Sommaire des motifs de décision portant sur Adcetris
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
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Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Adcetris est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Adcetris
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Adcetris
Mise à jour : 2024-07-15
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard d’Adcetris, un produit dont l’ingrédient médicinal est brentuximab védotine. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02401347 - 50 mg brentuximab védotine, poudre lyophilisée pour solution, par administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
SPDN Nº 281571 | 2023-11-28 | Délivrance d’un AC 2024-06-17 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour une changement à les étapes de la fermentation et de la purification de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 268334 |
2022-10-03 |
Lettre d’annulation reçue 2023-09-13 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication visant à inclure les patients atteints de lymphome de Hodgkin (LH) de stade III qui n’a jamais été traité auparavant, en association avec la doxorubicine, la vinblastine et la dacarbazine. Santé Canada avait identifié des lacunes qui ne permettaient pas de justifier la révision de l’indication pour inclure les patients au stade III de la maladie. Le promoteur a annulé sa demande et un Sommaire de l’annulation a été publié. |
PM Nº 274325 |
2023-04-13 |
Délivrance d’une LNO 2023-07-18 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements ayant une incidence sur les épreuves de contrôle de la qualité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et les changement aux spécifications relatives à la libération ou à la durée de conservation de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02401347) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2021-08-27 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 251840 |
2021-04-21 |
Délivrance d’un AC 2021-06-11 |
Présentation déposée afin de modifier le nom du promoteur du médicament, passant de Seattle Genetics Inc. à Seagen Inc. Un AC a été délivré. |
RPEAR-C Nº 245665 |
2020-10-26 |
Déposée 2021-03-24 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPEAR-C pour la période allant du 2019-08-19 à 2020-08-18. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. |
RPEAR-C Nº 232677 |
2019-10-18 |
Autorisé 2020-10-23 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPEAR-C pour la période allant du 2018-08-19 à 2019-08-18. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. |
SPDN-C Nº 228378 |
2019-06-03 |
Délivrance d’un AC 2020-05-12 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour satisfaire les engagements 2a et 2p de la lettre d’engagement du 15 janvier 2012 et pour supprimer les conditions de l'AC délivré en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) émise dans le cadre de la PDN Nº 154851. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. À la suite de la présentation, on a retiré les conditions de l’AC émis 2013-02-01. |
SPDN Nº 227030 |
2019-04-30 |
Délivrance de l’AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2019-11-22 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément d'ajouter une nouvelle indication pour l'utilisation d'Adcetris. L’indication est autorisé pour le traitement de patients adultes non traités atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique, d'un lymphome T périphérique sans autre précision ou un lymphome T angio-immunoblastique, dont les tumeurs expriment CD30, en association avec la doxorubicine, la vinblastine et la prednisone. Sommaire de décision réglementaire publié. |
SPDN-C Nº 218878 |
2018-08-07 |
Délivrance d’un AC 2019-07-17 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de retirer les conditions de l’AC relatives à l’utilisation d’Adcetris pour le traitement de patients souffrant du lymphome de Hodgkin après l'échec d'une autogreffe de cellules souches ou après l'échec d'au moins deux chimiothérapies à agents multiples chez des patients qui ne sont pas des candidats à une autogreffe de cellules souches. Le promoteur a fourni des données tirées de l’étude de confirmation C25003 (Echelon-1). D’après l’évaluation des données fournies, et tel qu’indiqué, Santé Canada juge que ce SPDN-C n° 218878 satisfait aux conditions définies dans l’Avis d’admissibilité daté du 7 décembre 2012. À la suite de la présentation, on a retiré les conditions de l’avis de conformité émis 2013-02-01. |
SPDN Nº 216513 | 2018-05-24 |
Délivrance d’un AC 2019-05-02 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément d'ajouter une nouvelle indication pour l'utilisation d'Adcetris. L’indication est autorisé pour l'Adcetris en combinaison avec la doxorubicine, la vinblastine et la dacarbazine pour le traitement de patients jamais traités atteints du lymphome de Hodgkin de stade IV. Sommaire de décision réglementaire publié. |
RPEAR-C Nº 221222 |
2018-10-22 |
Autorisé 2019-04-04 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPEAR-C pour la période allant du 2017-08-19 au 2018-08-18. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. |
SPDN Nº 225022 |
2019-02-25 |
