à 240 mg une fois par jour (q.d.)] a permis d'abaisser la concentration d'acide urique et d'augmenter la concentration de xanthine dans le sérum et l'urine. De plus, il y avait une diminution de l'excrétion totale quotidienne d'acide urique dans l'urine et une augmentation de l'excrétion totale quotidienne de xanthine dans l'urine. À la suite de multiples dosages du febuxostat, il a semblé y avoir une relation dose-réponse linéaire pour un changement de pourcentage sur une moyenne de 24 heures pour la concentration sérique d'acide urique pour des doses situées entre 10 et 120 mg q.d., et pour une moyenne de 24 heures une concentration sérique de xanthine pour des doses variant entre 10 et 90 mg q.d.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Chez les sujets bien portants, febuxostat a été rapidement absorbé à la suite de l'administration orale de doses situées entre 10 mg et 240 mg q.d. La pharmacocinétique du febuxostat ne dépendait pas du temps ni de la dose et est restée linéaire pour les écarts de doses situés entre 10 mg q.d. et 120 mg q.d. Pour les doses de plus de 120 mg, on a observé une plus grande augmentation proportionnelle à la dose pour l'exposition au médicament [surface sous la courbe (SSC)]. Les concentrations plasmatiques maximales sont survenues entre une heure et une heure et demie après l'administration de la dose.
Une réponse pharmacocinétique indirecte et un modèle pharmacodynamique ont été utilisés pour décrire la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la population chez les sujets atteints de goutte, au cours des études des phases II et III. Les données ont révélé que la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du febuxostat chez les patients atteints de goutte ont semblé être similaires à la pharmacocinétique du febuxostat chez les sujets bien portants.
Distribution
Le volume de distribution apparent du febuxostat variait de faible à moyen et avait une moyenne de population estimée de 57,1 L chez la population atteinte de goutte. La liaison aux protéines sériques du febuxostat était d'environ 99,2 %. Il n'y avait aucune liaison préférentielle aux globules rouge sanguin.
Métabolisme
Febuxostat est rapidement métabolisé par conjugaison aux enzymes de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) et par l'oxydation par les enzymes du cytochrome P450 (CYP). Une plus grande proportion de la dose était excrétée dans l'urine sous la forme de conjugué de febuxostat que sous sa forme de métabolites oxydatifs, ce qui indique que la conjugaison était la principale voie métabolique.
Excrétion
Febuxostat est excrété dans l'urine et les selles. Environ 49 % de la dose (médicaments inchangés et métabolites) ont été recouvrés dans l'urine et environ 45 % de la dose l'a été dans les selles.
Interactions médicamenteuses
Il est peu probable qu'Uloric inhibe ou provoque les enzymes du CYP à des concentrations cliniquement pertinentes et, par conséquent, il est peu probable qu'il cause des interactions médicament-médicament qui sont des substrats du CYP. Toutefois, Uloric est un inhibiteur de la xanthine oxydase et peut causer l'augmentation de la concentration plasmatique des médicaments métabolisés par la xanthine oxydase lorsqu'ils sont coadministrés, entraînant potentiellement une toxicité de ces autres médicaments. L'utilisation d'Uloric est donc contre-indiquée chez les patients traités avec l'azathioprine, la mercaptopurine ou la théophylline, même si les études sur l'interaction d'Uloric avec une chimiothérapie cytotoxique n'ont pas été réalisées et que, par conséquent, aucune donnée n'est disponible sur l'innocuité d'Uloric durant la chimiothérapie cytotoxique.
La colchicine, un antiacide liquide contenant de l'hydroxyde de magnésium et de l'hydroxyde d'aluminum, de l'indométhacine, du naproxène et de l'hydrochlorothiazide, a été coadministrée avec Uloric afin de déterminer ses effets potentiels sur la pharmacocinétique du febuxostat. De plus, on a déterminé l'effet potentiel d'Uloric sur la pharmacocinétique de l'indométhacine, la désipramine, la colchicine, le naproxène, et sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la warfarine. Alors que l'on a constaté des changements mineurs dans la pharmacocinétique dans la plupart de ces études, les changements n'ont pas atteint le niveau pour lequel l'ajustement du dosage serait nécessaire. En conclusion, Uloric n'a pas d'interactions cliniquement significatives avec la colchicine, l'indométhacine, le naproxène ou l'hydrochlorothiazide, et des études cliniques ont démontré que l'on ne s'attend pas à ce qu'il soit nécessaire d'ajuster le dosage pour la colchicine, l'indométhacine, le naproxène, le désipramine ou la warfarine lorsqu'ils sont co-administrés avec Uloric.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L'exposition au febuxostat et à ses métabolites a semblé augmenter avec le niveau d'insuffisance rénale. Il n'a pas été possible d'évaluer l'innocuité à long terme de cette exposition élevée chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave à partir de l'étude fournie. La pharmacocinétique du febuxostat et la diminution du pourcentage de la concentration de l'acide urique après sept jours d'administration de febuxostat étaient similaires chez les sujets ayant une fonction rénale normale et chez ceux atteints d'une insuffisance rénale. Febuxostat était bien toléré chez ces populations. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose d'Uloric chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Il n'y avait aucune donnée pour les patients atteints d'insuffisance rénale en phase terminale (en dialyse).
