Sommaire des motifs de décision portant sur Zeftera
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Zeftera
Médocaril de ceftobiprole, 500 mg/flacon, Poudre pour solution,
Janssen-Ortho Inc.
No de contrôle de la présentation : 112752
Émis le : 2009-08-14
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02313103
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
* Tous droits afférents à la marque de commerce utilisée sous licence
2 Avis de décision
Le 26 juin 2008, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen-Ortho Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Zeftera.
Zeftera contient du médocaril de ceftobiprole. Il s'agit du promédicament de l'agent antibactérien actif, le ceftobiprole. Le médocaril de ceftobiprole se transforme rapidement in vivo en ceftobiprole.
Zeftera est indiqué pour le traitement des infections suivantes lorsqu'elles sont causées par des souches sensibles des micro-organismes désignés chez des patients de 18 ans et plus :
- Infections compliquées de la peau et des structures cutanées (IPSSc), notamment les infections du pied diabétique ne menaçant pas le membre et non accompagnées d'ostéomyélite due à Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus (incluant les isolats résistants à la méthicilline) et Streptococcus pyogenes.
Le ceftobiprole détruit les bactéries en se fixant étroitement à de nombreuses protéines liant la pénicilline (PLP) qui sont essentielles et courantes dans les bactéries à gram positif et à Gram négatif. Le ceftobiprole a une activité bactéricide distincte contre les staphylocoques résistants à la méthicilline, principalement à cause de son affinité élevée nouvelle pour la PLP2a staphylococcique, PLP principalement responsable de la résistance aux β-lactamines dans les staphylocoques résistants à la méthicilline, dont S. aureus résistant à la méthicilline (SARM).
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études sur la qualité (chimie et fabrication) et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité clinique a été évaluée dans le cadre de deux études de phase III et une étude de phase II ouverte, alors que l'innocuité clinique a été évaluée dans douze études de phase I, une étude de phase II et deux études de phase III. Il a été démontré que Zeftera n'était pas inférieur à la vancomycine ni à l'association vancomycine-ceftazidime pour les indications précitées, et le médicament s'est avéré sûr et bien toléré lorsqu'il était administré à une dose de 500 mg en perfusion intraveineuse de 120 minutes trois fois par jour ou pendant une heure toutes les 12 heures, selon le problème de santé.
Zeftera (flacon de 500 mg, médocaril de ceftobiprole) se présente sous forme de poudre pour solution. La posologie recommandée est de 500 mg administrés toutes les 8 heures en perfusion intraveineuse de 120 minutes pendant 7 à 14 jours dans le cas d'une IPSSc causée par les micro-organismes suivants : Staphylococcus aureus (y compris les isolats résistants à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae et Klebsiella pneumoniae. Dans les cas d'infection bactérienne à gram positif seulement, on devrait administrer 500 mg de Zeftera toutes les 12 heures en perfusion intraveineuse de 60 minutes. Le schéma d'administration toutes les 12 heures n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une infection du pied diabétique et n'est donc pas recommandé chez ces patients. Des recommandations concernant la posologie décrites dans la monographie du produit.
Zeftera est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles au ceftobiprole, à un des excipients, à d'autres céphalosporines, ainsi que chez les patients qui ont présenté une réaction anaphylactique aux β-lactamines. Zeftera devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie du produit en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Zeftera sont décrites dans la monographie du produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Zeftera est favorable aux indications cidessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Zeftera contient du médocaril de ceftobiprole, qui est le promédicament de l'agent antibactérien actif, le ceftobiprole. Le médocaril de ceftobiprole se transforme rapidement in vivo en ceftobiprole. Le ceftobiprole exerce une action bactéricide en se fixant étroitement à de nombreuses protéines liant la pénicilline (PLP) qui sont essentielles et courantes dans les bactéries à gram positif et à Gram négatif, empêchant ainsi l'achèvement de la biosynthèse des parois cellulaires. Le ceftobiprole a une activité bactéricide distincte contre les staphylocoques résistants à la méthicilline, principalement à cause de son affinité élevée nouvelle pour la PLP2a staphylococcique, PLP principalement responsable de la résistance aux β-lactamines dans les staphylocoques résistants à la méthicilline, y compris le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM).
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le médocaril de ceftobiprole est fabriqué par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières entrant dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres du procédé.
Caractérisation
La structure du médocaril de ceftobiprole a été adéquatement caractérisée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.
Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyses de lots; ils sont donc considérés comme acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité du médocaril de ceftobiprole ont été jugées acceptables.
Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse demi-finie ont été jugés satisfaisants.
Les résultats des analyses de lots ont été examinés; tous les résultats sont conformes aux spécifications et démontrent que les lots produits sont systématiquement de bonne qualité.
Le conditionnement de la substance médicamenteuse a été jugé acceptable.
Stabilité
Les données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés, de longue durée et sous contrainte ont révélé que le médocaril de ceftobiprole est un composé stable lorsqu'il est conditionné de la façon prévue pendant la période d'entreposage proposée.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Zeftera (médocaril de ceftobiprole) a été mis au point en tant que promédicament en raison de la faible solubilité de sa fraction active (ceftobiprole). Zeftera est offert sous forme de poudre lyophilisée stérile pour solution dans des flacons contenant 500 mg de ceftobiprole. Les flacons, à goulot étroit, sont faits de verre transparent de type I d'une capacité de 20 mL et sont dotés d'un bouchon de lyophilisation en élastomère bromobutyle gris de 20 mm, d'un sceau en aluminium et d'un capuchon amovible en plastique.
Chaque flacon du produit contient 500 mg de ceftobiprole (666,6 mg de médocaril de ceftobiprole) ainsi que les excipients suivants : acide citrique monohydraté et hydroxyde de sodium.
Le produit pharmaceutique doit être reconstitué en mélangeant 10 mL d'eau pour injection ou de solution de dextrose à 5 % pour injection à une concentration de 50 mg/mL de ceftobiprole avant d'être dilué en vue d'une perfusion intraveineuse.
- Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du médocaril de ceftobiprole avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, notamment sur l'élaboration du système récipient-fermeture, ont été jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition de Zeftera, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication du produit, y compris l'emballage, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro et les effets des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité de Zeftera. Les études justifiant la nature et la concentration proposée des excipients utilisés dans le produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le produit pharmaceutique est préparé, soumis à une étape de filtration stérilisante, versé de façon aseptique dans des flacons, lyophilisé et étiqueté au moyen d'équipement et d'installations pharmaceutiques classiques.
L'équipement, les étapes de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont tous été dûment décrits dans la documentation fournie et ont été jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé dans des limites justifiées.
Les spécifications pour tous les ingrédients ont été approuvées conformément aux normes de l'United States Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF) ou de la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.).
Contrôle du produit pharmaceutique
Zeftera a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu, l'activité, la pureté, les concentrations d'endotoxines bactériennes et la stérilité; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent dans des limites acceptables.
Les rapports de validation des méthodes d'analyse utilisées pour l'évaluation des concentrations de médocaril de ceftobiprole et des impuretés liées au médicament sont jugés acceptables.
On a passé en revue les résultats des analyses finales de lots, et ils ont été jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais en temps réel, accélérés et de longue durée, la durée de conservation de 24 mois à une température de 2 à 8° Celsius proposée pour Zeftera est jugée acceptable. Zeftera devrait être conservé à l'abri de la lumière.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Zeftera sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations sont conformes aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Zeftera indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
L'efficacité in vivo du ceftobiprole contre les bactéries à gram positif et à Gram négatif a été démontrée par plusieurs modèles expérimentaux chez l'animal. Les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques indiquent que le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) est le plus important paramètre pharmacocinétique à être en corrélation avec l'efficacité in vivo. La valeur de ce paramètre était deux fois plus élevée à l'égard des bactéries à Gram négatif qu'à l'égard des bactéries à gram positif. Par conséquent, dans les études cliniques, le calendrier posologique devrait être différent selon que les bactéries visées sont à gram positif ou à Gram négatif. Les études sur des modèles animaux indiquent quant à elles que l'activité du ceftobiprole est fortement influencée par la présence de polynucléaires neutrophiles. L'efficacité du ceftobiprole dans les études sur des modèles animaux est comparable ou supérieure à celle du linézolide et de la vancomycine contre les souches de Staphylococcus aureus, peu importe qu'elles soient sensibles ou résistantes à la méthicilline. Staphylococcus aureus, qui est le principal pathogène en cause dans le pied diabétique, est visé par les indications contenues dans la présentation de drogue. L'étude sur un modèle animal in vivo fournie dans la présentation appuie l'indication proposée.
Innocuité pharmacologique
On a réalisé des études in vitro et in vivo pour caractériser l'innocuité du médocaril de ceftobiprole et du ceftobiprole pour l'appareil cardiovasculaire, le système nerveux central (SNC) et l'appareil respiratoire. Les études in vivo sur l'appareil cardiovasculaire et le SNC ne sont pas conformes aux lignes directrices de l'ICH, car elles ont été menées tôt dans l'élaboration du programme clinique, avant la mise au point définitive des lignes directrices. Cependant, compte tenu de l'absence d'observations pertinentes dans les études cliniques et non cliniques, Janssen-Ortho n'a pas repris ces études.
Le potentiel de repolarisation ventriculaire retardée (intervalles QT et QTc) a été examiné in vitro au moyen de courants de membrane dans des cellules HEK293 transfectées de façon stable avec le gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (HERG). Le traitement par une concentration de 5 µM de ceftobiprole (plus forte concentration possible dans les conditions de l'essai) n'a produit aucun effet statistiquement significatif.
