Sommaire des motifs de décision portant sur Zemplar
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Zemplar
Paricalcitol, 5 mcg/mL, Solution pour injection, Intraveineuse
Abbott Ltée.
No de contrôle de la présentation : 087818
Émis le : 2005-11-18
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiens à maintenir et à améliorer leur santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments :
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et des Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé des aliments;
- et en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et aux
anadiennes de faire des choix sains, ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis Of Decision (SBD) ZEMPLAR*, Paricalcitol, 5 mcg/mL, Solution, Abbott Laboratories Ltd., Submission Control No. 087818
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02266202
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
*Marque déposée de Laboratoires Abbott Limitée. Tous droits de propriété industrielle et commerciale accordés sous licence.
2 Avis de décision
Le 31 mars 2005, Santé Canada a émis à l'intention de Laboratoires Abbott Limitée un avis de conformité du produit thérapeutique Zemplar*. Zemplar* contient la substance médicinale appelée paricalcitol, analogue synthétique de la vitamine D.
Zemplar* est indiqué pour la prévention et le traitement de la hyperparathyroïdie secondaire associée avec l'insuffisance rénale chronique. Les patients atteints d'insuffisance rénale produisent moins de vitamine D, une condition qui peut aboutir à des niveaux élevés de l'hormone parathyroïde (HPT) et contribuer à l'ostéodystrophie rénale. Le paricalcitol semble corriger la carence de la vitamine D et réduire les niveaux de l'hormone parathyroïde (HPT) en empêchant directement la synthèse de pre-pro-PTH mRNA par les glandes parathyroïdes et par son effet antiproliférante sur les cellules parathyroïdiennes.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur les données chimiques, les renseignements sur la fabrication, et les résultats d'études précliniques et cliniques jugées adéquates. L'innocuité de Zemplar* fut l'objet d'une étude portant sur 660 patients qui ont pris part aux essais cliniques de phases II/III/IV. Les données soumises démontrent que Zemplar* peut être administré de façon sécuritaire selon les conditions décrites dans la monographie de produit.
Zemplar* (5 mcg/mL paricalcitol) est commercialisé en ampoules ou en fioles cachetés par bouchons-couronne dont chacune contient 1 mL ou 2 mL. La dose initiale recommandée de Zemplar* est 0,04 mcg/kg à 0,1 mcg/kg (2,8 à 7 mcg) administrée sous forme d'injection bolus intraveineuse à tout moment durant la dialyse par la ligne d'hémodialyse, au maximum tous les deux jours. Si la réaction n'est pas suffisante, la dose peut être augmentée de 2 à 4 mcg aux intervalles de 2 à 4 semaines. Les niveaux de calcium sérique et de phosphore doivent être surveillés de façon fréquente. Les recommandations de dosage sont décrites dans la monographie du produit.
Zemplar* est contre-indiqué chez les patients qui démontrent des signes de toxicité à la vitamine D, d'hypercalcémie ou d'hypersensibilité à ses ingrédients.
Les conditions détaillées relatives à l'usage de Zemplar* sont décrites dans la monographie de produit. Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le profil avantages/risques de Zemplar* est favorable à la prévention et au traitement de la hyperparathyroïdie secondaire associée avec l'insuffisance rénale chronique.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Procédés de fabrication et contrôles de processus
La substance médicamenteuse, le paricalcitol, est un dérivé synthétique. La méthode de fabrication, les contrôles exercés durant la fabrication et le contrôle des réactifs/solvants, produits intermédiaires sont jugés acceptables.
Caractérisation
Les données relatives à l'élucidation/caractérisation structurale sont considérées comme acceptables. La principale norme de référence a été correctement caractérisée. Les résultats des essais montrent que les méthodes permettent de différencier le produit de ses isomères potentiels et qu'aucune des transformations chimiques n'entraîne une perte de la chiralité.
Les impuretés et produits de dégradation résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits sont conformes aux normes établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés à partir de l'analyse de lots et sont par conséquent acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les rapports de validation de tous les procédés qui ont servi à l'analyse du paricalcitol demi-fini et fini ont été présentés et jugés acceptables. Les spécifications de la substance médicamenteuse sont considérées comme acceptables.
Les résultats de l'analyse de 15 à 20 lots ont été fournis. Les données obtenues à partir d'analyses de lots ont été examinées et jugées acceptables conformément aux spécifications du produit.
Les constituants d'emballage proposés ont été jugés acceptables.