Insuffisance hépatique
À la suite de l'administration orale quotidienne de 80 mg de febuxostat pendant 7 jours, on a constaté que la pharmacocinétique du febuxostat et de ses métabolites, de même que la diminution du pourcentage de la concentration d'acide urique n'étaient pas affectés de façon importante par le niveau faible ou modéré d'insuffisance hépatique. Febuxostat était bien toléré chez ces populations. Par conséquent, il n'était pas nécessaire d'ajuster la dose d'Uloric chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y avait aucune donnée pour les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité et l'innocuité d'Uloric (febuxostat) ont été démontrées dans le cadre de trois études de phase III randomisées, contrôlées et menées à double insu chez des patients atteints d'hyperuricémie et de goutte. L'hyperuricémie était définie comme étant une concentration sérique d'acide urique > 8,8 mg/dL.
Dans la première étude, on a réparti au hasard les patients à qui l'on a administré une dose d'Uloric de 40 mg une fois par jour (q.d.) [nombre (n) = 757), de 80 mg q.d. (n = 756) d'Uloric, ou d'allopurinol (n = 756). La dose d'allopurinol était de 300 mg q.d. pour les patients ayant une clairance estimative de la créatinine ≥ 60 mL/min, ou une dose de 200 mg q.d. pour ceux ayant une clairance estimative de la créatinine ≥ 30 mL/min et ≤ 59 mL/min. Cette étude a duré six mois.
Dans la deuxième étude, on a réparti au hasard les patients à qui l'on a administré un placebo (n = 134), une dose d'Uloric de 80 mg q.d. (n = 267), une dose d'Uloric de 120 mg q.d. (n = 269), une dose quotidienne de 240 mg d'Uloric (n = 134), ou de l'allopurinol (n = 268). La dose d'allopurinol était de 300 mg q.d. pour les patients ayant un taux initial de créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou une dose de 100 mg q.d. pour les patients ayant un taux initial de créatinine sérique > 1,5 mg/dL et ≤ 2 mg/dL. L'étude a duré six mois.
Dans la troisième étude, on a réparti au hasard les patients à qui l'on a administré une dose d'Uloric de 80 mg q.d. (n = 256), une dose d'Uloric de 120 mg q.d. (n = 251), ou une dose d'allopurinol de 30 mg q.d. (n = 253). L'étude a duré un an.
Dans les trois études, les patients ont reçu 250 mg de naproxène deux fois par jour, ou 0,6 mg de colchicine une ou deux fois par jour en prophylaxie des crises de goutte. Dans la première étude, la durée de la prophylaxie était de six mois. Dans les deuxième et troisième études, la durée de la prophylaxie était de 8 semaines.
Le paramètre primaire d'efficacité pour la première étude était la proportion de patients qui ont obtenu une concentration sérique d'acide urique de < 6 mg/dL à la visite finale (un paramètre secondaire d'efficacité pour les deuxième et troisième études); et le paramètre primaire d'efficacité des deuxième et troisième études était la proportion de patients qui avaient obtenu une concentration sérique d'acide urique de < 6 mg/dL au cours des trois dernières visites.
Dans les trois études pivotales, la dose d'Uloric de 80 mg q.d. a démontré une supériorité au placebo (deuxième étude) et à l'allopurinol à des doses de 300/200/100 mg q.d. (première, deuxième et troisième études), tel que déterminé par la proportion de patients qui ont obtenu une concentration sérique d'acide urique de < 6,0 mg/dL à la visite finale et au cours des trois dernières visites.
La proportion de patients qui ont obtenu une concentration sérique d'acide urique de < 6,0 mg/dL à la visite finale et qui ont reçu une dose d'Uloric de 80 mg q.d. et d'allopurinol était respectivement : 67 % et 42 % pour la première étude, 72 % et 39 % pour la deuxième étude, et 74 % et 36 % pour la troisième étude.