Lettre d’annulation reçue 2019-03-26 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de constituer une nouvelle banque de cellules de travail et ce changer le protocole de qualification des banques de cellules. |
SPDN Nº 213996 |
2018-02-28 |
Délivrance d’un AC 2018-12-21 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément à étendre l'indication pour Adcetris. L’indication est autorisé pour pour le traitement de patients adultes atteints de lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules ou de mycose fongoïde exprimant CD30 qui ont subi un traitement systémique antérieur. Sommaire de décision réglementaire publié. |
SPDN Nº 215019 |
2018-04-12 |
Délivrance d’un AC 2018-11-20 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'approbation d'un autre site de fabrication pour le produit médicamenteux. Le produit médicamenteux fabriqué dans le nouveau site est comparable au produit fabriqué dans le site actuel. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. |
PM Nº 215496 |
2018-04-17 |
Délivrance d’une LNO 2018-06-19 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l’MP et le plan de gestion avec le risque d’infection ou de réactivation du cytomégalovirus. A cause du PM, une modification a été effectuée à la section Mises en gardes et précautions de l’MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 212650 |
2018-01-09 |
Délivrance d’un AC 2018-06-13 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour un processus de fabrication alternatif pour l’intermédiaire anticorps monoclonal cAC10. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. |
RPEAR-C Nº 210485 |
2017-10-20 |
Autorisé 2018-03-19 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPEAR-C pour la période allant du 2016-08-19 au 2017-08-18. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. |
SPDN Nº 185779 |
2015-06-26 |
Délivrance d’un AC 2017-07-20 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication : le traitement de consolidation postérieur à une greffe de cellules souches autologues chez des patients atteints du LH présentant un risque accru de rechute ou de progression. Sommaire de décision réglementaire publié. |
RPEAR-C Nº 199497 |
2016-10-21 |
Autorisé 2017-01-06 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : AC-C. RPEAR-C nº 6 pour la période allant du 2015/08/19 au 2016/08/18. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. |
PM Nº 198877 |
2016-09-30 |
Délivrance d’une LNO 2016-10-25 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 197318 |
2016-07-29 |
Délivrance d’une LNO 2016-08-24 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour des changes dans la monographie de produit, en partie à la demande de Santé Canada après de l’achèvement de l’examen du RPEAR-c nº 188802 et SPDN-C nº 185931. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l’MP : Encadré « Mises en garde et précautions importantes », Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l’MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 195006 |
2016-05-19 |
Délivrance d’une LNO 2016-08-11 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de transférer un essai de contrôle de la qualité vers un nouvel établissement. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN-C Nº 185931 |
2015-07-02 |
Délivrance de l’AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2016-06-10 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément à la suite des engagements c), e), o) et p) énoncés dans la Lettre d'engagement, pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : AC-C. Cette présentation ne visait pas à éliminer les conditions associées à l'AC pour la PDN numéro 154851. Les données fournies dans la présentation comprenaient le rapport final de l'essai clinique AETHERA (SGN35-005), les analyses demandées concernant la neuropathie périphérique (en tant qu'événement indésirable) et l'effet des anticorps dirigés contre le médicament sur la pharmacocinétique et l'innocuité. L'examen des données sur l'innocuité globale fournies dans cette présentation n'a révélé aucun nouveau problème d'innocuité susceptible de modifier le profil avantages/risques précédemment établi pour Adcetris lorsque le médicament est utilisé conformément à son autorisation actuelle. L'examen a toutefois montré qu'il faut mettre à jour et renforcer les renseignements sur l'innocuité d'Adcetris figurant sur l'étiquette du produit. Un AC a été émis en vertu de la Ligne directrice : AC-C, faisant état des engagements postapprobation suivants :
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RPEAR-C Nº 188802 |
2015-10-23 |
Autorisé 2016-05-04 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : AC-C. RPEAR-C nº 5 pour la période allant du 2014/08/19 au 2015/08/18. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables, et le promoteur s'est engagé à soumettre dans les 60 jours, un PM présentant les modifications de l’MP. |
PM Nº 190577 |
2015-12-15 |
Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2016-03-23 |
Présentation déposée en tant que Préavis de modification de Niveau II (90 jours) (changements relatifs à la gestion du risque) pour ajouter une mise à jour sur l’innocuité concernant les complications gastro-intestinales. A cause du prévis de modification, de l’information a été ajouté à la Mises en gardes et précautions de la monographie de produit. Des ajouts correspondants ont été effectués à la partie III de la monographie de produit intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
