Sommaire des motifs de décision portant sur Zevalin ®

3.3.1 Études de pharmacologie clinique

Synthèse des études cliniques sur Zevalin-¹¹¹In et Zevalin-⁹⁰Y.

Les études cliniques consistaient en cinq essais dans le cadre desquels des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien à lymphocytes B ont été traités par Zevalin-⁹⁰Y. Les études 106-04 et 106-06 étaient des essais pivotals. Les études 106-01, 106-03 et 106-05 n'étaient pas des essais pivotals : il s'agit de deux études de dosimétrie de phase I/II et d'un essai de phase II chez des patients accusant une thrombocytopénie légère. Toutes les études ont été réalisées en conformité des Bonnes pratiques cliniques (BPC) .

Au total, 305 patients ont participé aux essais; de ce nombre, 226 ont été traités par Zevalin-⁹⁰Y, 70 ont reçu du rituximab en guise de traitement de référence, et 10 ont reçu Zevalin-¹¹¹In, avec ou sans rituximab ou ibritumomab tiuxétan non marqué, dans le cadre des premières études de dosimétrie. Des 226 sujets traités par Zevalin-⁹⁰Y, 211 ont reçu du rituximab en perfusion avant de recevoir une dose unique de Zevalin-⁹⁰Y ajustée en fonction de leur poids corporel.

3.3.2 Pharmacodynamique

En se fondant sur les cinq études cliniques, les résultats des analyses pharmacodynamiques conduisent aux conclusions suivantes :

• Il y a déplétion de la population de lymphocytes B dans les six mois suivant le traitement, puis un retour à la normale en neuf mois. Aucun effet n'a été noté sur les lymphocytes T, les monocytes ou les cellules NK.
  
  
• Les concentrations des IgG et des IgA sont demeurées normales; les concentrations des IgM sont passées légèrement au-dessous de la normale.
  
  
• Les réactions immunologiques causées par des anticorps humains anti-murins et des anticorps humains anti-chimère étaient très rares : elles ne sont survenues que dans 2,4 % et 1,4 % des cas, respectivement. Ces observations ne présentent toutefois aucun intérêt sur le plan clinique.

Il est cependant à noter que ces tests ont été effectués dans les 12 semaines ayant suivi le début du traitement. Comme les rapports de recherche indiquent qu'il pourrait y avoir formation d'anticorps de 6 à 12 mois après le début du traitement, il aurait été intéressant d'effectuer un dosage des anticorps pendant une plus longue période après le début du traitement.

3.3.3 Pharmacocinétique

Les résultats des analyses pharmacocinétiques conduisent aux conclusions suivantes :

• La perfusion de rituximab avant la réalisation des examens d'imagerie et l'administration des doses thérapeutiques de Zevalin a provoqué une diminution du nombre de sites de liaison CD20+ dans les lymphocytes circulants et les tissus sains. Bien que les deux doses de rituximab à l'essai (100 mg/m² et 250 mg/m²) aient été équivalentes, on a choisi la dose de 250 mg en raison de son effet thérapeutique potentiellement supérieur.
  
  
• L'estimation de la dose de rayonnement absorbée a confirmé que la dose recommandée de rayonnement administrée à la moelle osseuse et aux organes sains ne présente aucun danger (sous les limites supérieures indiquées dans les protocoles). Les données ont révélé qu'il n'y a aucune corrélation entre la dose de rayonnement administrée à la moelle osseuse et un quelconque effet hématotoxique, et qu'il n'est pas nécessaire d'effectuer des évaluations dosimétriques pour chaque patient afin de s'assurer que l'administration de Zevalin radiomarqué sera efficace et sans danger.
  
  
• Il serait plus utile d'ajuster la dose en fonction du poids corporel et des données hématologiques de référence et d'exclure les patients qui présentent une atteinte considérable de la moelle osseuse et ont déjà subi une radiothérapie ainsi qu'une greffe de cellules souches.