Stabilité
Les résultats d'études sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et de longue durée montrent que le paricalcitol est un composé stable lorsqu'il est conditionné de la façon prévue pendant la période d'entreposage proposée. Le médicament en vrac est également stable dans les conditions d'entreposage prévues.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Zemplar* est une solution limpide, incolore, stérile et apyrogène. Il se compose de 5 mcg/mL de paricalcitol dans un milieu cosolvant constitué d'éthanol (20 % vol/vol), de propylène glycol (30 % vol/vol) et d'eau pour injection(QS). Les fioles de 1 mL et 2 mL de même que les ampoules d'un volume de remplissage de 1 mL et 2 mL contiennent une préparation identique. Les préparations proposées sont considérées comme acceptables d'après les données sur la solubilité de la substance médicamenteuse.
Les fioles et les ampoules sont en verre, de type USP I. La fiole (bouteille) est muni d'un bouchon à cape et d'une bague à cape (verte pour les contenants de 1 mL et bleu foncée pour les contenants de 2 mL). Les ampoules ne portent aucune inscription; la grosseur des ampoules diffère pour le volumes de 1 mL et le volume de 2 mL. L'emballage consiste de cartons de 25 fioles ou de 5 ampoules.
Élaboration du produit pharmaceutique
On a procédé à des essais pour déterminer la solubilité du paricalcitol en fonction de la composition de milieux cosolvants constitués d'eau, d'éthanol et de propylène glycol. Les données relatives à la solubilité et à la compatibilité de la substance médicamenteuse avec les excipients proposés ont été notées. Les données relatives à l'élaboration du produit pharmaceutique sont jugées acceptables
Des études ont été menées pour déterminer si le système de fermeture des fioles et des ampoules était approprié. D'après les données sur la mise au point des constituants d'emballage, l'emballage proposé pour le produit semble satisfaisant.
Un protocole d'analyse microbiologique a été appliqué pour évaluer les propriétés bactéricides/fongicides de Zemplar*. D'après les études effectuées, les échantillons de 2 mcg/mL de paricalcitol étaient bactériostatiques et fongistatiques pendant une période maximale de 48 heures. Le temps de maintien de 42 heures de Zemplar* est jugé acceptable.
Procédés de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Les spécifications de tous les ingrédients doivent être en conformité soit aux normes de l'USP/NF, ou de la Ph. Eur.
Le procédé de fabrication est simple et comporte la stérilisation terminale. La méthode de fabrication est jugée acceptable et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Les données de validation relatives au temps de maintien du produit en vrac, à la stérilisation/dépyrogénation des constituants d'emballage et à la stérilisation terminale du produit fini sont jugées acceptables.
Contrôle du produit pharmaceutique
Zemplar* a été soumis à desessais visant à en vérifier l'activité, l'identité, la limpidité, la stérilité, le volume et la présence d'impuretés, de particules et d'endotoxines d'origine bactérienne. Les données de validation relatives à tous ces essais sont jugées acceptables.
Les données issues des analyses finales de lots ont été examinées et jugées acceptables compte tenu des spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
Les données relatives à la stabilité indiquent que les ampoules et les fioles munis du système de fermeture proposé sont acceptables pour le produit fini.
D'après les données de stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel et accélérés, la durée de conservation prévue de 12 mois est jugée acceptable quand le produit est conditionné dans des fioles, et de 24 mois, lorsqu'il est conditionné dans des ampoules. Tous les emballages doivent être conservés à une température variant de 15 à 25 °C et protégés contre la lumière, le gel et la chaleur excessive.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des locaux et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les produits fabriqués sur place.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité d'agents adventifs
S/O
3.1.5 Résumé et conclusion
Cette présentation de drogue nouvelle satisfait aux exigences de la Division C.08.002 du Règlement sur les aliments et drogues en ce qui concerne l'information sur la qualité (chimie et fabrication).
L'information sur la chimie et la fabrication présentée pour Zemplar* montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration du produit et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats ont été mis en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Des études in vitro et in vivo ont été menées pour étudier l'activité pharmacodynamique du paricalcitol comparativement à l'analogue approuvé de la vitamine D, le calcitriol. Dans les études in vitro, on a utilisé différentes concentrations de paricalcitol et de calcitriol avec des cellules parathyroïdiennes bovines; dans les études in vivo, on a administré différentes doses de ces deux médicaments à des rats partiellement néphrectomisés.