La proportion de patients qui ont obtenu une concentration sérique d'acide urique de < 6,0 mg/dL au cours des trois dernières visites pour les deuxième et troisième études et qui ont reçu une dose d'Uloric de 80 mg q.d. et d'allopurinol était respectivement de 48 % et de 22 % pour la deuxième étude, et de 53 % et de 21 % pour la troisième étude.
Un autre paramètre secondaire des études était la réduction du pourcentage de la concentration sérique d'acide urique par rapport au taux initial, et la proportion de patients qui avait besoin d'un traitement pour une crise de goutte. Uloric a réduit de façon importante la concentration sérique d'acide urique par rapport au taux initial. Cette diminution a semblé survenir au cours des deux premières semaines et se maintenir pendant la durée de l'étude. Toutefois, dans l'ensemble des trois études pivotales, Uloric n'a pas réduit l'incidence de crise de goutte. De plus, dans la première étude, une plus grande proportion de patients traités avec Uloric à une dose de 80 mg q.d. a nécessité un traitement pour une crise de goutte que pour les autres traités avec l'allopurinol.
En plus des études pivotales, il y a eu deux études de prolongation. La première était une étude de prolongation de phase III randomisée et ouverte au cours de laquelle 1086 patients qui ont terminé les deuxième et troisième études ont été traités avec (80 et 120 mg q.d.) ou avec l'allopurinol (100 ou 300 mg q.d.) pour une période pouvant aller jusqu'à 40 mois. Dans cette étude, les patients ont pu recevoir un ajustement de la dose et du traitement afin de maintenir une concentration sérique d'acide urique entre > 3,0 et < 6,0 mg/dL. L'autre étude consistait en une étude de phase II au cours de laquelle 116 patients souffrant de goutte ont été traités avec Uloric (40 mg, 80 mg ou 120 mg q.d.) pour une période pouvant aller jusqu'à 5,5 ans. Les patients qui ont terminé une étude d'établissement de la dose de quatre semaines pouvaient s'inscrire à cette étude. Au départ, les patients ont été traités avec Uloric avec une dose de 80 mg q.d. et ont pu faire établir leurs doses à 40 ou 120 mg q.d. afin de maintenir une concentration sérique d'acide urique entre > 3,0 et <6,0 mg/dL. Ces études ont servi principalement à recueillir d'autres renseignements sur l'innocuité, étant donné que l'interprétation de l'innocuité a été compromise par la modification de la dose et du traitement visant à atteindre une cible prédéfinie de la concentration sérique d'acide urique.
3.3.4 Innocuité clinique
Les principales données sur l'innocuité pour Uloric provenaient de trois études pivotales randomisées et contrôlées (première, deuxième et troisième études), et de deux études de prolongation ouvertes et à long terme. Consultez la 3.3.3 Efficacité clinique. Dans les études cliniques soumises, les patients ont reçu Uloric (febuxostat) dans des doses allant de 10 mg à 300 mg. L'exposition totale à une dose d'Uloric de 80 mg dans les études randomisées contrôlées et les études de prolongement à long terme était supérieure à 2300 année-patient. Pour une dose d'Uloric de 80 mg q.d., 1377 patients souffrant de goutte ont été traités pendant > 6 mois, 674 patients ont été traités pendant > 1 an, et 515 patients ont été traités pendant > 2 ans. Dans l'ensemble, dans les trois études randomisées contrôlées (d'une durée de 6 à 12 mois) et les deux études de prolongation ouvertes (d'une durée de 3 à 5,5 ans), la dose d'Uloric recommandée de 80 mg q.d. a été bien tolérée avec un profil d'innocuité similaire à celui de l'allopurinol.
Au cours des études combinées de phase III randomisées et contrôlées, l'incidence générale d'événements indésirables survenus pendant le traitement (EIST) était similaire entre les groupes recevant une dose d'Uloric de 80 mg (62,3 %) et d'allopurinol (66,4 %). L'EIST signalé le plus souvent dans les groupes recevant une dose d'Uloric de 80 mg q.d. et d'allopurinol était une infection des voix respiratoires supérieures (13,2 %, et 14,3 %, respectivement), des signes et des symptômes musculosquelettiques et liés aux tissus conjonctifs (7,7 % et 7,8 %, respectivement), des signes et symptômes liés aux articulations (6,3 % et 6,0 %, respectivement), de la diarrhée (7,3 % et 7,1 %, respectivement), et une anomalie liée au fonctionnement du foie (6,4 % et 6,0 %, respectivement). La majorité des EIST variaient de légers à modérés et étaient considérés comme n'étant pas liés aux médicaments de l'étude.