3.3.4 Efficacité clinique

Cinq études ont été présentées à l'appui de l'utilisation de Zevalin pour traiter les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien à lymphocytes B CD20+ folliculaire, récidivant ou réfractaire au traitement par le rituximab. On trouvera une description de ces études à la Section 3.3.1 Études de pharmacologie clinique. Les données sur l'efficacité et la tolérance qui ont été passées en revue proviennent de ces cinq études cliniques, soit deux études pivotales (106-04 et 106-06) et trois études dites non essentielles (106-01, 106-03 et 106-05).

L'étude pivotale 106-04 est un essai randomisé de phase III comparant l'utilisation de Zevalin avec l'utilisation du rituximab chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de bas grade ou folliculaire ou à lymphocytes B transformés, récidivant ou réfractaire. L'étude pivotale 106-06 est un essai non randomisé de phase III portant sur l'utilisation de Zevalin chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien à lymphocytes B folliculaire, réfractaire au traitement par le rituximab. Il s'agit d'un essai de phase III, car on y compare le taux de réponse de chaque patient par rapport aux traitements de chimiothérapie et aux traitements par le rituximab qu'ils ont déjà subis.

Le principal paramètre d'efficacité dans ces deux études pivotales était le taux global de réponse. L'étude 106-04 (randomisée) avait la puissance nécessaire pour détecter une différence de l'ordre de 25 %. Dans l'étude 106-06 (non randomisée), le taux global de réponse cible était de 35 %, et la durée de la réponse était de cinq mois. Les paramètres d'efficacité secondaires étaient le délai jusqu'à la progression, la durée de la réponse, le délai jusqu'au traitement anticancéreux suivant et la qualité de vie. L'étude n'avait pas la puissance nécessaire pour permettre d'établir la signification statistique du délai jusqu'à la progression, mais plutôt pour déterminer s'il y avait équivalence clinique avec le groupe témoin, c'est-à-dire une différence maximale de 1,5 mois entre les deux groupes.

Dans l'étude 106-04, le principal paramètre d'efficacité, soit une amélioration statistiquement significative du taux global de réponse, et les paramètres d'efficacité secondaires, soit une équivalence sur le plan du délai jusqu'à la progression, ont été atteints. En ce qui a trait au taux global de réponse, il était statistiquement significatif dans l'ensemble du groupe et dans le sous-groupe de patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire. Il n'a pas été possible de déterminer la signification statistique du taux global de réponse chez les patients atteints d'un lymphome non folliculaire et ceux atteints d'un lymphome transformé en raison du faible nombre de sujets dans ces groupes. Il n'est donc pas certain que le traitement soit efficace dans ces deux derniers groupes, alors qu'il serait particulièrement important de le savoir dans le cas des patients atteints d'un lymphome transformé, dont l'évolution clinique est plus agressive. Il faudra obtenir davantage de données sur l'efficacité du produit avant de pouvoir affirmer qu'il est indiqué pour le traitement d'un lymphome transformé .En ce qui a trait au délai jusqu'à la progression, l'étude n'avait pas la puissance nécessaire pour permettre d'établir la signification statistique de la différence, mais on a pu noter un certain effet bénéfique chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire. De manière générale, dans les études cliniques sur le cancer, l'efficacité dépend des effets positifs sur le taux global de survie, le délai jusqu'à la progression, le taux global de réponse et la qualité de vie. Dans le cas des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien réfractaire de bas grade, il est peu probable que les traitements actuels présentent un avantage considérable sur le plan de la survie. En plus d'un effet positif clair sur le taux global de réponse, une amélioration notable du délai jusqu'à la progression aurait donné du poids à l'efficacité clinique de Zevalin . Cependant, vu le cadre clinique associé aux patients présentant un lymphome réfractaire, lourdement atteints, les avantages observés sur le plan du taux global de réponse et de l'atténuation des symptômes sont très convaincants. Il serait néanmoins préférable, durant la phase post-commercialisation, d'obtenir davantage de données sur le délai jusqu'à la progression en traitant plus de patients, de manière à accroître la puissance des études afin de déterminer la signification statistique d'un éventuel effet bénéfique.

