Sommaire des motifs de décision portant sur Zelboraf ™

3.3.1 Pharmacodynamique

Les études cliniques relatives au mécanisme d'action du vémurafénib n'ont pas été soumises à des fins d'examen (voir la section 3.2.1 Pharmacodynamique pour les études non cliniques). Des essais à doses progressives ont été réalisés auprès de patients afin d'établir une dose approprié de 960 mg deux fois par jour pour une dose quotidienne totale de 1920 mg (huit comprimés au total) pour les études de phase II et de phase III. On considère qu'il s'agit de la dose quotidienne tolérée maximale.

3.3.2 Pharmacocinétique

Une analyse pharmacocinétique de population utilisant les données regroupées obtenues auprès de 458 patients a estimé que les valeurs médianes à l'état d'équilibre de la C_max, de la C_min et de la SSC0-12 heures étaient de 62 μg/mL, 59 μg/mL et 734 μg*h/mL, respectivement. Un modèle ouvert à un compartiment avec une absorption de premier ordre et une élimination de premier ordre décrit adéquatement le profil du temps de concentration du vémurafénib dans l'analyse pharmacocinétique de population.

Absorption

À l'aide des comprimés de 240 mg prêts à être commercialisés, le vémurafénib a montré une pharmacocinétique linéaire entre 240 et la dose quotidienne recommandée de 960 mg deux fois par jour. Les niveaux de vémurafénib à l'état d'équilibre ont été atteints au jour 22 chez la plupart des patients (fourchette de 15 à 29 jours). La biodisponibilité du vémurafénib n'a pas été établie et l'effet de la nourriture sur l'absorption du vémurafénib n'est pas connu actuellement.

Le vémurafénib à 960 mg deux fois par jour (en utilisant les comprimés de 240 mg) a été absorbé avec une période moyenne pour atteindre une concentration plasmatique maximale d'environ quatre heures. Le vémurafénib montrait une accumulation marquée après un dosage répété à 960 mg deux fois par jour avec une forte variabilité entre les patients.

Distribution

Chez les patients atteints de mélanome métastatique, on a estimé que le volume apparent de la distribution pour le vémurafénib était de 91 L (avec une variabilité entre les patients de 64,8 %). Le vémurafénib était fortement lié aux protéines plasmatiques de l'humain in vitro (plus de 99 %).

Métabolisme

Lors d'une étude du bilan massique humain qui utilisait du vémurafénib radiomarqué, le vémurafénib a subi un métabolisme limité par le foie. Les métabolites représentaient en moyenne moins de 6 % de la radioactivité plasmatique. Dans les fèces, le composé parent et trois métabolites primaires représentaient 54,6 % et 13,5 % de la radioactivité totale de départ, respectivement, lorsqu'on les recueillait jusqu'à 96 heures.

Élimination

Les résultats de l'étude du bilan massique ont montré que la majorité de la radioactivité était sécrétée dans les fèces (94 %) et on en a trouvé très peu (moins de 1 %) dans l'urine.

Études sur les interactions médicamenteuses

Le vémurafénib peut augmenter l'exposition plasmatique des médicaments métabolisés principalement par les enzymes CYP1A2 et CYP2D6 et diminue l'exposition plasmatique des médicaments métabolisés principalement par l'enzyme CYP3A4. Les réductions de doses pour les médicaments métabolisés principalement par les enzymes CYP1A2 et CYP2D6 doivent être prises en considération sur la base de leurs intervalles thérapeutiques avant un traitement concomitant avec du vémurafénib. Lorsqu'une dose unique de warfarine était coadministrée après un dosage répété avec du vémurafénib pendant 15 jours, certains patients présentaient une exposition accrue à la warfarine (moyenne de 20 %). D'autres études ont démontré que le vémurafénib inhibait l'enzyme CYP2C9 in vitro. Par conséquent, il convient de faire preuve de prudence lorsqu'on administre du vémurafénib en même temps que la warfarine (un substrate de CYP2C9) chez les patients.

Les études in vitro ont indiqué que le vémurafénib n'était métabolisé que dans une faible mesure par les cellules hépatiques humaines, et que cela était dû principalement à l'oxydation induite par le CYP3A4. Les études chez l'homme afin de déterminer les effets d'un fort inhibiteur ou inducteur du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du vémurafénib n'ont pas été menées.