Uloric était également bien toléré dans les études de prolongation à long terme réalisées auprès de patients atteints de goutte, et ce, pendant jusqu'à 5,5 ans. Dans les études de prolongation à long terme, l'incidence de l'EIST pour 100 année-patient était de 252,5 événements pour le groupe recevant une dose d'Uloric de 80 mg q.d., et de 245,6 événements pour le groupe recevant l'allopurinol. L'événement indésirable survenu pendant le traitement (EIST) le plus fréquent pour les groupes recevant Uloric et l'allopurinol était similaire à ceux signalés pour les études de phase III combinées, randomisées et contrôlées.
Les réactions indésirables aux médicaments (RIM) signalés le plus souvent pour les études de phase III randomisées et contrôlées pour une dose d'Uloric de 80 mg étaient une altération de la fonction hépatique (4,6 %), la diarrhée (3,0 %), une éruption cutanée (1,6 %), la nausée (1,3 %), et les étourdissements (1,1 %). Les RIM signalés le plus souvent pour les études de prolongation ouverte et à long terme pour une dose d'Uloric de 80 mg étaient une altération de la fonction hépatique (1,8/100 A-P). Les effets indésirables médicamenteux étaient en général très limitant et de gravité allant de faible à moyenne. L'incidence générale des RIM n'a pas diminué durant les études à long terme.
Le pourcentage de patients ayant eu des effets indésirables graves survenus durant le traitement (EIST) pour les études combinées randomisées et contrôlées de phase III était de 3,8 % et de 4,4 % chez les groupes recevant une dose d'Uloric de 80 mg q.d. et d'allopurinol, respectivement. En général, le pourcentage des effets indésirables graves survenus durant le traitement était faible (≤ 0,5 % des patients de tout groupe traité). Les effets indésirables graves survenus chez > 0,2 % des patients du groupe recevant une dose d'Uloric de 80 mg q.d. étaient les coronaropathies ischémiques (0,5 %), et de la douleur et de l'inconfort (0,3 %). Les effets indésirables graves signalés chez > 0,2 % des patients du groupe recevant une dose d'allopurinol étaient les coronaropathies (0,5 %), les troubles de la conscience (0,3 %), des infections abdominales et gastro-intestinales (0,3 %), et une cholécystite et une cholélithiase graves (0,3 %). Des résultats similaires ont été constatés dans les études de prolongation à long terme.
L'effet indésirable le plus fréquent menant à la cessation de la thérapie dans des études randomisées et contrôlées était l'analyse de l'altération de la fonction hépatique chez 1,2 % des patients traités avec une dose d'Uloric de 80 mg et chez 0,9 % des patients traités à l'allopurinol. L'analyse de l'altération de la fonction hépatique était également l'EI le plus fréquent menant à la cessation de la thérapie pour les études à long terme. Les EI liés à la fonction hépatique qui ont entraîné la cessation hâtive variaient généralement de légers à modérés, et chez la majorité des patients qui ont été suivis après la cessation du traitement, on a constaté que l'analyse des altérations de la fonction hépatique était retournée au taux initial; on n'a observé aucun dommage important aux fonctions hépatiques.
Dans les études randomisées contrôlées, on a observé une hausse du taux de transaminases qui correspondait à plus de 3 fois la limite supérieure du taux normal aspartate aminotransférase (AST) 1 % et 2 %, et alanine aminotransaminase (ALT) 3 % et 2 %, chez les patients ayant reçu une dose d'Uloric de 80 mg q.d. et ceux traités à l'allopurinol, respectivement. On n'a noté aucune relation de dose à effet pour ces hausses du taux de transaminase. Des résultats similaires ont été constatés dans des études de prolongations à long terme.
La hausse du taux de transaminases hépatiques chez les personnes traitées avec Uloric était faible, spontanément résolutive et similaire à celle constatée pour l'allopurinol. Pour les études randomisées et contrôlées de phase III et les études de prolongation à long terme, bon nombre de ces hausses des transaminases hépatiques sont retournées à la normale pendant que les patients ont poursuivi le traitement.