Dans l'étude 106-06, les paramètres d'efficacité ont été atteints et même dépassés dans le cas du taux de réponse et de la durée de la réponse.

La troisième étude non essentielle, soit la 106-05, également importante, portait sur l'utilisation d'une dose moins élevée de Zevalin chez des patients accusant au départ une thrombocytopénie légère. Dans cette étude, l'efficacité du traitement était semblable à celle d'autres études; la toxicité était légèrement plus importante, mais toujours tolérable. L'étude a également montré qu'il est possible d'obtenir des avantages cliniques en utilisant de faibles doses de Zevalin et qu'il est important de connaître le taux de plaquettes pour prévoir d'éventuels effets toxiques et ajuster la dose sans avoir à recourir à des évaluations dosimétriques pour chaque patient.

En conclusion, une différence statistiquement significative a été observée entre le taux global de réponse associé à Zevalin-⁹⁰Y et celui associé au rituximab dans le traitement d'un lymphome non hodgkinien folliculaire. Cette différence est de longue durée et peut toujours être perçue 6, 9 et 12 mois après le début du traitement. Zevalin s'est également révélé cliniquement bénéfique pour les cas réfractaires à un traitement par le rituximab. Ces avantages cliniques étaient particulièrement perceptibles chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien à lymphocytes B réfractaire et ayant déjà reçu des traitements intensifs. Des effets bénéfiques ont été également notés chez les patients lourdement atteints. La grande activité de Zevalin-⁹⁰Y en fait un produit tout indiqué pour le traitement palliatif des personnes atteintes d'un lymphome folliculaire.

Études destinées à l'établissement de la posologie

Le schéma thérapeutique et les doses étudiés dans les essais thérapeutiques et recommandés dans cette présentation sont fondés sur deux études de phase I/II destinées à l'établissement de la posologie, soit les études 106-01 et 106-03. Ces études ont été conçues pour déterminer la dose maximale de Zevalin-⁹⁰Y pouvant être tolérée dans des conditions permettant une biodistribution optimale.

À la lumière des données tirées de ces études, il apparaît que l'administration préalable, en perfusion, d'un anticorps non marqué spécifique de l'antigène CD20 améliore la biodistribution de Zevalin radiomarqué et entraîne une diminution du nombre de sites de liaison CD20 dans les tissus normaux. Ces données ont également montré que la dose maximale de Zevalin pouvant être tolérée est de 50 mCi, qu'il existe une corrélation fiable entre la toxicité et le taux plaquettaire de référence, et qu'il est important d'ajuster les doses de Zevalin-⁹⁰Y en fonction du poids corporel des patients (la dose recommandée est de 0,4 mCi/kg de poids corporel, jusqu'à un maximum de 32 mCi). Dans les deux essais, on a mesuré les réponses à toutes les doses. C'est en se fondant sur ces études que l'on en est arrivé au schéma thérapeutique en deux étapes présenté dans la monographie du produit.

3.3.5 Innocuité clinique

Le résumé intégré concernant l'innocuité est fondé sur les données provenant de 211 patients ayant participé à quatre essais cliniques (106-04, 106-06, 106-05 et 106-03) et ayant été traités par Zevalin-⁹⁰Y, à la dose recommandée (c.-à-d. perfusion préalable de 250 mg/m² de rituximab et injection de Zevalin-⁹⁰Y à raison de 0,4 mCi/kg dans le cas des patients ayant un hémogramme normal ou de 0,3 mCi/kg dans le cas des patients présentant une thrombocytopénie légère). Pour de plus amples renseignements sur ces études, voir la Section 3.3.1 Études de pharmacologie clinique.