SPDN Nº 185493 |
2015-06-15 |
Délivrance d’un AC 2016-02-03 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un site de fabrication alternatif pour la production de la substance médicamenteuse en vrac. Les changements sont sans incidence sur la qualité de la substance médicamenteuse. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. |
PM Nº 185104 |
2015-06-04 |
Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2015-09-15 |
Présentation déposée en tant que Préavis de modification de Niveau II (90 jours) (changements relatifs à la gestion du risque) pour des changes dans la monographie de produit, en partie à la demande de Santé Canada après de l’achèvement de l’examen du RPEAR-c(title tag = Rapport périodique d’évaluation des avantages et des risques – confirmatif) nº 179261. A cause du prévis de modification, de l’information a été ajouté aux sections suivantes de la monographie de produit : Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
SPDN-C Nº 184944 |
2015-05-29 |
Lettre d’annulation reçu le 2015-06-23 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C). La présentation a fourni le rapport final de l’étude clinique de confirmation SGN35-005. La présentation comprenait également une nouvelle indication proposée, qui dépassait le cadre d’un supplément à une présentation de drogue nouvelle – confirmatif. La présentation a été annulée administrativement par le promoteur, afin d'être déposée à nouveau dans le cadre d'un supplément à une présentation de drogue nouvelle. |
SPDN-C Nº 176454 |
2014-07-24 |
Délivrance de l’AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2015-05-15 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C). La présentation fournit les résultats d'une enquête sur l'incidence de l'insuffisance rénale ou hépatique sur les caractéristiques pharmacocinétiques et l'innocuité d'Adcetris chez les patients atteints de pathologies malignes exprimant le CD30. Suite à cette étude, la monographie de produit a été mise à jour en ajoutant des recommandations sur la dose de départ chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale. |
RPEAR-C Nº 179261 |
2014-10-24 |
Autorisé 2015-05-04 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) RPEAR-C nº 4 pour la période allant du 2014/02/19 au 2014/08/18. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables, et le promoteur s’est engagé à soumettre dans les 30 jours, un préavis de modification présentant les modifications de la monographie de produit. |
PM Nº 178597 |
2014-10-03 |
Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2015-02-10 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin d'ajouter un nouveau site d'essai et d'apporter des changements concernant l'étalon de référence. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
SPDN Nº 173507 |
2014-03-31 |
Délivrance d’un AC 2015-02-04 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour proposer l'ajout dans la monographie de produit (MP) de données concernant la reprise du traitement et les traitements prolongés de la maladie de Hodgkin (MH) ou du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs). Cette présentation s'appuie sur les résultats d'une étude ouverte de phase II, multicentrique et à un seul groupe de traitement menée auprès de sujets atteints de pathologies hématologiques malignes exprimant le CD30 (SGN-006). Après examen de la présentation, des changements ont été apportés aux sections Effets indésirables, Essais cliniques et Posologie et administration de la MP, et un Avis de conformité a été délivré. |
PM Nº 177210 |
2014-08-13 |
Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2014-11-27 |
Présentation déposée en tant que Préavis de modification de Niveau II (90 jours) (changements relatifs à l’innocuité) pour des changes dans la monographie de produit, à la demande de Santé Canada après de l’achèvement de l’examen du RPEAR-c no 169419 et no 174233. A cause du préavis de modification, de l’information a été ajoutée à la section Mises en garde et précautions (y compris l’encadré Mises en garde et précautions importantes) de la monographie de produit. Aussi, des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulé Renseignements pour le Consommateur. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
SPDN Nº 168746 |
2013-10-17 |
Délivrance d’un AC 2014-08-12 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin d'ajouter un deuxième site de fabrication pour le produit pharmaceutique. Il n’y eu aucun changement au médicament. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. De plus, un nouvel étalon de produit fini a été présenté pour la substance pharmaceutique et le produit pharmaceutique en vrac. Ce nouvel étalon a été jugé acceptable. Un avis de conformité a donc été délivré pour ce Supplément à une présentation de drogue nouvelle. |
PM Nº 173882 |
2014-04-08 |
Issued No Objection Letter 2014-07-24 |
Présentation déposée au titre de la catégorie Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changement concernant l’innocuité) relativement à des modifications de la monographie de produit concernant l’hépatotoxicité et la nécrolyse épidermique toxique. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