Les effets in vivo du ceftobiprole sur la pression artérielle moyenne et sur la fréquence cardiaque étaient liés aux valeurs élevées de la concentration plasmatique maximale (Cmax) qui ont été observées chez des rats (nombre [n] : 4) et des marmousets (n : 3) conscients ayant reçu un bolus unique de 100 mg/kg. Une légère hausse persistante de la pression artérielle moyenne à manifestation tardive a été notée chez le rat et le marmouset après l'administration d'un bolus intraveineux unique de 100 mg/kg de médocaril de ceftobiprole. Aucun effet n'est survenu après l'administration d'un bolus intraveineux lent unique de 50 mg/kg chez le rat et de 35 mg/kg chez le marmoset.
Des chiens (n : 1/sexe) ayant reçu 50 mg/kg ou 100 mg/kg de médocaril de ceftobiprole en perfusion de 4 heures ont présenté des effets transitoires sur le plan de la pression artérielle. Le chien mâle a aussi présenté des extrasystoles ventriculaires à 100 mg/kg . On a jugé que les extrasystoles ventriculaires étaient peu susceptibles d'être liées au médicament à l'étude, car elles peuvent se produire spontanément chez le beagle. Par ailleurs, une étude de la toxicocinétique chez le beagle a révélé une exposition liée à la dose tant pour le ceftobiprole que pour le médocaril de ceftobiprole à la fin de la période de perfusion de 4 heures; la Cmax moyenne du ceftobiprole était de 45,0 µg/mL et de 89,5 µg/mL aux doses de 50 et de 100 mg/kg , respectivement, contre 30,1 µg/mL et 46,0 µg/mL pour le médocaril de ceftobiprole. Cela indique un clivage relativement lent du promédicament chez cette espèce.
Le ceftobiprole a produit des convulsions toniques et cloniques chez des souris ayant reçu des doses par voie intraveineuse (IV) et intracérébroventriculaire (ICV). Des signes de néphrotoxicité (liée à la précipitation du médicament dans les tubules distaux et collecteurs) et des cas de mortalité ont été notés aux doses ≥ 250 mg/kg . Des convulsions retardées ont été observées chez des souris ayant reçu des doses IV ≥ 250 mg/kg ; elles ont été attribuées à des degrés élevés d'exposition au médicament dus à une néphrotoxicité marquée ayant vraisemblablement entraîné une réduction de la clairance rénale du ceftobiprole et, par conséquent, des concentrations élevées soutenues dans le plasma et dans le cerveau. Les signes de néphrotoxicité étaient clairement liés au temps et à la dose, et ils ont généralement été classés comme minimes ou modérés à 250 mg/kg IV et comme modérés ou marqués à 500 mg/kg IV.
La dose efficace médiane (DE50) du ceftobiprole relativement aux convulsions médiées par le SNC a été évaluée à 2,55 µg dans une étude sur l'innocuité pour le SNC des souris, dans laquelle on avait administré à des souris des injections ICV uniques de 0,3 à 30 µg de ceftobiprole.
L'administration de doses équivalant à 125, 250 et 500 mg/kg de ceftobiprole en perfusion IV de 4 heures n'a pas affecté la résistance pulmonaire (RL) ni la compliance pulmonaire dynamique (Cdyn) après comparaison avec des rats Sprague-Dawley traités par l'excipient.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Chez l'animal et chez l'humain, tant in vivo qu'in vitro, le médocaril de ceftobiprole a été quantitativement converti en ceftobiprole (médicament actif) en quelques minutes. Chez toutes les espèces, la Cmax de ceftobiprole a été obtenue au premier point d'échantillonnage après l'administration IV de médocaril de ceftobiprole, soit cinq minutes après la dose. La biodisponibilité absolue semblait être d'environ 100 %.
Après l'administration d'une dose IV unique du médicament actif (ceftobiprole) à des souris, à des rats, à des lapins et à des macaques de Buffon, les profils concentration plasmatique-temps ont révélé une diminution biexponentielle ainsi qu'une courte phase de distribution initiale.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss), établi à environ 0,3 à 0,4 L/kg, était comparable au compartiment extracellulaire, ce qui est normal dans le cas des céphalosporines se liant peu aux protéines plasmatiques. Chez l'humain, la liaison in vitro du ceftobiprole aux protéines plasmatiques était faible et indépendante de la concentration. La liaison in vitro du ceftobiprole aux protéines plasmatiques a été évaluée à 21,1 % chez le rat, à 20,5 % chez le lapin, à 44,9 % chez le macaque de Buffon, à 30,2 % chez le marmouset et à 18,9 % chez le chien, et elle est demeurée plutôt constante dans l'intervalle des concentrations à l'étude. Chez les souris albinos et les rats pigmentés ayant reçu par voie IV 20 mg/kg de 14C-médocaril de ceftobiprole radiomarqué, la radioactivité liée au ceftobiprole a été largement diffusée, les concentrations les plus élevées ayant été mesurées au premier point d'échantillonnage (0,25 heure après la dose) dans tous les tissus. Les plus fortes concentrations radioactives étaient présentes dans la glande coagulante, les reins, le foie, la peau et les poumons. À l'instar de chez la souris, le rapport des concentrations tissu-plasma était inférieur à 1 dans pratiquement tous les tissus sauf les reins, où il était de 1,3. La pénétration dans le cerveau était minime. La substance liée au médicament n'a pas été conservée dans les organes contenant de la mélanine chez les rats pigmentés.
Métabolisme
Le métabolisme hépatocytaire in vitro du médocaril de ceftobiprole chez différentes espèces a fait ressortir une hydrolyse très rapide du groupe carbamate du médocaril de ceftobiprole. La principale réaction métabolique du ceftobiprole a été l'hydrolyse du noyau ß-lactame du médicament en RO65-2070; un faible pourcentage du médicament a semblé être transformé en métabolites inconnus. Le métabolisme de 24 heures du ceftobiprole à partir du moment où il avait été administré en tant que médocaril de ceftobiprole variait selon l'espèce : 69 % chez la souris, 64 % chez le marmouset, 51 % chez l'humain, 48 % chez le rat et 43 % chez le chien.
Les profils métaboliques in vitro chez le rat, le chien, le marmouset et la souris étaient plus ou moins semblables et comparables à celui chez l'humain. Les profils métaboliques au niveau du foie, des reins et du cerveau chez le rat étaient comparables et il n'ont fait ressortir aucun métabolite spécifique à un organe.
Les profils métaboliques in vivo dans le plasma, l'urine et la bile chez le rat et dans l'urine chez le marmouset qui ont été observés après l'administration de ceftobiprole et de médocaril de ceftobiprole ont montré que la principale substance liée au médicament excrétée était le ceftobiprole inchangé avec son produit à noyau ouvert RO65-2070 ainsi que 2 ou 3 métabolites mineurs de structure inconnue (< 5 % de la dose chacun). Chez le rat, le profil métabolique dans la bile était semblable à celui dans l'urine.
Les homogénats de cerveau recueillis dans le cadre des études in vivo menées sur des souris et des rats ayant reçu des doses IV de ceftobiprole ou de médocaril de ceftobiprole contenaient principalement le médicament inchangé et très peu d'autres substances en faibles quantités. Chez les souris ayant reçu du médocaril de ceftobiprole par voie ICV, plus de 40 % du médocaril de ceftobiprole a été clivé en médicament actif en quelques minutes, mais aucun autre pic n'a été observé. Étant donné que les cerveaux ont été obtenus après que les souris aient présenté des convulsions toniques, il semble que ce soit le médicament en soi, et non un métabolite potentiel, qui était responsable de l'effet noté sur le SNC.
Excrétion
La demi-vie d'élimination (t1/2) s'est située entre 0,29 heure chez la souris et 1,7 heure chez le macaque de Buffon. Le ceftobiprole a été principalement excrété par voie rénale sous forme de médicament inchangé. Chez le rat et le chien, environ 70 % de la dose administrée a été récupérée dans l'urine. Chez le rat, l'excrétion rénale du ceftobiprole s'est produite par filtration glomérulaire, comme en témoigne le fait que la clairance rénale de la fraction non liée était semblable au taux de filtration glomérulaire (TFG). Cette observation a été confirmée par l'absence d'effet de l'administration concomitante de probénécide sur la clairance du ceftobiprole. La clairance plasmatique du ceftobiprole chez les autres espèces appuyait l'excrétion rénale par filtration glomérulaire.
La clairance apparente du ceftobiprole était de 5,05 et 2,59 mL/min/kg chez le marmouset et le macaque de Buffon, respectivement. Cependant, chez le rat, la clairance s'est élevée à 13,0 mL/min/kg, soit plus que le TFG, et même plus que la valeur obtenue après l'administration du ceftobiprole en soi. Cette observation évoque une conversion incomplète du médocaril de ceftobiprole en ceftobiprole, ce qui réduirait la biodisponibilité du ceftobiprole.
L'administration IV de médocaril de ceftobiprole radiomarqué au 14C à des souris albinos a montré que l'élimination de la radioactivité dans l'organisme était très rapide; deux heures après la dose, les concentrations tissulaires avaient diminué de 10 fois en moyenne. Vingt-quatre heures après la dose, seuls le cortex du rein et le foie présentaient encore des concentrations radioactives quantifiables. Chez les rats pigmentés, 7 heures après l'administration de médocaril de ceftobiprole radiomarqué au 14C, les concentrations tissulaires avaient diminué de 10 fois en moyenne. Quarante-huit heures après la dose, la plupart des tissus présentaient des concentrations radioactives en deçà ou près de la limite de quantification. Chez les rats, 17 % de la radioactivité a été éliminée par les selles. Les concentrations radioactives dans les produits de lavage des cages, dans le tube digestif et dans les carcasses résiduelles représentaient moins de 3 % de la dose administrée 96 heures après l'administration de celle-ci.