Populations particulières

Les reins représentent moins de 1 % du vémurafénib excrété (étude du bilan massique) et l'insuffisance rénale ne devrait pas avoir de répercussions sur l'exposition au vémurafénib. Les études chez les rats indiquent que la principale voie d'élimination est l'excrétion biliaire, et l'insuffisance hépatique peut augmenter l'exposition systémique au médicament. D'après l'analyse pharmacocinétique de la population, aucun ajustement de la dose de départ n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée préexistante. L'innocuité et l'efficacité de Zelboraf chez les patients atteints d'une grave insuffisance hépatique n'ont pas été établies. Un nombre limité de données pharmacocinétiques donnent à penser que les patients atteints d'insuffisance hépatique grave sont susceptibles de présenter des concentrations plus élevées de vémurafénib dans l'organisme et que cela donnerait lieu à leur exposition plus fréquente à des événements indésirables, y compris l'allongement de l'intervalle QTc. C'est pourquoi l'emploi de Zelboraf chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave commande la prudence, comme l'explique la monographie du produit.

L'exposition moyenne à l'état d'équilibre chez les femelles était environ 14 % supérieure à celle chez les mâles. Bien qu'il ne soit pas nécessaire d'ajuster la dose selon le sexe, on ne sait pas clairement si cette différence d'exposition est liée au sexe ou à un effet de la taille du corps.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité de Zelboraf (vémurafénib) sur les mélanomes a été évaluée lors d'une étude clinique comparative de phase III auprès de 675 patients et d'une évaluation comparative d'études cliniques à une seule branche auprès de 132 patients. Avant l'inscription à l'étude, des spécimens d'échantillons provenant de tous les patients ont fait l'objet d'essais pour déceler la présence de mutations BRAF V600 par l'épreuve de mutation cobasMC 4800 BRAF V600. Environ 50 % des patients atteints d'un mélanome dépisté pour les études cliniques avaient des tumeurs BRAF V600-positives. L'épreuve a été conçue pour détecter les kinases V600E, et elle a une spécificité élevée. Elle est moins sensible pour détecter les autres mutations V600, y compris la deuxième mutation la plus courante, V600K. Les données cliniques qui soutiennent l'utilisation de Zelboraf pour les patients présentant des mutations BRAF autres que V600E sont limitées. D'après des données non cliniques et un nombre limité de données cliniques, le vémurafénib ne serait pas efficace chez les patients dont les tumeurs ne sont pas positives pour les mutations BRAF V600. C'est pourquoi l'efficacité et l'innocuité de Zelboraf n'ont pas été évaluées chez cette population de patients.

Étude de phase III sur des patients n'ayant jamais reçu de traitement

Dans une étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, menée en mode ouvert avec groupe témoin, 337 patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique BRAF V600-positif et n'ayant pas reçu précédemment de traitement ont été randomisés avec Zelboraf (960 mg deux fois par jour) et 338 ont reçu un traitement randomisé à la dacarbazine (1000 mg/m² toutes les trois semaines). Quinze pour cent des patients (48) randomisés à la dacarbazine n'ont reçu aucun médicament administré pendant étude. Cet abandon sélectif a toutefois été jugé peu susceptible d'influencer les résultats des analyses en matière d'efficacité. Trente-deux des 48 patients ont fourni des données de suivi avec un taux de survie, et un traitement subséquent contre le cancer a été signalé chez 9 patients (18,8 %). Toutes les données de ces patients ont été incluses dans les analyses en intention de traiter, conformément au principe de ce type d'analyse, y compris les données recueillies après l'application subséquente d'un traitement contre le cancer. De plus, l'évaluation des patients ayant reçu au moins un des traitements médicamenteux à l'étude indique que les caractéristiques de base mesurées sont demeurées équilibrées entre les deux groupes d'étude.

Le traitement a continué jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'à ce que la toxicité atteigne un degré inacceptable ou jusqu'au retrait du consentement. Les critères d'évaluation co-primaires de l'étude étaient le taux de survie en général et le taux de survie sans progression. Les principaux critères d'efficacité secondaires comprenaient le meilleur taux de réponse général confirmé (BORR) et la durée de la réponse.

On a constaté une amélioration significative du point de vue statistique et clinique dans le taux de survie en général pour les patients traités avec Zelboraf, avec un ratio de risque de 0,37 [intervalle de confiance (IC) de 95 % : 0,26; 0,55], ce qui représente une diminution de 63 % dans le danger de mort avec Zelboraf par rapport à la dacarbazine. Le taux de survie sans progression dans l'évaluation réalisée par les chercheurs était plus long pour Zelboraf par rapport à la dacarbazine, avec un ratio de risque pour le taux de survie sans progression de 0,26 (IC de 95 % : 0,20; 0,33), ce qui représente une réduction de 74 % du risque de progression ou de décès pour Zelboraf par rapport à la dacarbazine. L'avantage du taux de survie en général s'est maintenu lors de l'analyse actualisée de 90 jours relative à l'innocuité.