RPEAR-c Nº 174233 |
2014-04-25 |
Délivrance d’une lettre d’acceptabilité 2014-05-30 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPEAR-c no 3 pour la période allant du 2013/08/19 au 2014/02/18. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables, et le promoteur s'est engagé à soumettre dans les 60 jours, un préavis de modification présentant les modifications de la monographie de produit. |
RPEAR-c Nº 169419 |
2013-11-01 |
Délivrance d’une lettre d’acceptabilité 2014-05-30 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPEAR-c no 2 pour la période allant du 2013/02/19 au 2013/08/18. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables, et le promoteur s'est engagé à soumettre dans les 60 jours, un préavis de modification présentant les modifications de la monographie de produit. |
PM Nº 170172 |
2013-11-20 |
Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2014-04-04 |
Présentation déposée en tant que Préavis de modification de Niveau II (90 jours) (changements relatifs à la qualité) afin de modifier la méthode de fabrication d’un intermédiaire lors de la synthèse de la substance pharmaceutique. Ces modifications n’ont pas changé les spécifications de l’intermédiaire et n’ont pas affectés la substance pharmaceutique et le médicament. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PM Nº 170140 |
2013-11-19 |
Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2014-03-03 |
Présentation déposée en tant que Préavis de modification de Niveau II (90 jours) (changements relatifs à l’innocuité) pour des changes dans la monographie de produit, en partie à la demande de Santé Canada après de l’achèvement de l’examen du RPEAR-c no164517. A cause du préavis de modification, de l’information a été ajoutée aux sections suivantes de la monographie de produits : mises en garde et précautions, posologie et administration, mode d’action et pharmacologie clinique, interactions médicamenteuses, et effets indésirables. Aussi, des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulé Renseignements pour le Consommateur. Le préavis de modification a inclus aussi une modification à la recommandation de dosage pour les patients qui souffre de l’insuffisance rénale sévère ou l’insuffisance hépatique. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PM Nº 167012 |
2013-08-06 |
Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2013-12-03 |
Présentation déposée en tant que Modification nécessitant un préavis de niveau II (changements modérés concernant la qualité) afin de déplacer un laboratoire chargé du contrôle de la qualité d'un édifice à un autre. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
RPEAR-c Nº 164517 |
2013-05-01 |
Délivrance d’une lettre d’acceptabilité 2013-10-21 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPEAR-c no 1 pour la période allant du 2012/08/19 au 2012/02/18. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables, et le promoteur s'est engagé à soumettre dans les 30 jours, un préavis de modification présentant les modifications de la monographie de produit. |
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux DIN 02401347 |
Sans objet |
Date de la première vente : 2013-02-19 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 154851 |
2012-04-11 |
Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2013-02-01 |
Délivrance d’un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Adcetris
SMD émis le : 2013-04-03
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Adcetris.
brentuximab védotine, 50 mg, poudre lyophilisée pour solution, intraveineuse
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02401347
Seattle Genetics, Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 154851
Le 1er février 2013, Santé Canada a émis à l'intention de Seattle Genetics, Inc. un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) du médicament Adcetris. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation a été émise sous certaines conditions.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime qu'Adcetris a un profil avantages/risques favorable au :
- traitement de patients souffrant du lymphome de Hodgkin après l'échec d'une autogreffe de cellules souches ou après l'échec d'au moins deux chimiothérapies à agents multiples chez des patients qui ne sont pas des candidats à une autogreffe de cellules souches;
- le traitement de patients atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique après l'échec d'au moins une chimiothérapie à agents multiples.
Les indications ont été autorisées en se fondant sur les taux de réponse prometteurs révélés dans le cadre d'essais à un seul groupe. Aucune donnée ne démontre une amélioration de la survie avec Adcetris.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Adcetris, un agent antinéoplastique, a été autorisé pour :
- le traitement de patients souffrant du lymphome de Hodgkin après l'échec d'une autogreffe de cellules souches ou après l'échec d'au moins deux chimiothérapies à agents multiples chez des patients qui ne sont pas des candidats à une autogreffe de cellules souches;
- le traitement de patients atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique après l'échec d'au moins une chimiothérapie à agents multiples.