Des expositions élevées au ceftobiprole ont été notées dans le plasma et l'urine. Aucun effet significatif non proportionnel à la dose n'a été observé dans l'intervalle posologique du médocaril de ceftobiprole utilisé dans les études de toxicité, et aucune accumulation de ceftobiprole n'a été notée après l'administration de doses multiples, même à la dose la plus élevée de médocaril de ceftobiprole. En général, la pharmacocinétique du ceftobiprole était indépendante du temps. Aucune différence en fonction du sexe n'a été observée sur le plan de l'exposition plasmatique ni urinaire.
Interactions médicamenteuses
Dans les conditions à l'étude, le ceftobiprole n'a pas semblé être un substrat de la glycoprotéine P (gp-P) ni un inhibiteur de la gp-P, et la perméabilité bidirectionnelle du ceftobiprole était très faible dans les monocouches des cellules MDR-MDCK.
Le potentiel inhibiteur du ceftobiprole a été exploré in vitro sur plusieurs réactions catalysées par le cytochrome P450 au moyen de microsomes de foie humain, d'une concentration de substrats et de plusieurs concentrations de ceftobiprole. Le ceftobiprole n'a présenté que peu ou pas de potentiel inhibiteur à l'égard de CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 dans l'intervalle posologique le plus élevé (50-100 µM).
On a étudié l'effet du probénécide sur la pharmacocinétique du ceftobiprole et du médocaril de ceftobiprole chez le rat afin d'évaluer le processus d'excrétion rénale. L'administration concomitante de probénécide avec du ceftobiprole ou du médocaril de ceftobiprole n'a entraîné aucun effet notable sur la clairance plasmatique ni sur l'aire sous la courbe (ASC) du ceftobiprole ni de son promédicament (médocaril de ceftobiprole), ce qui tend à confirmer l'absence d'interactions pharmacocinétiques pertinentes. Comme il est établi que le probénécide inhibe les processus de sécrétion rénale active, il est peu probable que le ceftobiprole soit fortement excrété par des processus de transport actif dans le rein, ce qui concorde avec le fait que les clairances plasmatiques totales chez l'animal et chez l'humain étaient semblables à leurs taux de filtration glomérulaire respectifs à la suite de l'administration de ceftobiprole ou de médocaril de ceftobiprole.
Par conséquent, on ne s'attend pas à ce que le ceftobiprole influe sur la clairance métabolique médiée par le cytochrome P450 des médicaments administrés en concomitance.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité aiguë
Aucune étude à dose unique n'a été menée sur le ceftobiprole. La dose du bolus initial était fondée sur des études cinétiques chez le rat faisant appel à des doses uniques et à des simulations informatiques des expositions prévues avec des valeurs Cmax d'environ 700 µg/mL pour une dose de 200 mg/kg . Cette dose a été bien tolérée dans une étude préliminaire à dose unique chez la souris.
Des études chez le rat ont révélé une néphrotoxicité associée à l'administration d'un bolus de médocaril de ceftobiprole ≥ 150 mg/kg trois fois par jour, tandis qu'une néphrotoxicité a été observée aux doses > 250 mg/kg de ceftobiprole administré deux fois par jour à un débit lent pendant quatre heures. Dans les deux cas, la néphrotoxicité observée a eu des effets semblables.
Toxicité à doses multiples
La toxicité de doses IV multiples de médocaril de ceftobiprole a été évaluée chez le rat, chez le chien et chez des primates pendant jusqu'à 13 semaines.
Les rats mâles ont bien toléré les perfusions de médocaril de ceftobiprole jusqu'à raison de 360 mg/kg (4 heures, 2 fois par jour). Aux doses ≥ 250 mg/kg , des dépôts de pigment et des précipités amorphes étaient présents dans les tubules distaux du rein et dans les tubules collecteurs. À la fin de la période d'administration, on a noté des gouttelettes d'hyaline dans les tubules proximaux du rein de presque tous les animaux ayant reçu du médocaril de ceftobiprole, ce qui pourrait s'expliquer par le recaptage accru de la substance excrétée à l'étude. Cette observation a été jugée non significative sur le plan toxicologique, car aucun changement nécrotique ni dégénératif n'a été noté sur les tubules. Les observations liées au traitement ont montré que les effets tendaient à disparaître au terme d'une période de récupération de 4 semaines. Les concentrations plasmatiques moyennes étaient liées à la dose.
Dans une étude de perfusion de quatre semaines (4 heures, 1 fois par jour), les concentrations faiblement accrues de N-acétyl-bêta-glucosaminidase (NAG) notées dans l'urine de rats mâles traités par la dose la plus élevée (360 mg/kg /jour) aux semaines 2 et 4 étaient comparables aux concentrations observées chez les animaux témoins à la fin de la période de récupération. Les inclusions cytoplasmiques faibles ou légères proportionnelles à la dose observées dans les tubules proximaux du rein aux doses ≥ 250 mg/kg /jour n'ont été associées à aucun changement fonctionnel ni morphologique dans les reins. La toxicité rénale notée chez le rat et le marmouset était réversible après l'interruption du traitement. Les marges d'innocuité relatives à la toxicité rénale ont été établies à environ 2 à 7 pour les expositions plasmatiques et à environ 4 à 34 pour les expositions urinaires, à la lumière des données sur l'exposition clinique à la dose de 500 mg administrée en perfusion de 2 heures. L'inflammation du caecum, survenue chez les rats ayant reçu 360 mg/kg , était liée à l'activité pharmacologique du médicament.
Bien que bénin dans le tubule proximal, le médocaril de ceftobiprole entraîne des effets liés à la dose dans le tubule distal et dans le tube collecteur. À dose égale, ces effets étaient plus marqués avec un bolus qu'avec une perfusion de quatre heures, ce qui évoque une relation avec la Cmax. Les effets, associés à la présence de précipités dans les tubules distaux et dans les tubes collecteurs, ont été attribués à la précipitation du médicament actif dans les tubules distaux. Des concentrations très élevées du médicament actif étaient présentes dans l'urine, car il s'agissait de la principale voie d'élimination. Durant la perfusion IV, le médocaril de ceftobiprole était rapidement converti dans le plasma en ceftobiprole, qui était ensuite filtré et concentré dans les tubules distaux, ce qui entraînait des concentrations urinaires supérieures aux concentrations plasmatiques et la formation de précipités de médicaments dans les tubules distaux et dans les tubes collecteurs. À la dose de 175 mg/kg/h, un précipité a été observé dans l'urine du marmouset dans le cadre d'une étude de deux semaines faisant appel à une perfusion de quatre heures toutes les douze heures. Une bioanalyse a confirmé que le précipité en question était du ceftobiprole. Ce résultat correspond aux observations microscopiques et appuie la conclusion selon laquelle le précipité observé dans les tubules distaux est composé de ceftobiprole.
La toxicité rénale observée chez le rat et chez le marmouset était réversible après l'interruption du traitement.
Le ceftobiprole administré par voie ICV directement dans le cerveau a entraîné des convulsions liées à la dose chez la souris. Malgré le risque élevé de convulsions associé à l'administration directe dans le cerveau, les convulsions étaient rares après l'administration systémique de médocaril de ceftobiprole et de ceftobiprole, et les cas signalés étaient dus à un surdosage. Les doses ≥ 250 mg/kg ont entraîné des convulsions liées à la dose associées à des signes de toxicité rénale.
Des convulsions ont aussi été observées chez le rat et chez le marmouset. Elles sont survenues à des doses élevées qui étaient associées à une hausse prolongée des concentrations plasmatiques (attribuée dans certains cas à une néphrotoxicité et à une clairance réduite). Dans l'étude pilote de trois jours chez le marmouset, un animal a présenté des convulsions environ huit heures après son deuxième bolus IV de 200 mg/kg de médocaril de ceftobiprole. La concentration plasmatique chez cet animal était de 77,4 µg/mL, soit environ deux fois plus que la concentration observée deux heures après la fin de la perfusion de quatre heures de 200 mg/kg de médocaril de ceftobiprole. L'élévation prolongée des concentrations plasmatiques après la dose IV de 200 mg/kg administrée en bolus a été attribuée à une réduction de la clairance due à une néphrotoxicité.
Dans une étude de deux semaines chez le marmouset, des convulsions ont été signalées chez deux animaux du groupe ayant reçu la dose la plus élevée (360 mg/kg , administrée en perfusion de 4 heures 2 fois par jour) après la première perfusion le jour 1. La concentration plasmatique de ceftobiprole chez ces deux animaux était de 317 à 355 µg/mL, soit environ 10 fois plus que la Cmax clinique.
Dans une étude de 13 semaines chez le rat, des convulsions ont été signalées chez un animal du groupe ayant reçu la dose la plus élevée (750 mg/kg , administrée en perfusion de 8 heures par jour) le jour 34, environ une heure avant la fin de la perfusion. La concentration plasmatique chez cet animal était de 511 µg/mL 1,5 heure après la fin de la perfusion, soit environ 15 fois plus que la Cmax clinique.