Uloric était bien toléré chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Pour les études randomisées et contrôlées de phase III, les EI signalés le plus souvent chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère à modérée (Clcr < 90 mL/min) étaient similaires à ceux signalés chez les patients ayant une fonction rénale normale. De plus, pour la première étude, dans laquelle 65 % des patients avaient une insuffisance rénale, les taux d'EI n'ont pas changé lorsqu'ils ont été évalués chez les patients ayant une insuffisance rénale variant de légère à modérée.
Pour les études de prolongation randomisées et contrôlées à long terme, les troubles cardiovasculaires et les décès ont été attribués à un des paramètres principal d'efficacité prédéfini de l'Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC) (décès causé par une affection cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel). Dans les études randomisées contrôlées de phase III, l'incidence des événements attribués à l'APTC par 100 AP d'exposition était : placebo 0, Uloric 80 mg 1,09 et allopurinol 0,60. Pour les études de prolongation à long terme, l'incidence des événements attribués à l'APTC était : Uloric 80 mg 0,97 et allopurinol 0,58. Dans l'ensemble, un taux plus élevé non statistiquement significatif d'événements attribués à l'APTC a été observé chez les patients traités avec Uloric que chez ceux traités à l'allopurinol. Aucune relation de cause à effet avec Uloric n'a été établie.
Au cours des études combinées randomisées et contrôlées de la phase III, les pourcentages généraux des effets indésirables de rougeurs associés aux traitements étaient de 6,6 % et de 7,6 % chez les groupes traités avec une dose d'Uloric de 80 mg q.d. et traités avec l'allopurinol, respectivement. Les rougeurs indésirables les plus fréquentes étaient la dermatite et l'eczéma, qui ont été signalés chez 2,0 % et 3,3 % des patients des groupes traités avec une dose d'Uloric de 80 mg q.d. et ceux traités avec l'allopurinol, respectivement. Un pourcentage de 2,0 % et de 1,3 % des patients des groupes traités avec une dose d'Uloric de 80 mg q.d. et de ceux traités avec l'allopurinol, respectivement, ont présenté des rougeurs, des éruptions et des exanthèmes. Des résultats similaires ont été constatés avec les études de prolongation à long terme.
Au cours des études combinées de phase III randomisées et contrôlées et des études de prolongation à long terme, on n'a observé aucun effet du syndrome Stevens-Johnson chez la population traitée avec Uloric et la gravité de la majorité des effets dermatologiques variait de faible à modérée et n'était pas grave. Il y a eu certains rapports après-commercialisation au sujet de réactions cutanées graves (érythème, rougeur généralisée) et d'hypersensibilité au traitement avec Uloric. Un bon nombre, mais pas tous les patients qui ont signalé ces effets avaient déjà signalé une hypersensibilité à l'allopurinol.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Uloric (febuxostat) à la dose de 80 mg était bien toléré chez les patients atteints d'hyperuricémie et de goutte ayant participé à l'étude clinique. Les études d'efficacité clinique ont démontré qu'Uloric à la dose de 80 mg était supérieur à l'allopurinol (à la dose utilisée plus souvent dans la pratique clinique) dans sa capacité d'abaisser la concentration sérique d'acide urique à une concentration inférieure à 6,0 mg/dL. Uloric à la dose de 80 mg s'est avéré d'une efficacité supérieure comparativement à l'allopurinol afin d'abaisser la concentration sérique d'acide urique chez les patients ayant un tophi de base ou des concentrations sériques d'acide urique ≥ 10,0 mg/dL, et chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. L'analyse des données sur l'innocuité provenant d'études randomisées et contrôlées et des études de prolongation à long terme a démontré que, en général, Uloric à la dose quotidienne recommandée de 80 mg est bien toléré et a un profil d'innocuité similaire à celui de l'allopurinol. L'évaluation des avantages et des risques est favorable à l'utilisation d'Uloric à la dose quotidienne de 80 mg pour abaisser la concentration d'acide urique dans le sérum chez les patients atteints de goutte.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que le rapport entre les avantages et les risques d'Uloric est favorable pour abaisser la concentration d'acide urique dans le sérum chez les patients atteints de goutte. La Présentation de droque nouvelle (PDN) répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: UloricMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2009-05-21 |
| Examen préliminaire | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2009-10-06 |
| Réponse déposée : | 2009-10-14 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-11-26 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2010-09-20 |
| Évaluation clinique terminée : | 2010-09-21 |
| Évaluation biostatistique terminée : | 2010-07-30 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2010-09-15 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2010-09-22 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| ULORIC | 02357380 | TAKEDA CANADA INC | Fébuxostat 80 MG |