Effets indésirables graves

Au total, 37 des 211 patients (17,5 %) ont éprouvé un ou des effets indésirables graves, soit les suivants : anémie, leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie, neutropénie fébrile, infection urinaire, ecchymoses, thrombophlébite profonde, hématome sous-dural, cellulite, diarrhée, troubles pulmonaires, ischémie myocardique.

Effets indésirables courants

Les effets indésirables les plus fréquents pendant le traitement par Zevalin-⁹⁰Y, ayant touché de 19 à 39 % des patients, étaient les suivants : fièvre, frissons, nausées, asthénie. L'analyse des données d'innocuité indique que les effets indésirables liés à Zevalin étaient essentiellement hématologiques.

Effets toxiques non hématologiques

Le schéma thérapeutique, soit l'administration de rituximab en perfusion puis l'injection d'une dose unique de Zevalin-⁹⁰Y, a provoqué les réactions habituellement attendues du traitement par le rituximab seul; une comparaison de la fréquence des effets cliniques indésirables dans le groupe Zevalin-⁹⁰Y et le groupe rituximab de l'essai de phase III 106-04 a révélé que seuls les nausées, les vomissements et les ecchymoses étaient plus fréquents lors d'un traitement par Zevalin-⁹⁰Y. Les effets toxiques non hématologiques associés au traitement par Zevalin étaient principalement de grade 1 ou 2 et englobaient les suivants : fatigue, douleurs abdominales, étourdissements, céphalées, nausées, frissons, fièvre. Fait important, on n'a pas observé les effets toxiques, comme l' alopécie, la stomatite sévère et les nausées et vomissements persistants, associés aux chimiothérapies d'association classiques.

Toxicité hématologique

La toxicité hématologique limitait la dose, et elle donne lieu à des contre-indications et des précautions visant l'utilisation de Zevalin-⁹⁰Y. La toxicité hématologique est attribuable à l'exposition de la moelle au radio-isotope; il s'agit d'un effet caractéristique de la radio-immunothérapie ainsi que de l'utilisation thérapeutique de radio-isotopes non conjugués.

Les principales manifestations de la toxicité hématologique et les séquelles cliniques connexes sont résumées ci-après :

• La toxicité hématologique se manifeste principalement par une neutropénie et une thrombocytopénie. Le délai d'obtention des nadirs quant au nombre absolu de granulocytes et au nombre de plaquettes (numération globulaire la plus basse mesurée entre les chimiothérapies) était d'environ 40 à 60 jours après le traitement par Zevalin-⁹⁰Y, c'est-à-dire beaucoup plus tard que ce à quoi on pourrait s'attendre dans le cas d'un traitement myélosuppresseur. Il faut normalement environ 40 à 60 jours pour que les cellules souches se différencient en granulocytes ou en plaquettes parvenus à maturité, et le délai d'obtention des nadirs après le traitement évoque un effet sur les cellules souches.
  
  
• Le délai médian de récupération d'une neutropénie (14 jours) ou d'une thrombocytopénie de grade 4 (21 jours) après un traitement par Zevalin-⁹⁰Y n'est pas beaucoup plus long que celui observé dans cette population de patients après une chimiothérapie. Un traitement par facteur de croissance hématopoïétique a été administré à 36 des 211 patients (17,1 %); 13 % des patients ont reçu du G-CSF, 18,5 % ont reçu une transfusion de globules rouges, et 22,3 %, une transfusion de plaquettes. Aucun des patients n'a dû subir une greffe de cellules souches en dehors des essais à doses croissantes de phase I.
  
