Sommaire des motifs de décision portant sur Vasovist ™

3.2.1 Pharmacodynamique

Les études pharmacodynamiques non cliniques menées comprennent des études in vitro et in vivo visant à évaluer la liaison protéique du gadofosveset et ses effets sur l'imagerie de contraste. Les essais de liaison in vitro ont montré que le gadofosveset se lie exclusivement à l'albumine sérique humaine (HSA), et non aux autres protéines plasmatiques. La liaison protéique variait selon la concentration du médicament; plus la concentration était élevée, plus la liaison était faible. Aux concentrations utilisées en milieu clinique (0 à 2 mM), la fraction de gadofosveset liée à la HSA était élevée (75-96 %). La liaison du gadofosveset à l'albumine sérique de différentes espèces animales et de l'humain a entraîné une augmentation nette de la relaxivité de l'agent de contraste (5-10 fois plus élevée que celle du gadopentétate, agent de contraste standard ne se liant pas à l'albumine) lorsqu'on employait la méthode RIME (augmentation de la magnétisation induite par les récepteurs).

La capacité du gadofosveset d'améliorer l'imagerie des vaisseaux sténosés a été évaluée à l'aide d'un modèle de sténose des artères rénales chez le porc suivant l'administration de 0,05 mmol/kg de gadofosveset. Des angiographies par résonance magnétique tridimensionnelles (ARM 3D) dynamiques (pendant ou immédiatement après l'administration de l'agent de contraste) et à l'état d'équilibre ont été comparées aux clichés obtenus par les méthodes cliniques standard, en l'occurrence des angiographies de contraste par rayons X et des angiographies par résonance magnétique bidimensionnelles (ARM 2D) pré-contraste, chez des cas de sténose progressive. Les ARM 2D pré-contraste n'ont pas mis en évidence les vaisseaux sténosés de façon constante (6/21). Les ARM 3D dynamiques renforcées par le gadofosveset ont mis en évidence la sténose dans tous les cas (21/21) et les ARM 3D à l'état d'équilibre renforcées par le gadofosveset l'ont fait dans la plupart des cas (18/21). On n'a relevé aucune différence notable sur le plan des diamètres mesurés par les ARM 3D dynamiques et les angiographies par rayons X avec renforcement du contraste. Cependant, les ARM 3D à l'état d'équilibre renforcées par le gadofosveset ont mené à des surestimations importantes du diamètre du vaisseau sténosé comparativement aux angiographies de contraste par rayons X.

Les études pharmacodynamiques ont aussi porté sur les effets du gadofosveset sur le système nerveux central (SNC), sur l'appareil cardiovasculaire, sur la fonction rénale et sur le système de coagulation sanguine chez l'animal.

L'étude de la fonction du SNC chez la souris et le rat n'a révélé que des effets transitoires de courte durée aux doses ≥ 1 mmol/kg (c.-à-d. hyperexcitabilité du SNC chez la souris et légère dépression respiratoire chez le rat). La dose de 1 mmol/kg de gadofosveset a réduit la dose seuil chez les rats traités par du pentétrazole pendant 30 minutes, ce qui indique que le produit pharmaceutique présente une activité convulsivante transitoire à cette dose élevée.

Des effets cardiovasculaires ont été observés chez le beagle et le macaque de Buffon. L'administration intraveineuse à des beagles anesthésiés de doses de gadofosveset variant entre 0,1 et 1 mmol/kg a mené à des modifications hémodynamiques transitoires (p. ex., diminution de la tension artérielle moyenne, des résistances vasculaires périphériques totales et de la résistance vasculaire pulmonaire et augmentation du débit cardiaque, du débit systolique et de la tension veineuse centrale) considérables immédiatement après le traitement. Ces modifications significatives culminaient à la dose de 1 mmol/kg. Dans les études sur l'appareil cardiovasculaire de macaques de Buffon anesthésiés et conscients traités par des doses de 0,1 à 3 mmol/kg, on n'a observé aucune modification de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque ni du rythme ECG. À la dose la plus forte (3 mmol/kg), les macaques conscients ont présenté des vomissements, mais aucune autre anomalie par la suite.