Le paricalcitol a démontré les principales activités pharmacodynamiques suivantes:
- Réduction significative des taux de parathormone (PTH) proportionnelle à la concentration, d'une façon semblable à celle du calcitriol.
- Diminution importante des taux de pre-pro-PTH m ARN messager et du poids des glandes parathyroïdes. Le calcitriol produit des effets semblables.
- Légère élévation des taux de calcium (Ca) et de phosphate (PO4) chez les rats auxquels on a administré de fortes doses (16 mcg/kg) de paricalcitol. Administré à fortes doses (8 ngs/rat/dose), le calcitriol a provoqué une élévation importante des taux de Ca et de PO4. De fortes doses de calcitriol ont également augmenté les taux de récepteurs de la vitamine D dans l'intestin; le paricalcitrol n'a pas eu cet effet.
Des études pharmacodynamiques secondaires ont permis d'évaluer l'effet du paricalcitol sur les os. Le paricalcitol s'est révélé sept fois moins efficace que le calcitriol pour favoriser la mobilisation osseuse.
On a effectué des études de toxicité d'une durée de trois mois sur des chiens auxquels on a administré des doses de paricalcitol qui ont entraîné des concentrations plasmatiques de 317 pg/mL et de 1 081 pg/mL (chez l'humain, les concentrations maximales se situent entre 300 et 450 pcg/mL). Ces études n'ont pas révélé d'effets sur la fonction cardiaque, la fonction pulmonaire ou du système nerveux central (SNC).
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
On n'a pas effectué d'études sur l'absorption puisque, pour l'utilisation clinique prévue de ce produit, l'administration se fait par voie intraveineuse.
Distribution
On a étudié la distribution quantitative du produit dans les tissus après avoir administré une dose unique de 3 mcg/kg de paricalcitol à des rats mâles et femelles par voie intraveineuse. Le paricalcitol s'est distribué rapidement dans tout l'organisme et n'a pas semblé se concentrer de façon sélective dans un tissu particulier. Après 30 minutes, la concentration plasmatique était d'environ 18 ng eq/mL, après deux heures, elle était d'environ 9 ng eq/mL; après six heures, de 2,1 ng eq/mL, et après vingt-quatre heures, de 0,14 ng eq/mL. Deux heures après l'administration, la concentration dans le foie était, à 8,4 ng eq/g; dans les glandes surrénales, à 6,9 ng eq/g; dans les poumons, à 6,7 ng eq/g; dans les reins, à 5,3 ng eq/g; et dans le pancréas, à 4,0 ng eq/g. Après 72 heures, le médicament était pratiquement indétectable.
Dans la circulation sanguine, le paricalcitol était en grande partie lié aux protéines. Dans toutes les études effectuées in vitro sur le plasma de souris, de rats, de chiens, de singes et de sujets humains, on a observé que de 99,9 à 100 % du paricalcitol se liait aux protéines à des concentrations très variées (1-100 ng/mL).
Métabolisme
Dans des études faites sur des rats chez lesquels on avait introduit une canule dans le canal biliaire, de 90 à 95 % de la dose administrée par voie intraveineuse s'est retrouvée dans les fèces des animaux au cours des 24 heures suivantes. L'excrétion urinaire équivalait à 1 % chez les rats mâles et à 9 %, chez les rats femelles. On a retrouvé moins de 4 % du médicament mère dans la bile; le reste était constitué de métabolites non identifiés. L'un de ces métabolites, appelé M3, constituait 50 % du total. Ce métabolite était identique à 75 % des métabolites trouvés dans les urines des rats femelles. La demi-vie du médicament mère était d'environ 3 heures, et seul le médicament mère a été décelé dans le plasma. Des expériences semblables menées sur des chiens ont mis en évidence la production de plusieurs métabolites. Le métabolite M3 était le seul produit commun chez les rats et les chiens; il représentait 50 % de l'ensemble des métabolites chez les chiens. Dans ce cas encore, seul le médicament mère a été détecté dans le plasma des chiens. Les voies métaboliques n'ont pas été définies et les métabolites n'ont pas été caractérisés.
Les épreuves effectuées pour élucider les propriétés pharmacocinétiques de ce médicament ne comprenaient pas d'études sur les interactions médicamenteuses.