  
• En raison de la toxicité possible pour les cellules souches et de ses effets potentiels sur la tolérabilité d'un autre traitement, les patients ont fait l'objet d'un suivi après une récidive pour déterminer le résultat du traitement ultérieur, notamment un traitement à hautes doses jumelé à une greffe de cellules souches. Parmi les 211 patients ayant reçu le traitement par Zevalin-⁹⁰Y, 139 ont reçu une chimiothérapie ultérieure lors d'une récidive après un traitement par Zevalin. Chez 40 patients, lorsque les données relatives à la réponse au traitement étaient disponibles, 50 % ont répondu à divers types de chimiothérapie. Dix patients ont subi une greffe de moelle osseuse (9 autogreffes et 1 allogreffe); chez 6 des patients, les cellules souches ont été prélevées après le traitement par Zevalin. Dans tous les cas, le prélèvement des cellules souches a été efficace, ce qui montre que le traitement par Zevalin n'a pas altéré la capacité du patient à tolérer l'administration d'une chimiothérapie d'association ultérieure ou un traitement intensif à la suite d'une récidive.
  
  
• Une neutropénie prolongée de grade 4 est habituellement associée à un haut taux d'infections ou de neutropénie fébrile. Toutefois, dans les essais cliniques portant sur Zevalin, l'incidence globale des infections chez les 211 patients suivis à des fins de vérification de l'innocuité s'élevait à 37 %; l'infection était de grade 3 ou 4 dans 4,7 % des cas, et elle a donné lieu à une hospitalisation chez 16 (7,6 %) patients. Une septicémie neutropénique à culture négative a été signalée chez 3 (1,4 %) patients, et deux cas étaient compliqués par la présence d'un cathéter à demeure ou d'un drain biliaire. Ces taux d'infection sont plus faibles que ceux auxquels on pourrait s'attendre en présence d'une neutropénie grave. La faible incidence de la toxicité gastro-intestinale et de l'atteinte de la muqueuse intestinale observée avec Zevalin-⁹⁰Y en est probablement la raison.
  
  
• Des tests statistiques ont été effectués afin de déterminer le rôle, dans la toxicité hématologique, de facteurs tels que l'atteinte de la moelle osseuse, une chimiothérapie antérieure intensive et une thrombocytopénie ou une neutropénie au départ. Parmi l'ensemble des facteurs examinés, seule une thrombocytopénie au départ était liée de façon constante et significative au nadir du nombre de plaquettes ou à la survenue d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie de grade 4.
  
  
• Le traitement par Zevalin-⁹⁰Y a été bien toléré par les patients présentant une thrombocytopénie bénigne à la dose de 0,3 mCi/kg. L'incidence de l'infection en général, de l'infection de grade 3 et 4, de l'hospitalisation et de la mortalité liée au traitement (aucun décès dans l'étude 106-05) était semblable pour tous les patients suivis, ce qui laisse croire que l'incidence plus élevée de la toxicité hématologique ne s'est pas traduite par un plus grand nombre d'événements cliniquement significatifs.

Réactions anticorps humains anti-murins et anticorps humains anti-chimère

On a observé une faible incidence (< 2 %) des réactions anticorps humains anti-murins et anticorps humains anti-chimère. Cependant, dans les études, le titre d'anticorps a été mesuré au départ, puis 4 et 12 semaines après le traitement. Selon des données récentes, ces anticorps pourraient mettre entre quelques mois et 12 mois à apparaître, probablement en relation avec la période de déplétion des lymphocytes. Il est recommandé de recueillir des données, pendant la période post-commercialisation, sur des intervalles plus longs afin de déterminer l'incidence réelle et la durée de ces réactions. Il convient de noter que les réactions anticorps humains anti-murins et anticorps humains anti-chimère n'étaient pas associées à des problèmes cliniques significatifs.