Le risque d'allongement de l'intervalle QT a été étudié dans un essai portant sur le canal potassique hERG, effectué sur des muscles papillaires isolés de cobayes, et dans une analyse des intervalles de l'ECG de chiens et de singes. L'essai n'a fait ressortir aucun risque notable d'allongement de l'intervalle QT.

Une série d'études in vitro et in vivo a permis d'évaluer l'incidence sur la fonction rénale. On a déterminé que le gadofosveset n'affecte pas la viabilité cellulaire des tubules rénaux proximaux chez l'humain aux concentrations allant jusqu'à 25 mM. Les rats ayant reçu 1 mmol/kg ont présenté certaines modifications de la fonction rénale, notamment : augmentation du volume d'urine après 1 heure, augmentation du sodium et du potassium urinaires après 2 heures et diminution de l'excrétion de chlorure pendant 4 à 6 heures après l'administration. L'excrétion totale de sodium a été accrue pendant 6 heures, mais le potassium et le chlorure n'ont pas été touchés. Dans une étude portant sur l'administration intraveineuse de doses uniques de 0,03 et 2 mmol/kg chez le singe, le gadofosveset n'a pas affecté la fonction rénale ni induit de vacuolisation rénale.

Dans les études portant sur l'effet du gadofosveset sur la coagulation sanguine chez le rat, la dose de 1 mmol/kg a temporairement allongé le temps de Quick et le temps de céphaline activée pendant 30 et 10 minutes, respectivement. Ces effets étaient vraisemblablement dus au séjour prolongé du gadofosveset trisodique dans le sang et à la forte dose administrée.

3.2.2 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du gadofosveset a été étudiée chez le rat, le lapin, le chien et le singe.

Absorption

Après l'administration intraveineuse du gadofosveset, les concentrations plasmatiques de gadolinium ont diminué de manière biexponentielle chez toutes les espèces, une phase de distribution rapide ayant été suivie d'une phase d'élimination plus lente. Cependant, dans une étude chez le lapin et une autre étude chez le chien, on a noté des diminutions triexponentielles. Les mêmes doses ont été associées à une demi-vie finale moyenne variant entre 23 minutes chez le rat et 3 heures chez le singe.

Distribution

Le gadofosveset se lie exclusivement à l'albumine sérique humaine (HSA). Les études de liaison in vitro menées chez plusieurs espèces ont fait ressortir un large éventail de liaisons d'une espèce à l'autre. Les variations du volume de distribution et de la clairance étaient liées aux différences sur le plan de la liaison aux protéines plasmatiques. À 0,1 mM de gadofosveset, la liaison a été plus forte dans le plasma de l'humain, du singe et du lapin (environ 95 %) et plus faible dans le plasma du chien, du rat et de la souris (de 77 à 67 %).

De faibles concentrations de gadofosveset radiomarqué ont été observées dans le lait maternel du rat 1 à 2 heures après l'injection. Cette présence était temporaire; à compter de 4 heures après l'injection, le gadofosveset radiomarqué n'était plus détectable dans le lait maternel du rat.

Métabolisme

Des études du métabolisme ont été effectuées sur les microsomes hépatiques du rat, du singe et de l'humain. Dans les limites de détection de la CLHP utilisée, on n'a noté aucun signe de métabolisme du gadofosveset chez le rat et le singe. Les préparations de microsomes humains n'ont pas non plus semblé présenter de signes de biotransformation du gadofosveset. Par conséquent, on n'a mené aucun étude sur l'induction ni sur l'inhibition des enzymes métabolisant les médicaments.

Élimination

Les reins se sont révélés la principale voie d'élimination chez le rat, le chien et le singe. Chez le singe, plus de 90 % du gadofosveset a été récupéré dans l'urine dans les 72 heures suivant l'injection. Chez le chien, environ 68 % du gadofosveset a été éliminé par les reins et 25 %, dans les selles. Chez le rat, environ 80 % du gadofosveset a été récupéré dans l'urine et environ 17 %, dans les selles dans les 24 heures suivant l'injection.