Les indications ont été autorisées en se fondant sur les taux de réponse prometteurs révélés dans le cadre d'essais à un seul groupe. Aucune donnée ne démontre une amélioration de la survie avec Adcetris.
Adcetris devrait être uniquement administré par un médecin agréé ayant l'expérience des traitements antinéoplastiques. L'innocuité et l'efficacité d'Adcetris n'ont pas été établies chez les personnes âgées ou les enfants.
Adcetris est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. L'utilisation concomitante d'Adcetris et de la bléomycine est contre-indiquée en raison du risque de toxicité pulmonaire. Adcetris est contre-indiqué chez les patients qui souffrent ou souffraient de leucoencéphalopathie multifocale progressive. Adcetris a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit d'Adcetris, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Adcetris (50 mg, brentuximab védotine) est présenté sous forme de poudre lyophilisée pour reconstitution avec 10,5 mL d'eau stérile pour injection, pharmacopée des États-Unis (USP). En plus de l'ingrédient actif, la poudre contient du citrate de sodium dihydraté, de l'acide critique monohydrate, du tréhalose dihydraté et du polysorbate 80.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Adcetris approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Adcetris a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime qu'Adcetris a un profil avantages/risques favorable au :
- traitement de patients souffrant du lymphome de Hodgkin après l'échec d'une autogreffe de cellules souches ou après l'échec d'au moins deux chimiothérapies à agents multiples chez des patients qui ne sont pas des candidats à une autogreffe de cellules souches;
- traitement de patients atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique après l'échec d'au moins une chimiothérapie à agents multiples.
Les deux indications ont été autorisées en se fondant sur les taux de réponse prometteurs révélés dans le cadre d'essais à un seul groupe. Adcetris a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer d'autres études pour en confirmer les avantages cliniques.
L'autogreffe de cellules souches joue un rôle essentiel dans le traitement des patients atteints du lymphome de Hodgkin et qui ne répondent pas à un traitement de première intention ou qui font une rechute à la suite de ce traitement. Cependant, peu d'options thérapeutiques sont offertes aux patients atteints du lymphome de Hodgkin récurrente ou réfractaire et qui ont subi une autogreffe de cellules souches ou qui ne sont pas des candidats à une autogreffe de cellules souches. Des études ont indiqué que la survie globale des patients atteints du lymphome de Hodgkin pour lesquels l'autogreffe de cellules souches a échoué est courte, notamment compte tenu de la jeunesse relative de cette population cible. De plus, les taux de réponse pour cette population cible en particulier ont toujours été faibles chez les patients recevant des traitements de sauvetage.
Le lymphome anaplasique à grandes cellules systémique est une maladie grave et mortelle qui pourrait être guérie à l'aide de traitements de première intention. Cependant, cette maladie récidive chez environ 40 à 65 % des patients au cours des deux premières années après le diagnostic. Les avantages des traitements de sauvetage offerts à ces patients sont limités. Actuellement, les patients atteints du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique pour lesquels les traitements de première intention ont échoué représentent un besoin médical non satisfait.
Les cellules du lymphome de Hodgkin et du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique expriment par leurs caractéristiques le récepteur à la surface des cellules CD30. L'Adcetris (brentuximab védotine) est un conjugué anticorps-médicament (ADC) dirigé contre CD30 composé de trois éléments :
- l'anticorps monoclonal cAC10 dirigé contre l'immunoglobuline G1 (IgG1) chimérique correspondant à l'antigène CD30 humain;
- la monométhyl auristatine E (MMAE), un puissant agent antimicrotubule; et
- un lieur covalent réversible à la protéase qui attache l'anticorps cAC10 à la MMAE.
Des études non cliniques ont démontré l'activité anticancéreuse du brentuximab védotine. Les données de ces études semblent indiquer que cette activité anticancéreuse est due à la liaison du conjugué anticorps-médicament (ADC) aux cellules d'expression de CD30, suivie de l'internalisation du complexe ADC-CD30 et de la libération de la MMAE par l'intermédiaire du clivage protéolytique. La liaison de la MMAE à la tubuline perturbe le réseau microtubulaire à l'intérieur de la cellule, causant par la suite un arrêt du cycle cellulaire et une mort cellulaire par apoptose. La libération de la MMAE par des mécanismes indépendants de CD30, ainsi que les contributions au mécanisme d'action par d'autres fonctions associées aux anticorps n'ont pas été exclues.