Excrétion
Trois jours après l'administration de la substance médicamenteuse à des rats, de 97 à 100 % de la dose administrée avait été éliminée et dans une proportion de 88 à 99 %, par excrétion fécale. Chez les rats femelles, 9 % de la dose a été excrétée dans l'urine. Chez les chiens, on n'a pas observé de différence entre le profil d'excrétion chez les mâles et les femelles; 95 % de la dose administrée a été éliminée sur une période de 72 heures, par excrétion fécale.
3.2.3 Toxicologie
L'évaluation toxicologique sur des animaux s'est fondée sur des études de toxicité à dose unique et à doses répétées, de même que sur des études portant sur les effets mutagènes, les effets carcinogènes et les effets sur la reproduction et le développement.
Étude de toxicité à dose unique
Dans les études de toxicité aiguë, la dose intraveineuse sans effet toxique était de 16 mcg/kg chez les rats et > 24 mcg/kg chez les souris. La dose était limitée par le véhicule du paricalcitol (éthanol). La dose de paricalcitol pour les sujets humains est < 0,24 mcg/kg.
Étude de toxicité à doses répétées
On a administré à des souris 3 fois par semaine pendant 3 mois des doses de 0,1, de 0,5, de 3,0 et de 10,0 mcg/kg. Une leucopénie est apparue chez les souris femelles ayant reçu des doses ≥ 0,5 mcg/kg et chez les souris mâles, à des doses de 10 mcg/kg. De fortes doses de paricalcitol ont par ailleurs provoqué une élévation importante des taux sériques de Ca, de PO4 et de PTH.
Des études analogues de 3 mois ont été menées sur des rats, mais la plus forte dose administrée était de 3,0 mcg/kg. Les rats mâles qui avaient reçu la plus forte dose n'ont pas pris de poids. L'examen postmorterm a révélé une calcification généralisée des tissus. Ces effets étaient moins marqués chez les rats femelles.
Au cours d'une étude de 6 mois, on a administré à des rats des doses de 0,1, de 0,5 et de 3,0 mcg/kg 3 fois par semaine. De fortes doses de paricalcitol ont entraîné une légère baisse des concentrations d'hémoglobine chez les rats femelles. Chez les rats mâles, de fortes doses ont entraîné une légère diminution du temps de céphaline activé, une diminution du taux de PTH et une augmentation des taux sériques de Ca et de PO4. L'administration de fortes doses de paricalcitol a également entraîné des dépôts de calcium squelettique.
Les chiens étaient beaucoup plus sensibles que les rongeurs à l'action calcémique de la PTH. Au cours d'une étude de 6 semaines (4 semaines de traitement actif), on leur a administré trois fois par semaine des doses de 0,1, de 0,3, de 0,6 et de 1,0 mcg/kg de paricalcitol. Une diminution de la consommation alimentaire a été observée chez les chiens mâles ayant reçu une dose de 0,6 mcg/kg, et à la fois chez les chiens mâles et femelles ayant reçu la dose de 1,0 mcg/kg. Une diminution de la PTH a été observée chez tous les chiens. L'administration de doses de 1,0 mcg/kg de paricalcitol a entraîné une élévation des taux sériques de Ca et de PO4; des cas de dégénération des tubules rénaux, d'atrophie du thymus et des glandes parathyroïdes ont été notés chez les animaux ayant reçu de fortes doses de paricalcitol.
Au cours des études de 3 mois sur les chiens, les chiens qui avaient reçu la dose de 0,3 mcg/kg ont dû être euthanasiés prématurément à cause d'une absence de gain de poids (effet de l'hypercalcémie). Les résultats des études d'une durée de 6 et de 12 mois comportant l'administration de doses de 0,02, de 0,10 et de 0,20 mcg/kg ont montré une diminution de la leucocytémie et des taux de parathormone immunoréactive (iPTH). On a également observé une augmentation du temps de céphaline activé et des taux de Ca et de PO4. Une atrophie des glandes parathyroïdes et une légère néphrocalcinose ont également été observées.
Génotoxicité
Les épreuves de toxicité génétique standard se sont révélés négatives. Les épreuves de mutagénicité ont également été négatives et aucune aberration chromosomique n'a été observée.
Cancérogénicité
Des épreuves de cancérogénicité d'une durée de deux ans ont été effectués sur des souris auxquelles on avait administré des doses de 1, 3 et de 10 mcg/kg de paricalcitol. On n'a pas noté de signes de tumorigenèse. Des études analogues d'une durée de deux ans ont été effectuées sur des rats, avec des doses de 0, de 0,15, de 0,50 et de 1,50 mcg/kg. Une augmentation du taux de phéochromocytomes bénins et malins a été observée chez les rats femelles ayant reçu la plus forte dose. Ces tumeurs ont été attribuées à la forte absorption de calcium chez les rats, un effet calcémique du paricalcitol.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Le paricalcitol n'a pas eu d'effets sur les fonctions reproductrices des rats mâles et femelles ni sur leur développement jusqu'à 13 jours, à des doses pouvant atteindre 20 mcg/kg.