Le gadofosveset semble être dialysable, mais cela semble dépendre des types de filtre de dialyse et de dialyseur employés. Seuls des dialyseurs à haut débit devraient être utilisés pour retirer le gadofosveset des patients durant une hémodialyse.

Interactions médicamenteuses

Des études d'interaction de liaison ont mesuré les effets des principaux médicaments se liant aux protéines (warfarine, ibuprofène, digitoxine, diazépam, kétoprofène, naproxène, diclofénac et piroxicam) sur les vitesses de relaxation. Tous les médicaments à l'étude ont entraîné une certaine diminution de l'effet du gadofosveset sur la vitesse de relaxation du plasma (1/T1) aux plus fortes concentrations à l'essai (100x). Cependant, seuls l'ibuprofène et le naproxène ont réduit la valeur 1/T1 de 10 % ou plus aux concentrations utilisées en milieu clinique. Les autres études de liaison protéique ont porté sur l'effet du gadofosveset sur la liaison des autres médicaments ayant un potentiel d'interaction (digitoxine, propranolol, vérapamil et warfarine) dans le plasma humain. Au départ, la fraction libre de la warfarine a augmenté de façon statistiquement significative en présence de gadofosveset. Cette interaction était inattendue, car le gadofosveset se lie principalement au site II situé dans le sous-domaine IIIA de la HSA, tandis que la warfarine se lie au site I situé dans le sous-domaine IIA de la HSA. Cependant, une seconde étude de liaison protéique in vitro n'a pas corroboré cette observation. La cause de cette divergence n'est pas claire. Il est possible que la fraction non liée de la warfarine (0,53 %) en l'absence de gadofosveset ait été sous-estimée dans la première étude. Comme la warfarine et le gadofosveset devraient se fixer à des sites de liaison différents, cette explication semble raisonnable, mais il importe de préciser qu'il n'existe aucune donnée pouvant l'appuyer.

3.2.3 Toxicologie

Toxicité à dose unique

Le rein a constitué le principal organe cible du gadofosveset. Chez les rats ayant reçu des doses élevées du médicament à l'essai, on a observé des augmentations de l'azote uréique et de la créatinine ainsi que du poids absolu et relatif des reins. Les résultats ont aussi fait ressortir des vacuolisations faibles et modérées au niveau des reins, des nécroses de l'épithélium tubulaire et des lésions tubulaires.

La plus forte dose non létale à l'essai, en l'occurrence 3,0 mmol/kg de gadofosveset chez la souris et le singe, équivalait à environ 100 fois la dose diagnostique prévue chez l'humain, soit 0,03 mmol/kg par injection intraveineuse unique. Chez les espèces les plus sensibles (rat et lapin), les doses létales étaient 67 fois plus élevées que la dose humaine. À la lumière des résultats des études de toxicité aigüe, le risque d'intoxication aigüe due au gadofosveset est considéré très faible chez l'humain.

Toxicité à doses multiples

Des études sur le gadofosveset d'une durée de 2 à 4 semaines ont été effectuées chez le rat et le singe. Le principal signe toxicologique signalé a été la vacuolisation des tubules rénaux proximaux. Cette observation est considérée comme non pertinente et comme insuffisante pour justifier la non-utilisation du gadofosveset à des fins diagnostiques chez l'humain, car :