Des réactions liées au traitement au point de perfusion sont survenues dans le cadre des études à doses multiples chez le marmouset et chez le rat, notamment la présence d'une matière fibrineuse blanche-jaunâtre avec formation de caillots à l'extrémité et autour du cathéter, des signes d'irritation vasculaire (épaississement de la paroi vasculaire, érosion de l'endothélium, thrombose localisée et inflammation chronique active avec fibrose de la paroi veineuse). Des cas de mortalité ont été attribués à ces effets vasculaires localisés au point de perfusion et aux effets thromboemboliques connexes dans l'étude de 13 semaines chez le marmouset ainsi que dans l'étude de 13 semaines chez le rat. Les réactions au point de perfusion ont ensuite été approfondies dans des études de transition de deux semaines visant à évaluer la toxicité chez le rat. L'irritation vasculaire locale causée par la substance à l'étude s'est principalement limitée à la région proximale du vaisseau près du cathéter, peu d'effets ayant été signalés dans la région distale. Les lésions causées par le cathéter pourraient jouer un rôle permissif chez les espèces d'animal ci-dessus, car les effets liés à la substance à l'étude se sont limités aux régions atteintes.
Aucun effet thromboembolique n'a été observé dans une étude de 13 semaines chez le chien; la coupe en série du cerveau, des reins et du cœur portait à croire que les réactions thromboemboliques liées à la substance à l'étude étaient plus nombreuses chez les animaux de petite taille.
Génotoxicité
Le potentiel génotoxique du médocaril de ceftobiprole et du ceftobiprole a été évalué par une série d'essais in vitro et in vivo, à savoir : test d'Ames, test de mutation sur cellules de lymphome de souris, test d'aberration chromosomique chez l'humain, test du micronoyau chez la souris et mesure de la synthèse d'ADN non programmée dans le foie de rat. Comparativement au ceftobiprole, seul le médocaril de ceftobiprole et le produit de clivage 2,3-butanedione (diacétyle) ont présenté une activité génotoxique dans le test de mutation sur cellules de lymphome de souris. Cette activité génotoxique était probablement due à la formation du 2,3-butanedione. Dans le test in vivo du micronoyau chez la souris mené à des fins de confirmation, le médocaril de ceftobiprole n'a induit aucune aberration chromosomique dans la moelle osseuse de la souris. Le médocaril de ceftobiprole n'a présenté aucun potentiel génotoxique dans les conditions expérimentales mentionnées ci-dessus.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a évalué le potentiel cancérogène du médocaril de ceftobiprole. L'absence d'étude de cancérogénicité a été jugée acceptable, compte tenu de la courte durée clinique prévue du traitement et du faible potentiel génotoxique du produit.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Les effets potentiels du médocaril de ceftobiprole sur la fertilité ont été examinés dans deux études distinctes portant sur des rats mâles et sur des rats femelles. Des doses de 0, 175, 250 et 360 mg/kg /jour de ceftobiprole ont été utilisées dans les deux études, et elles ont été administrées en perfusion IV de 4 heures tous les jours. On n'a observé aucun effet sur l'efficacité de la reproduction chez les rats mâles ni chez les rats femelles, ni sur le développement embryonnaire précoce. On a noté des urines de couleur anormale ainsi qu'une légère diminution du gain de poids corporel chez les rats mâles. La concentration sans effet nocif observé (CSENO) du point de vue de la toxicité générale était de 250 mg/kg /jour chez les mâles et de 360 mg/kg /jour chez les femelles. Dans les deux études, la CSENO pour l'efficacité de la reproduction et le développement embryonnaire précoce était de 360 mg/kg /jour. Les données toxicocinétiques ont fait ressortir une augmentation proportionnelle à la dose de la concentration plasmatique moyenne de ceftobiprole entre les doses de 175 mg/kg /jour et de 360 mg/kg /jour.
Des études sur la toxicité pour le développement embryofœtal ont été menées chez le rat et chez le macaque de Buffon. La CSENO pour les mères et pour le développement embryofœtal chez le rat était de 360 mg/kg /jour. La CSENO était de 60 mg/kg /jour pour les macaques gravides et de 120 mg/kg /jour pour les fœtus. Aucun potentiel tératogène ni aucun effet embryofœtal n'a été noté aux doses de 120 mg/kg /jour et moins.
Dans une étude sur la toxicité pour le développement prénatal et postnatal, on a administré à des rates gravides des doses de médocaril de ceftobiprole (0, 175, 250 et 360 mg/kg /jour) en perfusion IV de 4 heures, 1 fois par jour, pendant la période allant de l'implantation jusqu'au sevrage des petits de la première génération (F1) le jour 21 de l'allaitement. Le nombre de petits nés vivants (F1) a légèrement diminué à 360 mg/kg /jour en raison des pertes post-implantation associées à la toxicité maternelle. Aucun effet n'a été observé sur d'autres paramètres de la reproduction. Le développement fonctionnel et physique des petits était normal dans tous les groupes; l'accouplement des animaux de la génération F1 n'a pas été affecté par le traitement, et les paramètres de la reproduction sont restés intacts chez les animaux de la génération F1. Aucun effet lié au traitement n'a été observé chez les animaux de la génération F2.
La CSENO du médocaril de ceftobiprole pour les mères était de 175 mg/kg /jour en ce qui concerne la toxicité maternelle générale sans effet noté sur le poids corporel ni sur la consommation alimentaire, de 250 mg/kg /jour en ce qui concerne la toxicité pour l'appareil reproducteur sans effet noté sur les naissances vivantes ni sur les indices de viabilité chez les animaux de la génération F1 et de 360 mg/kg /jour pour ce qui est de la toxicité pour le développement des animaux des générations F1 et F2. L'inflammation du caecum survenue dans les groupes ayant reçu 175 mg/kg /jour était due à la toxicité maternelle générale.
Le ceftobiprole a été éliminé dans le lait à des concentrations représentant environ le cinquième des concentrations plasmatiques maternelles correspondantes. Les petits allaités n'ont pas subi d'exposition systémique au ceftobiprole, ce qui concorde avec une faible absorption par la voie d'administration orale.
On n'a encore réalisé aucune étude dans laquelle des petits sont traités par du médocaril de ceftobiprole.
Tolérance locale
Deux études de tolérance locale ont été effectuées chez le lapin. On a assisté à une légère diminution des événements indésirables (EI) irritants lorsqu'on comparait le médocaril de ceftobiprole fraîchement préparé (utilisé dans les 6 heures suivant sa préparation) et une formulation préparée plus de 30 heures auparavant.
Antigénicité
L'antigénicité du médocaril de ceftobiprole a été explorée chez le cobaye au moyen d'un test de maximalisation, d'un test d'anaphylaxie systémique active (ASA) et d'un test d'anaphylaxie cutanée passive (ACP) de quatre heures. La dose la plus faible était semblable à la dose clinique proposée, et la dose la plus élevée était cinq fois plus élevée.
Le médocaril de ceftobiprole a manifesté un potentiel antigénique. Des réactions positives au test d'ASA (démangeaison, horripilation) ont été observées chez les animaux ayant reçu des bolus IV ≥ 20 mg/kg de médocaril de ceftobiprole cinq fois par semaine pendant trois semaines ou 50 mg/kg de médocaril de ceftobiprole émulsifié avec l'adjuvant complet de Freund (ACD) ou l'adjuvant incomplet de Freund (AIF) une fois par semaine pendant trois semaines.
Néphrotoxicité
Aucun signe de n
éphrotoxicité n'a été observé chez les lapins mâles ayant reçu une dose IV unique de 160 mg/kg de médocaril de ceftobiprole. Les papilles rénales ont présenté une coloration rouge anormale.
Phototoxicité
Le ceftobiprole s'est avéré non phototoxique in vitro après irradiation par des rayons ultraviolets (UV). Le médocaril de ceftobiprole n'a induit aucune réaction cutanée phototoxique in vivo dans les conditions expérimentales utilisées.
Potentiel d'hémolyse et de turbidité plasmatique
Les analyses de sang de chien dans des conditions in vitro dans une solution de 13,3 % de RO65-5788 correspondant à 1,25 % de ceftobiprole n'ont révélé aucun cas notable d'hémolyse ni de turbidité ou de précipitation plasmatiques. Aux concentrations plus élevées, des cas d'hémolyse allant jusqu'à 7,3 % et des cas de turbidité et de précipitation plasmatiques modérées et élevées ont été signalés; ils ont été attribués à la faible solubilité du ceftobiprole dans le plasma en conditions de pH physiologique.
Bien que l'administration IV de médocaril de ceftobiprole formulé dans une solution de reconstitution ne cause pas d'hémolyse significative, elle peut causer des interactions plasmatiques indésirables dont la gravité va en augmentant si la concentration de la solution de perfusion se situe entre 12,5 et 50 mg/mL, indépendamment de l'espèce. La gravité des interactions plasmatiques indésirables peut être accrue par l'augmentation du volume de perfusion, par l'administration de doses multiples et par le prolongement de la perfusion.
3.2.4 Microbiologie
Le ceftobiprole est une céphalosporine à spectre étendu ayant une activité contre les bactéries aérobies à gram positif et à Gram négatif. Le ceftobiprole exerce son activité antibactérienne en se liant à des PLP essentielles dans les bactéries tant à gram positif (y compris le SARM) qu'à Gram négatif. Dans le cas des bactéries à gram positif, le ceftobiprole diffère des autres céphalosporines et des ß-lactamines en raison de son unique affinité élevée pour la PLP2a des staphylocoques résistants à la méthicilline. Le ceftobiprole a une forte affinité pour les PLP3 essentielles et les PLP2 d'Escherichia coli. Dans les modèles animaux d'infection, le traitement in vivo par le ceftobiprole n'a pas produit de mutants résistants de Staphylococcus aureus, d'Enterobacter cloacae ni de Klebsiella pneumoniae négatif pour la ß-lactamase à spectre étendu (BLSE).