Pendant les jours 6 à 17 de la gestation, des rats femelles ont reçu chaque jour des doses de 0,3, de 1,0 ou de 3,0 mcg/kg par kilogramme. La consommation alimentaire et le poids ont diminué chez les rats ayant reçu la plus forte dose. On n'a pas observé d'autres effets chez les rats adultes ni de changement attribuable au médicament dans la viabilité et la croissance des foetus. Des études périnatales et post-natales chez les rats n'ont révélé aucun effet à des doses de 3,0 mcg/kg par jour.
On s'est servi de lapins pour évaluer la toxicité du paricalcitol pour les femelles en gestation et les foetus. Les femelles ont reçu des doses de 0,03, de 0,10 et de 0,30 mcg/kg par jour entre le 6e et le 18e jour de gestation. Elles ont été euthanasiées le 29e jour. Aucun cas de mortalité maternelle n'est survenu avant ce jour. Une diminution de la prise de poids a été observée chez certaines des femelles qui avaient reçu 0,10 mcg/kg de paricalcitol et chez toutes celles qui avaient reçu des doses de 0,30 mcg/kg. Ainsi, la dose sans effet pour la toxicité maternelle était de 0,03 mcg/kg par jour. Pour ce qui a des effets toxiques sur le foetus, la dose sans effet était de 0,10 mcg/kg par jour.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études animales ont démontré que le paricalcitol réduit la concentration de parathormone. Les études portant sur l'innocuité du paricalcitol n'ont pas mis en évidence d'effets sur le coeur, les poumons ou le système nerveux central.
Les épreuves de toxicité ont révélé des effets toxiques inattendus (leucopénie et augmentation du temps de céphaline activé) uniquement à fortes doses. Cependant, ces affections ne sont pas survenues chez les sujets humains ayant reçu des doses thérapeutiques de ce médicament. À fortes doses, le paricalcitol a par ailleurs entraîné une calcification généralisée des tissus. L'activité thérapeutique du médicament entraîne une calcinose tissulaire, mais seulement à des doses qui provoquent une hypercalcémie.
Dans la présentation initiale, ni les métabolites, ni les voies métaboliques n'étaient identifiés. Cependant, en réponse à une demande de clarification subséquente, 50 % des métabolites ont été identifiés et quelques voies du cytochrome P450 ont été postulées. Il n'y a pas d'études sur les éventuelles interactions médicamenteuses, mais ce médicament est administré depuis longtemps à des patients sous hémodialyse et les mécanismes de pharmacovigilance n'ont pas révélé d'interactions préoccupantes.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
L'ostéodystrophie rénale est une maladie débilitante qui frappe les personnes atteintes d'insuffisance rénale chronique. Cette condition est causée par un ensemble de facteurs dont la rétention chronique de phosphate qui entraîne, à son tour, une sécrétion excessive de parathormone. De plus, la formation de 1,25 dihydroxyde - vitamine D est réduite à cause de la diminution de la masse rénale associée à l'insuffisance rénale chronique.
La vitamine D supprime la sécrétion de parathormone mais, malheureusement, elle augmente par ailleurs l'absorption de calcium dans l'intestin et, par conséquent, l'hypercalcémie. Ce dernier phénomène limite le dosage de vitamine D. On a étudié différents analogues de la vitamine D, dont le paricalcitol, et différentes voies d'administration (administration parentérale par bolus, administration quotidienne par voie orale, etc.) afin de favoriser la suppression maximale de PTH en réduisant au minimum l'effet sur le taux de calcium sérique. Jusqu'à maintenant, il n'y a pas de consensus sur la meilleure façon de contrer ce problème.
3.3.2 Pharmacocinétique
Le paricalcitol a été administré par voie intraveineuse à des sujets sains. Pendant les 24 premières heures, seul le médicament mère a été détecté dans le sang; aucun métabolite n'était présent. Environ la moitié de la dose du médicament mère a été détectée après 21 heures.