• Après l'administration d'une dose unique de 0,03 mmol/kg chez le rat, aucun effet n'a été noté. De plus, chez les espèces plus pertinentes (singe), aucune vacuolisation n'a été observée en deçà de la dose unique de 3,0 mmol/kg équivalant à 100 fois (en termes de poids corporel) la dose diagnostique unique prévue chez l'humain. La plus faible dose à avoir provoqué une vacuolisation chez le rat (0,12 mmol/kg) est quatre fois plus élevée que la dose diagnostique prévue de gadofosveset.
• À la dose diagnostique de 0,03 mmol/kg, des vacuolisations des tubules rénaux sont seulement survenues chez les rats ayant reçu des doses répétées pendant 4 semaines. Chez le singe, les doses répétées (pendant 2 ou 4 semaines) qui ont entraîné des vacuolisations au niveau des reins étaient ≥0,1 mmol/kg. Les valeurs d'exposition (ASC) étaient plus faibles chez le rat que chez le singe. Cette observation, qui indique une élimination plus rapide chez le rat, s'expliquerait par la présence d'une plus faible fraction liée du gadofosveset dans le plasma et par un taux de filtration glomérulaire (TFG) plus élevé. Elle donne du poids à l'hypothèse selon laquelle les vacuolisations notées au niveau des reins chez le singe seraient principalement dues à une exposition locale accrue des tubules à des doses comparablement plus faibles. Comme l'humain présente un taux de liaison plasmatique plus élevé et un TFG plus faible que ceux du singe, à dose égale, les concentrations tubulaires locales de gadofosveset trisodique chez l'humain seront encore plus faibles que celles observées chez le singe. Le promoteur a confirmé l'hypothèse ci dessus en présentant des résultats d'études où les valeurs de l'ASC étaient plus élevées chez l'humain que chez le singe. Par conséquent, l'administration de la dose unique prévue chez l'humain ne devrait pas entraîner de vacuolisation tubulaire.
• Les résultats obtenus dans les phases de récupération indiquent fortement que l'effet est réversible.
• Aucune altération de la fonction rénale n'est survenue aux doses où les vacuolisations n'ont pas entraîné de nécrose tubulaire.
• L'examen des reins de rat porte à croire que les vacuolisations observées résultent d'une accumulation et qu'elles ne s'accompagnent pas de signes manifestes de cytotoxicité ni de nécrose.
• L'étude in vitro n'a pas révélé de cytotoxicité pour les cellules rénales humaines aux doses/concentrations prévues après l'utilisation de 0,03 mmol/kg en milieu clinique.
• La vacuolisation des tubules épithéliaux rénaux proximaux a été associée à plusieurs agents de contraste contenant de l'iode, y compris l'agent pour IRM apparenté contenant du gadolinium. On a démontré que ce phénomène est principalement dû à l'accumulation de l'agent de contraste et qu'il n'est associé à aucune altération fonctionnelle notable des tubules ni des processus cellulaires.

Le signe toxicologique qui s'est classé au deuxième rang pour la fréquence dans les études de toxicité à doses répétées a été la vacuolisation des macrophages dans différents tissus chez le rat et le singe. Cette observation est aussi considérée comme non pertinente et comme insuffisante pour justifier la non utilisation du gadofosveset à des fins diagnostiques chez l'humain, car :

• Après l'administration d'une dose unique, les premiers cas de vacuolisation des macrophages sont survenus à la dose de 1,0 mmol/kg dans les poumons et les ganglions lymphatiques de rat. Proportionnellement au poids corporel, cette dose était 33 fois plus élevée que la dose clinique prévue chez l'humain. Chez le singe, aucune vacuolisation des macrophages n'a été observée à la dose de 0,2 mmol/kg, qui est 7 fois plus élevée que la dose clinique prévue.
• Après l'administration de doses répétées pendant 4 semaines, aucune vacuolisation des macrophages n'a été recensée chez les rats ayant reçu des doses allant jusqu'à 0,21 mmol/kg ni chez les singes ayant reçu jusqu'à 0,1 mmol/kg. Les doses administrées aux singes et aux rats étaient 3 et 7 fois plus élevées, respectivement, que la dose clinique prévue.
• La réversibilité des vacuolisations des macrophages et des cellules réticulo endothéliales (c. à d. diminution de l'incidence et de la gravité) a été plus rapide que celle des vacuolisations des tubules rénaux. Chez le rat, les effets avaient entièrement disparu au terme d'une période de récupération de 4 semaines. Dans l'étude de 4 semaines chez le singe, la vacuolisation des macrophages s'était entièrement résorbée dans les poumons et elle avait été réduite à une affection sans gravité dans les ganglions lymphatiques après une période de récupération de 12 semaines.
• Mis à part les vacuolisations des macrophages et des cellules réticulo endothéliales, aucun signe évoquant une altération de la fonction immunitaire (p. ex., lésions histopathologiques des organes lymphoïdes, modification du poids des organes lymphoïdes, variation de la formule leucocytaire ou du myélogramme) n'a été signalé dans les études de toxicité à doses répétées. De plus, les évaluations de la fonction des macrophages chez le rat n'ont révélé aucune modification en rapport avec les doses répétées allant jusqu'à 0,5 mmol/kg, seuil 17 fois supérieur à la dose clinique. Ce n'est qu'après l'administration de doses répétées de 2,0 mmol/kg que de faibles signes d'altération fonctionnelle des macrophages ont été observés.