Le ceftobiprole semble également être hydrolysé par les ß-lactamases des bactéries aérobies. Le ceftobiprole a présenté une efficacité clinique réduite contre les infections à Pseudomonas aeruginosa, avec une concentration minimale inhibitrice (CMI) > 4 µg/mL; par conséquent, il est déconseillé d'utiliser Zeftera contre Pseudomonas aeruginosa.
Les CMI du ceftobiprole contre les bactéries à gram positif et à Gram négatif n'ont pas été affectées par des séries de dilutions de raison 2 par des facteurs tels que le calcium bivalent, le chlorure de sodium à 2 %, le dioxyde de carbone à 5 % et un pH entre 6,4 et 8,2. Aucun effet lié à l'inoculum n'a été observé.
L'efficacité du ceftobiprole a été évaluée dans des modèles d'infection de la peau et des tissus mous, dans des modèles de septicémie et dans un modèle d'ostéomyélite à SARM chez le lapin.
- Le ceftobiprole a entraîné une réduction de > 1,7 log10 unités formatrices de colonies/gramme (UFC/g) du Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (SASM) dans les tissus cutanés comparativement à l'inoculum initial aux doses de 1,6 à 100 mg/kg /jour. À l'égard du SARM, le ceftobiprole a entraîné une réduction semblable ou supérieure de la charge bactérienne aux doses de 1,6 à 100 mg/kg /jour comparativement aux produits de comparaison. Le ceftobiprole s'est avéré efficace pour réduire le volume des lésions au point de perfusion chez les animaux infectés aussi bien par le SASM que par le SARM.
- Le ceftobiprole a été efficace dans le traitement de la septicémie expérimentale. Les souches visées comprenaient le SASM, le SARM (sauf SARM 8525), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Proteus mirabilis.
- Le ceftobiprole a été efficace par voie parentérale contre l'ostéomyélite à SARM dans le modèle d'ostéomyélite chez le lapin. Après le traitement par ceftobiprole, les titres bactériens dans tous les tibias gauches infectés des lapins évaluables se situaient sous le seuil de détection, tandis que chez les animaux traités par un produit de comparaison, 73 % des titres bactériens des tibias gauches infectés se situaient sous le seuil de détection. Les concentrations moyennes de ceftobiprole étaient 3 à 5 fois plus élevés dans les tibias gauches infectés que dans les tibias droits non infectés.
3.2.5 Conclusion
Des études de toxicologie non cliniques satisfaisantes ont été menées et ont été jugées adéquates. Les données toxicologiques concordaient avec les effets pharmacologiques du médocaril de ceftobiprole/ceftobiprole. Les études de toxicologie et de pharmacologie non cliniques appuient l'utilisation de Zeftera pour l'indication proposée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacologie humaine
Deux formulations de médocaril de ceftobiprole ont été utilisées dans les études cliniques des phases I, II et III. Les deux formulations (appelées formulations de phase II et de phase III) ont été employées dans le cadre des études résumées dans la présentation; la formulation commerciale n'a fait l'objet d'aucune étude. Les formulations différaient l'une de l'autre sur le plan de la quantité d'acide citrique, du pH et de la présence de mannitol. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante n'est prévue entre ces formulations.
Biodisponibilité
Comme le ceftobiprole (sous forme de médocaril de ceftobiprole) est administré par voie intraveineuse, sa biodisponibilité est censée être de 100 %; par conséquent, aucune étude de bioéquivalence n'a été effectuée, ni n'est prévue, pour comparer les différentes formulations. L'exposition systémique associée à ces formulations a été comparée dans plusieurs études de phase I. La concentration maximale (Cmax) du médicament est influencée par la durée de la perfusion, c'est-à-dire que les perfusions plus courtes (0,5 et 1 heure) ont entraîné des estimations plus élevées de la Cmax que les perfusions plus longues (2 heures). La demi-vie du ceftobiprole était semblable dans toutes les études. L'exposition systémique au ceftobiprole et la clairance de celui-ci étaient généralement semblables dans les études ayant fait appel aux formulations avec et sans mannitol.
Études in vitro
Deux études ont été menés sur des échantillons de plasma humain mis en commun provenant de sujets traités par 0,5 à 100 µg/mL de ceftobiprole et sur des échantillons de plasma humain non mis en commun fraîchement prélevés (moins de 72 heures après le prélèvement) provenant de sujets traités par 3,5 et 35 µg/mL de ceftobiprole. Les pourcentages moyens de liaison étaient de 17,3 % et de 15,4 %, respectivement, dans les deux études, pour une valeur moyenne de liaison aux protéines plasmatiques d'environ 16 %.
3.3.2 Pharmacocinétique
On a mené onze études de phase I sur des volontaires bien portants et une étude ouverte de phase II sur des patients atteints d'une infection compliquée de la peau et des tissus mous (ICPTM) à gram positif. Des données pharmacocinétiques ont aussi été publiées au sujet d'un nombre restreint de patients recrutés dans deux études pivotales de phase III. Les paramètres pharmacocinétiques du ceftobiprole ont été évalués dans une étude croisée à doses croissantes et dans des études à dose unique et à doses multiples croissantes.
La conversion du promédicament (médocaril de ceftobiprole) en médicament actif (ceftobiprole) était rapide et médiée par les estérases plasmatiques de type A, ce qui a fait en sorte que les concentrations du promédicament étaient faibles et qu'elles n'étaient mesurables que durant la perfusion. L'exposition systémique (ASC et Cmax) au ceftobiprole a augmenté de façon linéaire dans l'intervalle des doses IV de 125 à 1000 mg de ceftobiprole (perfusé sous forme de médocaril de ceftobiprole), administrées pendant 30 minutes. La demi-vie moyenne (t½) a été estimée à environ trois heures. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (18,4 L) était semblable au volume du liquide extracellulaire chez l'humain, ce qui est normal dans le cas des céphalosporines antibiotiques et évoque une faible pénétration intracellulaire du ceftobiprole. Les estimations du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) étaient sensiblement les mêmes dans l'ensemble de l'intervalle des doses étudiées (125 à 1000 mg) et elles sont restées constantes après l'administration d'une dose unique et de doses multiples. L'accumulation découlant de l'administration continue d'une dose toutes les 12 heures était négligeable. Selon les études in vitro, la liaison aux protéines plasmatiques dans le plasma humain était d'environ 16 %.
Le ceftobiprole a subi un métabolisme minime en métabolite à cycle ouvert. La clairance systémique totale, évaluée à environ 5 L/h, est demeurée sensiblement la même dans l'intervalle posologique à l'étude. On a récupéré entre 80 % et 90 % de la dose dans l'urine sous forme de ceftobiprole inchangé. L'excrétion urinaire du ceftobiprole a été calculée à partir des concentrations urinaires de ceftobiprole et de son métabolite à cycle ouvert. Le métabolite a présenté une demi-vie légèrement plus longue (5 heures) que le ceftobiprole (3 heures). Environ 5 % de la dose administrée a été éliminée dans l'urine sous forme de métabolite à cycle ouvert. Les paramètres pharmacocinétiques du ceftobiprole étaient stables 30 minutes après l'administration continue d'une perfusion IV de 750 mg de ceftobiprole pendant 12 jours, d'où l'on peut déduire que la pharmacocinétique ne varie pas dans le temps.
À la suite de la perfusion de 250 mg, le délai avant que les concentrations plasmatiques de ceftobiprole ne dépassent la concentration minimale inhibitrice à l'égard de 90 % des souches (CMI90), en l'occurrence 4 µg/mL, était d'environ quatre heures. En ce qui a trait aux doses de 500, 750 et 1000 mg, les concentrations de ceftobiprole non lié étaient supérieures à la CMI de 4 µg/mL en moyenne 58 %, 81 % et 85 % du temps, respectivement, avec un intervalle de 8 heures entre les doses, et en moyenne 37 %, 55 % et 57 % du temps, respectivement, avec un intervalle de 12 heures entre les doses. Ces résultats ont montré qu'une réduction de la dose, combinée à un prolongement du temps de perfusion, produisait un T > CMI (temps pendant lequel la concentration d'un antibiotique est supérieure à la CMI) semblable. Pour les besoins du traitement contre le SARM, un T > CMI90 équivalant à 40 % à 50 % de l'intervalle posologique est considéré comme suffisant. Le traitement par 1 g de ceftobiprole administré en perfusion de 90 minutes tous les jours pendant 8 jours a montré que les concentrations plasmatiques du ceftobiprole non lié (fondées sur une liaison protéique de 16 %) étaient supérieures à la CMI de 4 µg/mL pendant 8 heures en moyenne, soit l'équivalent de l'intervalle posologique.