Tumeurs secondaires

Des tumeurs secondaires sont apparues chez des patients qui avaient reçu Zevalin. Il s'agissait d'une leucémie aiguë myéloblastique chez 3 patients, d'un syndrome myélodysplasique chez 2 patients et d'un méningiome dans un cas. Les cancers secondaires sont apparus dans des délais de 8 à 34 mois après l'administration du traitement et de 4 à 13 ans après le diagnostic de lymphome. Le taux d'incidence globale des tumeurs secondaires était de 1,4 %. Ce taux est comparable à celui observé chez les patients qui ont reçu auparavant une chimiothérapie cytotoxique intensive et des agents alkylants. Il n'est donc pas un aspect préoccupant du traitement par Zevalin, mais ces événements devraient continuer de faire l'objet d'une surveillance attentive.

Mortalité

Il y avait 69 décès chez les patients qui ont participé aux essais portant sur Zevalin (N = 349). ). Parmi ces décès, 13 sont survenus pendant l'étude, et 56 ont été signalés pendant le suivi post-étude. Ces décès étaient attribuables aux causes suivantes :

• 57 étaient dus à l'évolution de la maladie;
• 2, à une septicémie neutropénique consécutive à une chimiothérapie supplémentaire;
• 5, à des tumeurs secondaires, au syndrome myélodysplasique/à la leucémie aiguë myéloblastique;
• 5, à une maladie non reliée ou préexistante.

Deux décès, liés au traitement, étaient attribuables à une hémorragie intracrânienne traumatique survenue au moment du nadir de la numération plaquettaire. Un patient recevait un traitement par Coumadin pour une thrombose veineuse profonde et prenait de l'ibuprofène de son propre chef. Il est recommandé d'exclure les patients qui prennent Coumadin, ou d'exercer une surveillance étroite au moment du nadir. Cet aspect est abordé de façon satisfaisante dans la monographie de produit.

Toxicité non hématologique en laboratoire

Les effets de Zevalin-⁹⁰Y sur la fonction hépatique et la fonction rénale et sur d'autres paramètres de laboratoire ne sont pas notables. Les anomalies le plus souvent observées sont une hausse des taux de phosphatases alcalines (6 %) et de bilirubine totale (5 %). Le chercheur a estimé qu'aucune de ces anomalies de grades 3 ou 4 n'était liée au traitement par Zevalin-⁹⁰Y.

Conclusion

Comparativement à la toxicité liée à la chimiothérapie, Zevalin-⁹⁰Y a été associé à une faible fréquence d'effets indésirables, en particulier en ce qui a trait à la toxicité non hématologique. Les effets toxiques limitant la dose étaient hématologiques. Le délai d'obtention du nadir était plus long que celui de la chimiothérapie, mais le moment de la récupération était semblable. Dans tous les cas, cet effet était réversible et associé à un plus faible taux d'infections graves.

3.3.6 Questions à résoudre

Questions liées au traitement de longue durée

Questions devant être abordées à l'étape post-commercialisation :

• Il convient d'obtenir davantage de données pour évaluer l'effet du traitement par Zevalin sur le délai jusqu'à la progression dans le cas des lymphomes folliculaires.
  
  
• On ne dispose pas de données suffisantes pour évaluer les avantages cliniques de Zevalin chez les patients présentant un lymphome avec transformation lymphoblastique. Il faut obtenir d'autres données pour que ce médicament soit autorisé dans ce sous-groupe de patients.
  
  
• Les réactions anticorps humains anti-murins et anticorps humains anti-chimère devraient être surveillées sur des périodes plus longues à la suite du traitement, compte tenu des données selon lesquelles les anticorps apparaissent sur plusieurs mois.
  
  
• Il y a lieu d'exercer une surveillance constante des patients afin de documenter l'incidence des tumeurs secondaires.
  
  
• On ne dispose pas de données suffisantes pour évaluer l'effet de l'administration d'un médicament radiomarqué sur la fonction gonadique et hormonale. Il faudra recueillir ce type de données dans l'avenir.

Interactions médicamenteuses

La prudence s'impose dans l'utilisation d'anticoagulants et d'autres médicaments qui agissent sur la fonction plaquettaire, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).