Les études de toxicité à doses répétées ont aussi fait ressortir une légère baisse des paramètres érythrocytaires (hémoglobine, hématocrite, numération érythrocytaire) chez les rats traités par des doses de 0,01 mmol/kg et chez les singes traités par des doses de 0,5 mmol/kg.

Les effets sur les érythrocytes des deux espèces ont été les suivants :

• On a observé une légère baisse (ne dépassant jamais 16 %) des paramètres mesurés, même aux doses les plus élevées de 2,0 mmol/kg.
• Cette baisse ne s'est pas accompagnée de signes d'anémie hémolytique (c. à d. aucune augmentation de la bilirubine). Le gadofosveset trisodique n'a pas non plus présenté de potentiel hémolytique in vitro.
• Les effets ont entièrement disparu après une période de récupération.
• Ces effets ne sont pas survenus chez les animaux traités par une dose unique, même si celle ci était de 3,0 mmol/kg.

Les études de tolérance systémique menées après l'administration intraveineuse quotidienne de doses n'ont produit aucun résultat contredisant l'utilisation du gadofosveset à des fins diagnostiques chez l'humain.

Génotoxicité

Les études de génotoxicité in vivo et in vitro n'ont mis en lumière aucun signe de potentiel génotoxique ni mutagène lié au gadofosveset.

Cancérogénicité

Le gadofosveset n'a fait l'objet d'aucune étude de cancérogénicité. Cependant, les résultats des études de génotoxicité et les données d'une étude de cancérogénicité portant sur un composé de structure apparentée n'ont fait ressortir aucun potentiel cancérogène lié à l'utilisation d'une dose unique de gadofosveset.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

Les études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement n'ont fait ressortir aucun risque d'effet indésirable sur les paramètres de la reproduction et du développement. Plus particulièrement, l'utilisation du gadofosveset à des fins diagnostiques ne semble poser aucun risque de tératogénicité.

Tolérance locale

On a observé une bonne tolérance locale au gadofosveset après l'administration intraveineuse. Une légère irritation cutanée peut se produire à la suite d'une injection paraveineuse accidentelle. Les injections intra artérielles accidentelles peuvent entraîner un important érythème passager et un érythème modéré autour du point d'injection. Les administrations intramusculaires accidentelles peuvent provoquer des effets réversibles tels que des hémorragies, des nécroses focales et des réactions inflammatoires au point d'injection.

Potentiel immunogène

Les études portant sur le potentiel sensibilisant ou immunogène chez les animaux de laboratoire n'ont révélé aucun potentiel antigénique ni aucun potentiel de sensibilisation au contact lié au gadofosveset. Aucun signe de risque pour la santé humaine n'est associé aux impuretés présentes à des concentrations se situant à l'intérieur des limites des spécifications.

3.2.4 Conclusion

Le gadofosveset a fait l'objet d'une série standard d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques précliniques, qui n'ont fait ressortir aucun problème d'innocuité. De façon générale, les études de toxicité portant sur le gadofosveset n'ont révélé aucun risque pour la santé humaine associé à la dose diagnostique de 0,03 mmol/kg.