Interactions médicament-médicament
Comme le ceftobiprole n'est ni un substrat ni un inhibiteur de la glycoprotéine p, aucune interaction liée au transport n'est prévue. Le ceftobiprole est peu métabolisé, il n'induit aucune isoenzyme du cytochrome P450 et il inhibe très faiblement les isoenzymes du cytochrome P450; par conséquent, aucune interaction métabolique médicament-médicament n'est prévue. La possibilité que le ceftobiprole interagisse avec d'autres agents ou que d'autres agents interagissent avec le ceftobiprole est considérée comme très faible. Une exploration pharmacocinétique en population portant sur l'administration IV de ceftobiprole à des volontaires bien portants et à des patients atteints d'une ICPTM a montré que l'administration concomitante des médicaments suivants n'affectait pas la pharmacocinétique du ceftobiprole : fentanyle, lidocaïne, paracétamol (acétaminophène), diclofénac, acide acétylsalicylique (aspirine), héparine, diphénhydramine, propofol, chlorhydrate d'hydromorphone, méthadone, bitartrate d'hydrocodone, métamizole sodique et furosémide.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Une étude pharmacocinétique visait à évaluer l'administration d'une dose unique de 250 mg de ceftobiprole pendant 30 minutes à des volontaires ayant une fonction rénale normale et à des patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L'exposition systémique, mesurée par la dernière ASC, a été supérieure de 29 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, et 2,5 et 3,3 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et sévère, respectivement, comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale. La clairance systémique (CLs) et la clairance rénale (CLR) totales ont diminué en même temps que la fonction rénale, de telle sorte que les réductions les plus importantes ont été relevées chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (CLS : 62 %; CLR : 78 %) et sévère (CLs : 75 %; CLR : 91 %). La proportion de ceftobiprole récupéré dans l'urine s'est située entre 32 % et 74 %, selon que les patients étaient atteints d'insuffisance rénale légère ou sévère. Les estimations de la Cmax et du Vss étaient semblables, indépendamment de la sévérité de l'insuffisance rénale. La demi-vie d'élimination était en corrélation inverse avec la fonction rénale, c'est-à-dire que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ont présenté la t1/2 moyenne la plus élevée, en l'occurrence 11 heures.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été menée sur l'effet du ceftobiprole chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique, car le ceftobiprole ne semble pas subir de métabolisme notable et que sa clairance systémique ne devrait pas être influencée de façon importante par l'insuffisance hépatique. L'absence d'études a été jugée acceptable.
Allongement de l'intervalle QTc
Deux études de phase I visaient à évaluer l'impact du ceftobiprole sur l'allongement de l'intervalle QTc chez les volontaires bien portants. La première, qui portait sur des perfusions uniques de 2 heures de 500 mg et 1000 mg de ceftobiprole (sous forme de médocaril de ceftobiprole) administrées à 32 hommes et 28 femmes volontaires bien portants, n'a fait ressortir aucune relation visible entre l'exposition au médicament et l'allongement de l'intervalle QTc. La seconde n'a pas permis de dégager de conclusions à l'égard de l'allongement de l'intervalle QTc, étant donné le faible nombre de sujets ayant subi des électrocardiogrammes (ECG) en série (4/20). Un grand nombre (10 sujets; 50 %) de réactions au point de perfusion ayant été déclarées comme des effets indésirables ont mené à l'abandon du traitement.
Âge
La pharmacocinétique du ceftobiprole chez les patients de moins de 18 ans n'a pas encore été définie.
Dans les études cliniques de phase III, l'effet de l'âge sur la pharmacocinétique du ceftobiprole a été examiné comme une covariable dans l'analyse pharmacocinétique en population englobant 211 personnes âgées (≥ 65 ans), dont 63 avaient ≥ 75 ans. L'âge ne constituait pas une covariable statistiquement significative dans le modèle pharmacocinétique de population final lorsque la clairance apparemment inférieure des sujets âgés était attribuée à la clairance de la créatinine. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est recommandé en fonction de l'âge seulement; cependant, comme l'insuffisance rénale est plus fréquente chez les personnes âgées, ce facteur devrait être pris en compte dans la détermination de la posologie des patients du troisième âge.
Sexe
L'effet du sexe sur la pharmacocinétique du ceftobiprole a été évalué dans deux études pharmacologiques cliniques. L'exposition systémique était plus élevée chez les femmes (Cmax plus élevée de 21 %; ASC plus élevée de 15 %) que chez les hommes. Les estimations de la CLS et du Vss étaient plus faibles de 12 % et 29 %, respectivement, chez les femmes que chez les hommes. Les estimations de la demi-vie étaient semblables chez les deux sexes (3 heures).
La clairance rénale et l'excrétion urinaire du ceftobiprole étaient semblables chez les hommes et chez les femmes. La proportion moyenne de produit inchangé excrété dans l'urine s'est établie entre 92 % et 96 %.
Aucun ajustement de la dose n'est recommandé en fonction du sexe.
Origine ethnique
Aucune étude clinique n'a abordé spécifiquement l'effet de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. L'analyse pharmacocinétique en population a montré que la clairance systémique du ceftobiprole ne variait pas selon l'origine ethnique.
Paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (essais chez l'humain)
Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques en population issues des essais de phase I ont fait ressortir un taux de succès d'environ 90 % ou plus pour les CMI de ceftobiprole ≤ 4 μg/mL contre les pathogènes à gram positif qui nécessitent un T > CMI de 30 %. En ce qui concerne les pathogènes à Gram négatif avec une CMI de ceftobiprole ≤ 4 μg/mL, le taux de succès par suite de l'administration de 500 mg de ceftobiprole en perfusion de 2 heures toutes les 8 heures, pour un T > CMI visé de 50 %, était d'au moins 89 % des cas.
3.3.3 Efficacité clinique
Le programme clinique visant à confirmer l'efficacité du ceftobiprole dans le traitement des ICPTM comprenait deux études de phase III (BAP00154 et BAP00414) et une étude ouverte de phase II (BAP00034). Toutes les études ont été réalisées conformément aux lignes directrices de l'ICH relatives aux bonnes pratiques cliniques. Les principaux pathogènes isolés dans les cas d'ICPTM qui ont été examinés dans le cadre de ces études sont : Staphylococcus aureus (y compris des isolats résistant à la méthicilline), Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp., Escherichia coli, Enterobacter spp. et Klebsiella spp.
Étude BAP00154
L'étude BAP00154, une étude d'efficacité et d'innocuité de phase III randomisée, à double insu et multicentrique, visait à évaluer la non-infériorité du ceftobiprole par rapport à la vancomycine sur le plan du taux de guérison clinique des ICPTM causées par des pathogènes à gram positif connus ou soupçonnés, et ayant dû être traitées par un antibiotique anti-SARM. Environ 790 sujets de 18 ans et plus ont été hospitalisés en raison d'un diagnostic d'infection correspondant à une ICPTM (définie comme une infection touchant les tissus mous profonds ou nécessitant une intervention chirurgicale importante) et d'une ou plusieurs des affections suivantes : infection dans les 30 jours ayant suivi une chirurgie ou un traumatisme, abcès (sans plaie ouverte) et cellulite. Les sujets ont été répartis aléatoirement à nombre égal dans un groupe traité par 500 mg de ceftobiprole ou dans un groupe traité par 1000 mg de vancomycine. Dans les deux groupes, le traitement consistait en l'administration d'une perfusion IV d'une durée de 60 minutes, 2 fois par jour, pendant 7 à 14 jours, et il pouvait être prolongé jusqu'à 28 jours si jugé nécessaire par le chercheur (le protocole initial prévoyait le prolongement du traitement au-delà de 14 jours jusqu'à un maximum de 28 jours si approuvé par un surveillant médical; une modification ultérieure, apportée vers la fin de la période de recrutement, a interdit le prolongement du traitement au-delà de 14 jours).
Le paramètre primaire et les paramètres secondaires de la non-infériorité du ceftobiprole par rapport à la vancomycine ont été atteints dans l'étude BAP00154 à l'égard du taux de guérison clinique, du taux d'éradication microbiologique, du taux de récidive clinique et du taux de rechute microbiologique chez les sujets atteints d'une ICPTM due à un pathogène à gram positif.
Les taux de guérison clinique au contrôle de guérison étaient semblables pour les deux médicaments, soit le ceftobiprole et la vancomycine, dans les populations coprimaires cliniquement évaluables, se situant à 93,3 % et 93,5 %, respectivement, avec un intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % pour la différence de 0,2 % (-4,4 %; 3,9 %). La population en intention de traiter a présenté des taux de 77,8 % et 77,5 %, respectivement, avec un IC bilatéral à 95 % pour la différence de 0,3 % (-5,5 %; 6,1 %). La non-infériorité du ceftobiprole par rapport à la vancomycine a été démontrée dans les deux populations coprimaires. Des résultats semblables ont été obtenus avec la population en intention de traiter modifiée et la population microbiologiquement évaluable.
Les taux de récidive clinique appuient aussi la non-infériorité du ceftobiprole par rapport à la vancomycine. Les taux de récidive clinique au moment de la dernière consultation dans la population cliniquement évaluable étaient de 1,6 % pour le ceftobiprole et de 0,8 % pour la vancomycine, avec un IC bilatéral à 95 % pour la différence de 0,8 % (-1,15 %; 2,68 %).
L'analyse des résultats microbiologiques au contrôle de guérison a montré que, chez 94 % des sujets microbiologiquement évaluables des groupes traités par ceftobiprole et par vancomycine, les pathogènes étaient considérés comme éliminés ou probablement éliminés (94,2 % et 93,5 %, respectivement), avec un IC bilatéral à 95 % pour la différence de 7 % (-3,8 %; 5,2 %). Des résultats semblables ont été obtenus dans la population en intention de traiter modifiée (68,3 % et 67,4 %, respectivement), avec un IC bilatéral à 95 % pour la différence de 0,8 % (-6,6 %; 8,2 %). Si la limite inférieure est de -10 % ou plus, cela veut dire que le ceftobiprole n'est pas inférieur à la vancomycine. Les taux d'éradication microbiologique dans la population microbiologiquement évaluable étaient semblables chez les sujets présentant des isolats d'infection positifs pour Staphylococcus aureus (SASM et SARM).