Le meilleur taux de réponse général confirmé, soit le deuxième critère secondaire (réponse complète plus réponse partielle), selon l'évaluation par le chercheur, a été significativement amélioré (probabilité inférieure à 0,0001) dans le bras Zelboraf (48,4 %) (IC de 95 % : 41,6 %, 55,2 %) par rapport au bras dacarbazine (5,5 %) (IC de 95 % : 2,8 %, 9,3 %). Parmi les 106 patients sous Zelboraf qui ont montré un taux de réponse confirmé, le délai de réponse moyen était de 1,4 mois (fourchette : 1,0 à 5,5). Parmi les 12 patients sous dacarbazine qui ont montré un taux de réponse confirmé, le délai de réponse moyen était de 2,7 mois (fourchette : 1,6 à 5,8).

La qualité de vie a été utilisée à l'aide de la version 4 du questionnaire FACT-M (Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma). Les analyses du questionnaire FACT-M et de ses sous-échelles ont indiqué qu'il n'y avait aucune différence dans la qualité de vie mesurée au fil du temps relative au traitement administré pendant l'étude aux patients traités avec Zelboraf par rapport aux patients traités avec de la dacarbazine. La proportion de patients qui présentent une amélioration dans l'évaluation du médecin relative à l'état du rendement était plus élevée chez les patients traités par Zelboraf (63,4 %) (IC de 95 % : 57 %, 69 %) que chez les patients traités par dacarbazine (20,2 %) (IC de 95 % : 15 %, 26 %).

Au total, on a déclaré que 19 patients sur les 220 dont on avait analysé les tumeurs par séquençage rétrospectif avaient un mélanome BRAF V600K-positif lors de cette étude de phase III. Bien que les analyses en matière d'efficacité soient limitées par le petit nombre de patients par rapport aux patients présentant une mutation V600E, les analyses en matière d'efficacité ont indiqué un avantage de Zelboraf chez les patients présentant une mutation V600K. Quatre patients présentant une mutation V600K sur dix traités par Zelboraf ont répondu au traitement pas rapport à zéro patient sur neuf dans le bras dacarbazine. En outre, on a observé l'avantage thérapeutique du Zelboraf sur le taux de survie en général et le taux de survie sans progression dans la sous-population présentant une mutation V600K avec les ratios de risque de 0,27 (IC de 95 % : 0,05; 1,51) et de 0,09 (IC de 95 % : 0,02; 0,45), respectivement.

Étude de phase II chez des patients n'ayant pas répondu à au moins un traitement systémique précédent

Une évaluation comparative d'études à une seule branche, multicentrique, multinationale, de phase II a été menée auprès de 132 patients atteints d'un mélanome métastatique BRAF V600-positif. Lors de cette étude, la proportion de patients ayant reçu un traitement préalable avec de l'IL-2 (39 %) était supérieure à celle des patients traités par dacarbazine (23 %). La durée moyenne du suivi était de 6,9 mois (fourchette : 0,6 à 11,3).

Le critère du meilleur taux de réponse général confirmé (BORR) par l'évaluation d'un comité d'évaluation indépendant était de 52 % (IC de 95 % : 43 %, 61 %). Les patients qui ont reçu un traitement préalable à l'IL-2 ou à la dacarbazine présentaient un taux de réponse général confirmé (BORR) de 48 % (IC de 95 % : 34 %, 62 %) ou de 60 % (IC de 95 % : 41 %, 77 %), respectivement. La médiane du temps de réponse a été de 1,4 mois, et 75 % des réponses se sont produites avant 1,6 mois du traitement. La médiane de la durée de la réponse a été de 6,5 mois.

Neuf patients sur les 132 présentaient des mutations BRAF V600K confirmées par le séquençage de Sanger. Parmi ces patients, trois avaient une réponse partielle, trois avaient une maladie stable, deux avaient une maladie progressive et un n'était pas évaluable.

La monographie de produit énonce clairement que l'efficacité de Zelboraf pour les patients ayant reçu un traitement préalable, y compris les traitements à la dacarbazine et à l'interleukine-2 (IL-2), se fonde sur les données objectives relatives aux taux de réponse tirées d'une évaluation comparative d'études de phase II à une seule branche. À défaut d'autres thérapies efficaces et de taux de réponse sans précédent d'une durée significative chez ces patients, Santé Canada a accordé une autorisation de commercialisation pour les patients présentant des mutations BRAF V600 et n'ayant pas répondu aux traitements précédents d'après cette évaluation comparative d'études à une seule branche.