Au cours des études de phase II et de phase III, on a évalué la concentration maximale (Cmax) et la demi-vie (T1/2) auprès d'un petit nombre de sujets; et la diminution des concentrations de médicaments se sont révélées log-linéaires. Des études comportant l'administration de doses répétées ont donné des résultats analogues, indiquant une absence d'accumulation importante entre les doses administrées à des intervalles de 2 ou 3 jours.
Des épreuves de dialyse à l'équilibre effectuées à l'aide de sang humain ont révélé un taux de liaison de 99 % aux protéines (résultat analogue à ceux des études animales).
D'après les résultats d'épreuves de marquage à l'aide d'isotopes radioactifs, environ 85 % de la dose paricalcitol était éliminée par les voies biliaires et le reste passait dans les urines.
Les études effectuées auprès de patients sous hémodialyse ont montré que l'hémodialyse n'a pas d'effet sur le devenir pharmacocinétique du médicament.
Les études menées auprès de patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée (scores A et B de Child-Pugh) ont révélé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée des concentrations de paricalcitol légèrement inférieures à celles des patients souffrant d'insuffisance hépatique légère. La liaison aux protéines était également réduite, si bien que les concentrations réelles de paricalcitol sont demeurées inchangées. Par conséquent, une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n'y avait pas d'information au sujet des patients atteints d'insuffisance hépatique grave.
3.3.3 Efficacité clinique
Huit essais ont été effectués pour évaluer l'efficacité du paricalcitol. Quatre petites études de phase II randomisées, à double insu contre placebo ont été réalisées, mais seulement 8-22 patients ont reçu le médicament actif; l'échantillon était trop petit pour contribuer sensiblement aux données sur l'efficacité. Deux essais de plus grande envergure (les études de base) ont été réalisés à double insu et randomisés; le paricalcitol a été comparé à un médicament actif (calcitriol) plutôt qu'à un placebo. Quant aux deux autres essais, il s'agissait dans un cas d'une étude portant sur un médicament actif équivalent comportant l'administration de deux doses d'attaque différentes, et dans l'autre, d'une étude ouverte à long terme d'une durée de 13 mois.
Dans ces études, les patients recevaient des traitements d'hémodialyse trois fois par semaine. Au départ, les taux d'iPTH étaient supérieurs à 300 pg/mL et le produit CaXPO4 (le taux de calcium multiplié par le taux de phosphate) était < 5,6 (absence d'hypercalcémie). On a exclu les patients qui présentaient une maladie du foie importante, une tumeur, une grossesse ou avaient un pronostic de survie incertain. La plupart des patients avait une comorbidité siginficative.
Les principaux critères utilisés pour évaluer l'efficacité étaient la diminution des taux d'iPTH (de 30 % ou 50 %) et l'augmentation des taux sériques de Ca et de PO4, de même que du produit CaXPO4.
La dose initiale a varié dans les différents essais cliniques. Dans les deux études de base principales, elle était de 0,04 mcg/kg pour le paricalcitol et de 0,01 mcg/kg pour le calcitriol. Les deux médicaments ont été administrés par voie intraveineuse.
Étude de base 1
L'étude de base 1 se fondait sur une méthodologie rigoureuse : il s'agissait d'une étude multicentrique, randomisée, à double insu et faisant appel à un comparateur actif. Pendant la phase du traitement, on a suivi 263 patients sous hémodialyse : 130 patients ont reçu 0,4 mcg/kg de paricalcitol et les autres ont reçu 0,01 mcg/kg de calcitriol (un comparateur acceptable). Ces deux médicaments ont été administrés par voie intraveineuse en doses croissantes. Les sujets traités étaient des hommes dans 57 % des cas et 74 % d'entre eux étaient de race noire; l'âge moyen était de 56,6 ans. La population étudiée comportait une proportion de sujets de race noire beaucoup plus importante que celle que l'on trouve au Canada, mais les profils étaient représentatifs de la population canadienne sur le plan de l'âge et du sexe. Le diabète, l'hypertension et la glomérulosclérose segmentaire étaient les causes les plus fréquentes de l'insuffisance rénale (causes semblables à celles que l'on observe au Canada). On a continué à augmenter la dose jusqu'à ce que les taux d'iPTH chutent de 50 % ou que les taux de Ca ou le CaXPO4 excède les limites supérieures de l'innocuité. Fait à signaler, 16 des sujets qui ont reçu du calcitriol et 23 de ceux qui ont reçu du paricalcitol ont été traités mais pas évalués. Le principal critère d'efficacité était un incident unique d'hypercalcémie (Ca ≥ 2,88 mm/L) et/ou l'augmentation du produit CaXPO4 (> 5,6). Les critères secondaires étaient, entre autres, une réduction de 50 % de l'iPTH ainsi que la durée du traitement nécessaire pour obtenir ce résultat.