La non-infériorité du ceftobiprole par rapport à la vancomycine sur le plan des rechutes microbiologiques a été démontrée au moment de la dernière consultation. Les taux de rechute microbiologique étaient de 2,8 % chez les sujets traités par ceftobiprole et de 4,9 % chez ceux traités par vancomycine, avec un IC bilatéral à 95 % pour la différence de 2,1 % (-5,8 %; 1,6 %).
Les résultats de cette étude montrent que : 1) le ceftobiprole est aussi efficace que la vancomycine dans le traitement des ICPTM à gram positif; 2) le ceftobiprole administré à raison de 500 mg en perfusion intraveineuse de 60 minutes 2 fois par jour pendant 14 jours est sans danger et bien toléré.
Étude BAP00414
L'étude BAP00414, une étude de phase III randomisée, à double insu et multicentrique, visait à comparer l'efficacité et l'innocuité du ceftobiprole avec celles de la vancomycine associée à de la ceftazidime chez des sujets atteints d'une ICPTM, y compris d'une infection du pied diabétique, causée par des pathogènes à gram positif et/ou à Gram négatif. Il a fallu recruter environ 816 sujets âgés de 18 ans et plus qui étaient hospitalisés en raison d'une ICPTM pour obtenir 570 sujets cliniquement évaluables. Les sujets ont été répartis aléatoirement, selon un rapport 2:1, dans un groupe traité par 500 mg de ceftobiprole toutes les 8 heures et par placebo 2 fois par jour ou dans un groupe traité par 1000 mg de vancomycine toutes les 12 heures plus 1000 mg de ceftazidime toutes les 8 heures pendant 7 à 14 jours.
Le paramètre primaire et les paramètres secondaires de la non-infériorité du ceftobiprole par rapport à la vancomycine associée à de la ceftazidime ont été atteints dans l'étude BAP00414 à l'égard du taux de guérison clinique, du taux de récidive clinique, du taux d'éradication microbiologique et du taux de rechute microbiologique chez les sujets atteints d'une ICPTM, y compris d'une infection du pied diabétique, due à des pathogènes à gram positif, à Gram négatif ou de flore mixte.
Les taux de guérison clinique étaient semblables d'un groupe de traitement à l'autre dans la population cliniquement évaluable au contrôle de guérison, s'établissant à 90,5 % avec le ceftobiprole contre 90,2 % avec le produit de comparaison, avec un IC bilatéral à 95 % pour la différence de 0,4 (-4,2 %; 4,9 %). Dans la population en intention de traiter, les taux de guérison clinique étaient de 81,9 % avec le ceftobiprole contre 80,8 % avec le produit de comparaison, avec un IC bilatéral à 95 % pour la différence de 1,1 (-4,5 %; 6,7 %). La non-infériorité entre les deux traitements a été démontrée par le respect de la marge de non-infériorité de 10 %.
Les taux de guérison clinique dans la population microbiologiquement évaluable chez les sujets dont l'infection était due à Staphylococcus aureus (SARM et SASM) se sont situés à 89,7 % et 93,8 %, respectivement, avec le ceftobiprole et à 86,1 % et 93,3 %, respectivement, avec la vancomycine associée à de la ceftazidime. L'IC bilatéral à 95 % était de 3,5 (-9,4 %; 16,5 %) et de 0,4 (-6,0 %; 6,8 %), respectivement.
Les taux de guérison clinique chez les sujets atteints d'une infection du pied diabétique étaient de 86,2 % avec le ceftobiprole et de 81,8 % avec la vancomycine associée à de la ceftazidime, avec un IC bilatéral à 95 % de 4,4 (-5,9 %; 14,7 %). Ces taux étaient plus faibles que ceux observés avec d'autres types d'infection, et ce dans les deux groupes de traitement.
Les taux de récidive clinique au moment de la dernière consultation dans la population cliniquement évaluable étaient de 2,1 % avec le ceftobiprole et de 0,5 % avec la vancomycine associée à de la ceftazidime. L'IC bilatéral à 95 % pour la différence entre les taux de récidive clinique était de 1,7 (-0,0 %; 3,3 %). Si la limite supérieure est de 10 % au plus, cela veut dire que le ceftobiprole n'est pas inférieur à la vancomycine associée à de la ceftazidime.
Les taux d'éradication microbiologique étaient semblables avec le ceftobiprole et avec la vancomycine associée à de la ceftazidime dans la population microbiologiquement évaluable (88,0 % et 88,9 %, respectivement), avec un IC bilatéral à 95 % de -1,0 (-6,4 %; 4,5 %). Dans la population en intention de traiter modifiée, les taux d'éradication microbiologique étaient de 79,3 % et 79,0 %, respectivement, avec un IC bilatéral à 95 % pour la différence de 0,2 (-6,3 %; 6,8 %). La non-infériorité entre les deux traitements a été démontrée.
Les taux de rechute microbiologique au moment de la dernière consultation dans la population microbiologiquement évaluable étaient de 2,5 % avec le ceftobiprole et de 0 % avec la vancomycine associée à de la ceftazidime. La limite supérieure de l'IC bilatéral à 95 % relatif aux taux de rechute microbiologique avec le ceftobiprole moins les taux de rechute microbiologique avec la vancomycine associée à de la ceftazidime se situait sous la marge de non-infériorité de 10 %.
Les résultats de cette étude montrent que : 1) le ceftobiprole est aussi efficace que la vancomycine associée à de la ceftazidime chez les sujets atteints d'une ICPTM à gram positif et à Gram négatif, y compris chez les sujets atteints d'une infection du pied diabétique; 2) le ceftobiprole administré à raison de 500 mg en perfusion intraveineuse de 120 minutes 3 fois par jour est sans danger et bien toléré. L'exposition systémique globale au ceftobiprole semble avoir été plus faible chez les sujets atteints d'une ICPTM ayant une fonction rénale normale que chez les volontaires bien portants. Cependant, le T > CMI, considéré comme le plus important paramètre pharmacodynamique associé aux résultats cliniques favorables, était semblable dans les deux populations. Les paramètres pharmacocinétiques du ceftobiprole chez les sujets atteints d'une ICPTM seront approfondis dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique en population.
Étude BAP00034
L'étude BAP00034, une étude de phase II ouverte, non comparative et multicentrique, visait à évaluer le taux de guérison clinique et le taux d'éradication microbiologique/présumé des ICPTM à gram positif, y compris le SARM, à la suite d'un traitement par le ceftobiprole. Les sujets recrutés dans le cadre de cette étude étaient âgés de 18 à 75 ans et avaient reçu un diagnostic d'ICPTM, avec ou sans bactériémie, consistant en une infection de plaie chirurgicale ou de lésion traumatique (y compris des brûlures), en un abcès sans plaie ouverte nécessitant une intervention chirurgicale ou en une cellulite. Les sujets ont reçu 750 mg de ceftobiprole en perfusion IV de 30 ou de 60 minutes 2 fois par jour pendant 7 à 14 jours. Les sujets ont été évalués avant le début du traitement, pendant le traitement aux jours 1, 2, 3, 5 et 7 et, si le traitement était prolongé, aux jours 10 et 14 (ou dans les 24 heures suivant la consultation de fin de traitement). Dans les cas où le traitement a été prolongé, des évaluations ont été prévues les jours 17 et 21 (ou dans les 24 heures suivant la fin du traitement).
Les 34 (100 %) sujets atteints d'une ICPTM à gram positif, dont 4 étaient infectés par le SARM, ont présenté une guérison clinique. Une éradication microbiologique a été notée chez 21/23 (91 %) sujets microbiologiquement évaluables, dont 3 des 4 cas d'infection à SARM. Dans la population microbiologiquement évaluable, le délai d'éradication moyen était de 5,5 jours. On a observé une amélioration graduelle des signes et des symptômes cliniques à l'égard de tous les paramètres après la mise en route du traitement. Au contrôle de guérison, la majorité (79 %) des sujets de l'analyse en intention de traiter ne présentaient aucun signe ni symptôme clinique de l'infection, et la taille du site primaire de l'infection avait été considérablement réduite.
Autres pathogènes
Les indications proposées contre Enterococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis et Streptococcus agalactiae n'ont pas été approuvées en raison du manque de données cliniques relatives à l'efficacité.
Selon les données issues de la modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique ainsi que d'études cliniques menées auprès de cas d'infection à Pseudomonas aeruginosa pour lesquels la CMI était > 4 µg/mL, le ceftobiprole s'est avéré efficace chez seulement 50 % des patients. Par conséquent, le produit n'a pas été approuvé contre ce pathogène.
Le nombre de sujets infectés par Streptococcus pyogenes était faible parmi les cas d'infection du pied diabétique, et les données épidémiologiques portent à croire que la probabilité de contracter une ICPTM à Streptococcus pyogenes est < 5 %. Selon les essais cliniques en cours, 7 % d'un groupe d'isolats de streptocoques du groupe A étaient associés à une ICPTM sans infection du pied diabétique et < 1 %, à une ICPTM avec infection du pied diabétique. On a utilisé des données sur la surveillance de la CMI90 (0,06) et sur la valeur seuil à l'égard du genre Streptococcus (< 0,5 µg/mL) de même que des données historiques générales sur l'activité des céphalosporines contre Streptococcus pyogenes pour soutenir l'inclusion de Streptococcus pyogenes dans l'indication proposée contre les ICPTM sans infection du pied diabétique seulement.