3.3.4 Innocuité clinique

Les réactions indésirables ont été relevées à partir des deux études cliniques décrites à la section 3.3.3 Efficacité clinique. La durée moyenne du traitement dans les études de phase III et de phase II était de 4,2 mois et 5,7 mois, respectivement.

Les événements indésirables les plus courants relevés avec l'utilisation de Zelboraf étaient l'arthralgie, les érythèmes, l'alopécie, la fatigue, la réaction de photosensibilité, la nausée, le prurit, et le papillome cutané. D'autres événements très courants (> 10 %) comprenaient les coups de soleil; la dépression; la diminution de l'appétit; les céphalées; l'arthrite; la dorsalgie; le syndrome d'enflure douloureuse des mains et des pieds; l'alopécie; ainsi que les œdèmes périphériques. Les événements courants (> 1 % et < 10 %) comprenaient la déshydratation; la perte de conscience/syncope; la paralysie faciale; le gonflement articulaire; la faiblesse musculaire; et les lésions cutanées. Des événements moins courants mais graves comprenaient l'allongement du QTc, des réactions ophtalmologiques (y compris l'uvéite, l'iritis et l'occlusion veineuse rétinienne), de graves réactions d'hypersensibilité (y compris le choc anaphylactique, le syndrome de Stevens-Johnson, l'épidermolyse bulleuse toxique et l'hypotension), ainsi que des anomalies des enzymes hépatiques de grade 3 et 4.

Les femelles subissaient environ deux fois plus d'événements significatifs du point de vue clinique (soit des événements > grade 3, soit des événements indésirables graves, à savoir l'arthralgie, des réactions de photosensibilité et des érythèmes) que les mâles dans cette étude. Lors des études cliniques, les patients âgés (> 65 ans) ont subi davantage d'événements indésirables tels que des carcinomes squameux cutanés, une diminution de l'appétit, et des problèmes cardiaques. On a aussi observé le syndrome de lyse tumorale dans les études cliniques et on l'a inclus à la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit.

Les tumeurs secondaires sont très préoccupantes avec Zelboraf. Bien que Zelboraf soit efficace dans le traitement des mélanomes métastatiques dans la population présentant des mutations BRAF V600-positives, paradoxalement d'autres tumeurs augmentent, principalement les carcinomes squameux cutanés moins invasifs, mais aussi potentiellement des mélanomes plus agressifs et des carcinomes squameux non cutanés. Les études cliniques soumises ont fait état de carcinomes squameux cutanés (24 % dans l'ensemble de toutes les études) et de nouveaux mélanomes primaires (2 % dans l'étude de phase III), et les études en cours ont relevé récemment deux cas de carcinomes squameux non cutanés de la tête et du cou (tonsilles et langue).

Zelboraf à la dose thérapeutique de 960 mg deux fois par jour a été associé à l'allongement du QTc, à une diminution du rythme cardiaque, ainsi qu'à une hausse de la tension artérielle lors des études de phase II et III. On a observé un allongement du QTc selon la dose. L'ampleur de l'allongement du QTc allait d'une moyenne de 11-15 msec lors de l'étude de phase II et atteignait un effet maximal de 22,1 msec (IC de 90 % : 14,2; 30,0) d'ici le cycle 6 lors de l'étude de phase III. On a déclaré que des élévations de la tension artérielle étaient associées à Zelboraf. Lors de l'étude de phase III, le changement moyen par rapport à la valeur de référence allait de 4 à 10 mm Hg pour la tension artérielle systolique et de 0 à 8 mm Hg pour la tension artérielle diastolique au cours du traitement.

Malgré d'importantes préoccupations sur l'innocuité de Zelboraf et le nombre limité de données en la matière (chez une population de patients limitée sur une durée relativement courte), le profil d'innocuité général de Zelboraf est acceptable et gérable. L'étiquetage approuvé par Santé Canada permettra d'assurer la surveillance et l'atténuation adéquates de certains événements indésirables graves, dans la mesure du possible. Une case Mises en garde et précautions a été ajoutée à la monographie de produit : elle cite l'allongement du QTc et des tumeurs secondaires comme des événements indésirables significatifs. Une déclaration selon laquelle Zelboraf n'a pas fait l'objet d'études chez les patients atteints d'une grave insuffisance hépatique a aussi été incluse dans la case Mises en garde et précautions. À la section Mises en garde et précautions, il est énoncé qu'il ne faut pas utiliser Zelboraf chez les patients atteints de tumeurs BRAF de type sauvage ou chez les patients pour lesquels on ne connaît pas l'état des mutations BRAF, et que les données cliniques qui appuient l'utilisation de Zelboraf chez les patients atteints de mutations BRAF autres que V600E sont limitées.