D'après les résultats obtenus, 108 (83 %) des patients traités par le paricalcitol et 111 (83 %) des patients traités par le calcitriol ont présenté au moins une fois une réduction de 50 % de l'iPTH. Par ailleurs, 83 (64 %) des patients du groupe paricalcitol ont présenté une hypercalcémie ou un produit CaXPO4 > 5.6 contre 90 (68 %) des patients du groupe calcitriol. Ces pourcentages montrent l'absence d'une différence significative entre les deux médicaments. Quand les critères utilisés ont été changés, soit 2 résultats consécutifs attestant une hypercalcémie et/ou 4 cas d'augmentation du CaXPO4, on a obtenu les résultats suivants : 24 (18 %) des sujets du groupe paricalcitol et 44 (33 %) des sujets du groupe calcitriol répondaient à ces critères. Par conséquent, on a conclu que le paricalcitol est un médicament moins dangereux aux doses nécessaires pour obtenir une efficacité comparable.
Cet essai démontre tout au plus que le paricalcitrol et le calcitriol ont une efficacité comparable et qu'aucune différence n'a pu être démontrée quant à la fréquence de l'hypercalcémie. Le critère d'efficacité invoqué à l'appui de l'allégation selon laquelle le paricalcitol serait supérieur au calcitriol n'a pas été défini en tant que tel dans le protocole initial. Le fait d'avoir choisi un critère qui supposait plusieurs mesures consécutives indiquant une hypercalcémie ou une augmentation du CaXPO4 pourrait simplement dépendre du délai d'action du médicament et non d'une plus faible propension à causer l'hypercalcémie. De plus, on a défini la fréquence de l'hypercalcémie en fonction d'un pourcentage de l'ensemble des patients traités plutôt que de l'ensemble des sujets évaluables, ce qui ne semble pas consistent.
Étude de base 2
L'étude de base 2 était très semblable à la première. La deuxième étude comparais le paricalcitol au calcitriol pour déterminer si la fréquence des cas d'hypercalcémie et/ou d'augmentation du produit CaXPO4 était moindre chez les patients sous hémodialyse lorsqu'on augmentait la dose jusqu'à ce que l'iPTH diminue de 50 % par rapport aux valeurs de départ. Dans cette étude, on a recruté 330 patients : 197 patients ont été traités par voie intraveineuse après avoir été répartis au hasard en deux groupes (98 patients ont reçu du paricalcitol et 99, du calcitriol); 180 patients étaient évaluables. Les patients recrutés étaient représentatifs de la population des patients sous dialyse au Canada, si ce n'est que les personnes de race noire prédominaient (79 %). Les principaux critères d'efficacité étaient la présence d'hypercalcémie, attestée par un taux de Ca > 2,88 mm/L ou un produit CaXPO4 > à 6,1 (valeur légèrement supérieure au critère de 5,7 utilisé dans la première étude de base) après une réduction > 50 % de la concentration d'iPTH par rapport aux valeurs initiales.
La fréquence de l'hypercalcémie a été identique dans les deux groupes (31 % dans le groupe paricalcitol et 32 % dans le groupe calcitriol). Les cas d'augmentation du produit CaXPO4 ont été plus nombreux dans le groupe paricalcitol (72 cas, soit 73,5 %) que dans le groupe calcitriol (58 cas, soit 58,6 %). Dans cet essai, le calcitriol représentait une efficacité légèrement meilleure.
Autres études
Dans une étude à laquelle ont participé 125 patients, on a utilisé deux posologies différentes : 61 patients ont reçu 0,04 mcg/kg (la dose de référence) et 64 patients ont reçu une dose adaptée à leur taux d'iPTH. Il a fallu moins de temps pour que ce dernier groupe obtienne une diminution de 30 % de l'iPTH que le groupe qui recevait la dose de référence de 0,04 mcg/kg. La fréquence des cas d'hypercalcémie a été semblable dans les deux groupes.
L'étude ouverte à long terme a été menée auprès de 164 patients qui ont reçu du paricalcitol pendant 13 mois. On a réussi à normaliser le taux d'iPTH chez 52 % des sujets après 13 mois et il y a eu 101 cas d'hypercalcémie pendant la durée de l'étude.