Épreuves de sensibilité
Les CMI du ceftobiprole contre les bactéries à gram positif et à Gram négatif n'ont pas été affectées par des séries de dilutions de raison 2 par des facteurs tels que le calcium bivalent, le chlorure de sodium (NaCl) à 2 %, le dioxyde de carbone (CO2) à 5 % et un pH entre 6,4 et 8,2. De façon générale, aucun effet lié à l'inoculum n'a été observé.
3.3.4 Innocuité clinique
Les études d'innocuité clinique ont porté sur 1593 patients au total. Le nombre d'événements indésirables (EI), d'EI limitant le traitement et d'événements indésirables graves (EIG) chez les sujets traités par le ceftobiprole était semblable à celui observé chez les sujets traités par un produit de comparaison. Les sujets des deux études de phase III (y compris les cas de pied diabétique de l'étude BAP00414) ont été traités pendant 14 à 21 jours et 21 à 28 jours. Dans la population visée par l'analyse de l'innocuité, 18 sujets ont reçu du ceftobiprole pendant plus de 14 jours. Aucun patient n'a été traité par le ceftobiprole pendant plus de 21 jours. Deux patients cliniquement évaluables de l'étude BAP00414 et dix patients cliniquement évaluables de l'étude BAP00154 ont reçu un traitement pendant plus de 14 jours. Les EI signalés chez ces sujets étaient généralement semblables à ceux des sujets traités pendant une moins longue période. Le profil d'innocuité des sujets traités pendant plus de 14 jours était semblable à celui des cas d'ICPTM traités pendant 14 jours ou moins. Le pathogène isolé le plus fréquemment était Staphylococcus aureus (8/18 sujets).
Les principales réactions indésirables au médicament chez les patients traités par le ceftobiprole ont été les suivantes : nausées (9,1 %), dysgueusie (5,6 %), vomissements (4,8 %), diarrhée (4,8 %) et céphalées (4,5 %). La majorité (92,6 %) des EI étaient légers ou modérés. La proportion de sujets ayant abandonné le traitement en raison d'un EI lié au traitement était de 3,8 % chez les sujets traités par le ceftobiprole comparativement à 4,1 % chez les sujets traités par un produit de comparaison.
Durant les essais cliniques, les principales réactions indésirables au médicament à avoir entraîné l'abandon du ceftobiprole ont été les suivantes : éruption cutanée (0,6 %), nausées (0,5 %), vomissements (0,4 %), réaction d'hypersensibilité (0,3 %) et hyponatrémie (0,3 %). En ce qui concerne les produits de comparaison, les principales réactions indésirables au médicament à
l'origine d'un abandon ont été les suivantes : éruption cutanée (0,9 %), réaction d'hypersensibilité (0,9 %), nausées (0,5 %), réaction au point de perfusion (0,5 %) et diarrhée (0,5 %).
Chez les personnes traitées par des antibiotiques ß-lactamines qui ont des antécédents de sensibilité à plusieurs allergènes, l'anaphylaxie peut être sévère et parfois même fatale. Il n'arrivait pas plus souvent que les réactions d'hypersensibilité au ceftobiprole entraînent l'abandon du traitement ni qu'elles soient considérées comme des événements indésirables graves que dans le cas des produits de comparaison. Les patients déjà atteints d'un trouble du SNC ou d'un trouble convulsif pourraient présenter des convulsions à la suite d'un traitement par des ß-lactamines; il faut donc faire preuve de prudence lorsqu'on traite ce type de patients.
L'administration concomitante d'aminoglycosides et de certaines céphalosporines a causé une néphrotoxicité. La dose doit être ajustée pour les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] : 10 à < 50 mL/min). Aucun essai n'a été mené sur des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr : < 10 mL/min) ni sur des patients dialysés. L'administration concomitante d'aminoglycosides et de certaines céphalosporines a causé une néphrotoxicité. L'administration de Zeftera en concomitance avec des agents néphrotoxiques connus n'a pas été étudiée.
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients du troisième âge qui ont une fonction rénale normale. Cependant, comme les personnes âgées sont susceptibles de présenter une insuffisance rénale, la ClCr doit être prise en compte dans la détermination du schéma posologique pour cette population.
De façon générale, les résultats en matière d'innocuité indiquent que le ceftobiprole administré en perfusion IV de 120 minutes à raison de 500 mg 3 fois par jour est sans danger et bien toléré.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Zeftera (médocaril de ceftobiprole pour injection) est une nouvelle céphalosporine à spectre étendu ayant une activité in vitro contre la plupart des pathogènes courants à Gram négatif et à gram positif. Le ceftobiprole est une nouvelle céphalosporine qui se distingue par son activité étendue contre le SARM. Dans le cas des bactéries à gram positif, le ceftobiprole diffère des autres céphalosporines et des ß-lactamines en raison de son unique affinité élevée pour la PLP2a des staphylocoques résistants à la méthicilline. Le ceftobiprole a une forte affinité pour les PLP3 essentielles et les PLP2 d'Escherichia coli.
La présentation de drogue nouvelle appuie l'innocuité et l'efficacité de Zeftera dans le traitement des ICPTM, y compris les infections du pied diabétique ne menaçant pas le membre et sans ostéomyélite concomitante, causées par : Staphylococcus aureus (y compris les isolats résistant à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae et Klebsiella pneumoniae.
Les directives posologiques pour les patients atteints d'une ICPTM varient selon le type d'infection et la nature de l'organisme en cause. Une fois l'organisme identifié, il faut ajuster le traitement antimicrobien conformément aux directives figurant dans la monographie de produit de Zeftera.
Les ICPTM englobent les plaies profondes, notamment les incisions chirurgicales, les morsures et les lacérations qui deviennent infectées, les abcès volumineux ainsi que les ulcères infectieux qui peuvent mener à des complications s'ils sont accompagnés d'une maladie sous-jacente importante. Les infections de la peau et des tissus mous sont fréquentes dans la pratique clinique. Les infections postopératoires du site chirurgical représentent jusqu'à 25 % de toutes les infections nosocomiales, et leur traitement implique généralement l'hospitalisation du patient et l'utilisation de nombreuses ressources médicales.
L'émergence de pathogènes résistants, particulièrement le SARM, qui présentent une sensibilité réduite, a fait en sorte qu'on a dû modifier les schémas posologiques afin d'élargir le spectre de leur activité antibactérienne. Le traitement pose des difficultés cliniques pour le médecin, particulièrement face à la croissance des souches résistant à plusieurs médicaments et à la propagation de la résistance croisée aux antibiotiques.
Le profil d'innocuité de Zeftera est comparable à celui de la vancomycine, avec ou sans ceftazidime, et il est jugé sûr pour le traitement de sujets atteints d'une ICPTM, y compris les cas d'infection du pied diabétique ne menaçant pas le membre.
L'étiquette comporte une mise en garde indiquant que des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) sévères et parfois même fatales sont survenues chez des patients traités par des antibiotioques ß-lactamines et que ces réactions sont plus fréquentes chez les personnes ayant des antécédents de sensibilité à plusieurs allergènes. Zeftera à causé des réactions anaphylactiques. Avant la mise en route du traitement, il faut procéder à une évaluation approfondie du patient pour vérifier s'il a déjà eu des réactions d'hypersensibilité à d'autres céphalosporines, à des pénicillines ou à d'autres allergènes.
La dose doit être ajustée pour les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère. Comme les personnes âgées sont susceptibles de présenter une insuffisance rénale, la clairance de la créatinine doit être prise en compte dans la détermination du schéma posologique pour cette population.
Les convulsions associées à Zeftera sont principalement survenues chez des patients qui étaient déjà atteints d'un trouble du SNC ou d'un trouble convulsif. Il faut faire preuve de prudence lorsqu'on traite ce type de patients.
Des réactions au point de perfusion, notamment des douleurs, des phlébites et des thrombophlébites, ont été notées dans le cadre des essais cliniques.
Des cas d'hyponatrémie ont été signalés dans le cadre des essais cliniques portant sur Zeftera. Si le patient présente un risque d'hyponatrémie, il faut déterminer quelle est la meilleure solution de perfusion à utiliser avec Zeftera.
Les études cliniques ont montré que, de façon générale, Zeftera est non inférieur aux produits de comparaison, qu'il est bien toléré et qu'il est associé à un profil d'innocuité relativement acceptable. D'après les profils d'innocuité et d'efficacité, les avantages du traitement par Zeftera semblent l'emporter sur les risques. Des restrictions relatives aux risques associés aux problèmes d'innocuité de Zeftera ont été intégrées dans la monographie de produit.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Zeftera a un profil avantages/risques favorable pour le traitement des infections suivantes lorsqu'elles sont causées par des souches sensibles des micro-organismes désignés chez des patients de 18 ans et plus :
- Infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM), y compris les infections du pied diabétique ne menaçant pas le membre et sans ostéomyélite concomitante, causées par : Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus (y compris les isolats résistants à la méthicilline) et Streptococcus pyogenes.
La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Zeftera
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation : | 2007-07-16 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2007-08-31 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2008-06-23 |
| Évaluation clinique terminée : | 2008-06-26 |
| Évaluation de l'étiquetage terminée : | 2008-06-26 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2008-06-26 |