Conclusion
Le principe actif de Zemplar*, le paricalcitol, est plus efficace qu'un placebo pour réduire les concentrations de PTH chez des patients sous hémodialyse, mais rien n'indique qu'il soit plus efficace que le calcitriol à cet égard.
Des essais cliniques comparatifs ont été effectués pour tenter de montrer que le paricalcitol causait moins de cas d'hypercalcémie que le calcitriol pour le même niveau de suppression de la sécrétion de PTH. Bien que la FDA ait accepté que cette affirmation figure dans l'étiquetage du produit, Santé Canada ne l'accepte pas pour l'étiquetage canadien, pour les raisons suivantes :
- Deux essais cliniques presque identiques ont été effectués et seulement l'un d'entre eux a confirmé l'hypothèse d'une diminution des cas d'hypercalcémie.
- Dans l'essai clinique dont les résultats ont été positifs, le principal critère, un épisode d'hypercalcémie, n'a pas mis en évidence de différence entre le paricalcitol et le calcitriol; les résultats n'ont été favorables au paricalcitol que lorsqu'on a procédé à une analyse « spéciale » en se fondant sur le critère de deux mesures consécutives du taux de calcium sérique.
- La définition de l'hypercalcémie utilisée dans les essais cliniques reposait sur des valeurs supérieures à celles utilisées dans la pratique clinique (11 %).
3.3.4 Innocuité clinique
Dans l'ensemble des essais, on a administré du paricalcitol à 660 patients sous hémodialyse. Ces patients présentent un taux de morbidité élevé, d'où la fréquence des effets indésirables dans le groupe placebo, dans les groupes qui ont reçu un médicament comparateur actif et dans le groupe paricalcitol. Par rapport aux médicaments comparateurs, le paricalcitol n'a pas provoqué d'effets indésirables inédits.
La cessation prématurée du traitement n'a pas non plus eu d'effets importants. L'hypercalcémie, était l'effet indésirable attendu le plus fréquent, et découlait du mode d'action du médicament.
Expérience depuis le début de la commercialisation du produit
Le paricalcitol a été homologué aux États-Unis en avril 1998. Depuis, il a été approuvé par d'autres pays. D'après les estimations de la société pharmaceutique, 425 300 doses de paricalcitol auraient été administrées du mois d'août 2002 au mois de février 2003, ce qui équivaut à 1 164 années-patient de traitement. Pendant cette période, il y a eu 15 rapports périodiques de pharmacovigilance. Deux rapports faisaient état de réactions indésirables graves et les autres signalaient des effets sans gravité. Il a été établi que les effets graves étaient sans rapport avec le médicament. Quant aux autres effets signalés, il s'agissait dans deux cas d'une perversion du goût pouvant éventuellement avoir été causée par le médicament.
Conclusion
Les essais cliniques n'ont pas mis en évidence d'effets toxiques fréquents (> 2 % des cas) associés au paricalcitol. De plus, une longue période de pharmacovigilance n'a pas non plus révélé d'effets indésirables graves. L'hypercalcémie découlant de l'activité pharmacologique du médicament était l'effet indésirable grave le plus fréquent.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Zemplar* est efficace pour abaisser le taux de PTH chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Il peut cependant entraîner une élévation des concentrations sériques de calcium et de phosphate. Jusqu'à maintenant, rien n'indique que Zemplar* soit plus efficace que d'autres préparations pour abaisser les taux de PTH tout en entraînant moins d'effets indésirables. Comme tous les analogues de la vitamine D, Zemplar* peut provoquer une hypercalcémie et une hyperphosphatémie; par conséquent, l'administration de ce médicament doit s'accompagner d'un programme de surveillance des concentrations sériques de ces paramètres.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit Santé Canada estime que Zemplar* a un profil avantages/risques favorable pour la prévention et le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire associée à l'insuffisance rénale chronique. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Zemplar
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la Présentation: | 2003-11-05 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Envoi d'un avis d'insuffisance lors de l'examen préliminaire: | 2003-11-19 |
| Réception de la réponse: | 2004-01-12 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire: | 2004-01-14 |
| Évaluation 1 | |
| Évaluation clinique terminée: | 2004-11-03 |
| Évaluation de la qualité terminée: | 2005-03-09 |
| Examen de l'étiquetage terminé: | 2005-03-23 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général: | 2005-03-31 |