Adcetris a montré une efficacité prometteuse chez les patients souffrant du lymphome de Hodgkin et ceux atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique. L'autorisation de commercialisation avec conditions est fondée sur les résultats de deux études pivotales qui ont permis d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du produit pharmaceutique dans ces populations cibles. Aucune donnée ne démontre une amélioration de la survie avec Adcetris. L'innocuité et l'efficacité d'Adcetris n'ont pas été établies chez les personnes âgées ou les enfants.
L'étude SG035-0003 (ci-après désignée étude 3) était une étude à un seul groupe, ouverte, multicentrique, de phase II qui a fait participer 102 patients souffrant du lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire et qui ont subi une autogreffe de cellules souches. Les patients ont reçu jusqu'à 16 cycles de monothérapie à base d'Adcetris administrée tous les 21 jours par perfusion intraveineuse à une dose de 1,8 mg/kg. Le taux global de réponse objective (TRO) par Centre d'Analyse Indépendant (IRF) était le paramètre primaire. Les patients recevant de l'Adcetris ont présenté un TRO important de 75 % et un taux élevé de réponse complète (RC) de 32 %. La durée de la réponse (DR) était le paramètre secondaire d'efficacité principal. Les patients ayant répondu au traitement avaient une durée médiane de la réponse de 6,7 mois (95 % d'intervalle de confiance (IC) : 3,6; 14,8). Ces résultats, combinés à un profil d'innocuité qui est jugé gérable et caractéristique des traitements anti-microtubules, ont donné lieu à un profil avantages/risques qui a été considéré comme favorable pour cette indication.
L'étude SG035-0004 (ci-après désignée étude 4) était une étude à un seul groupe, ouverte, multicentrique, de phase II qui a fait participer 58 patients atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique en rechute ou réfractaire. Les patients ont reçu de l'Adcetris à une dose de 1,8 mg/kg tous les 21 jours pendant un maximum de 16 cycles. Le TRO par IRF était le paramètre primaire. La durée de la réponse était un paramètre secondaire principal. Adcetris a montré un TRO pertinent sur le plan clinique de 86 % avec un taux élevé de réponse complète de 59 %. La durée médiane de la réponse était de 13,2 mois [IC de 95 % : 5,7; NE (non estimé)]. À la lumière de ces résultats prometteurs sur l'efficacité et du profil d'innocuité gérable, le profil complet avantages/risques semble être favorable pour les patients atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique pour lesquels les traitements de première intention ont échoué.
Les événements indésirables apparus avec le traitement qui sont les plus couramment observés à l'étude 3 étaient la neutropénie, la neuropathie sensorielle périphérique, la fatigue, les nausées, les infections des voies respiratoires supérieures, la diarrhée, la pyrexie, les vomissements et la toux.
Dans le cadre de l'étude 4, les événements indésirables apparus avec le traitement qui sont les plus courants sont survenus chez au moins 20 % des patients, notamment la fatigue, la pyrexie, les nausées, la diarrhée, la constipation, les démangeaisons et surtout les infections, la neuropathie périphérique et la toxicité hématologique. La neuropathie périphérique a été observée chez 33 patients sur 58 (57 %) et ne s'est pas résorbée chez plusieurs patients à la fin du traitement ou pendant la période de suivi. Trente-sept patients (64 %) ont souffert de neutropénie et parmi ces patients, 14 avaient une neutropénie égale ou supérieure au grade 3.
L'Adcetris contient de la MMAE, un agent antimicrotubule. Le profil d'innocuité décrit ci-dessus correspond aux profils d'autres agents antimicrotubules.
Un encadré noir de mise en garde décrivant les mises en garde et les précautions sérieuses a été ajouté dans la monographie de produit d'Adcetris. Les infections causées par le virus de John Cunningham (JC) et entraînant une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et la mort peuvent survenir chez des patients recevant de l'Adcetris. Les facteurs y contribuant peuvent comprendre des traitements antérieurs et une maladie sous-jacente qui pourraient causer une immunosuppression. Les professionnels de la santé devraient surveiller les patients recevant de l'Adcetris afin de déceler tout nouveau signe ou symptôme qui pourrait indiquer une LEMP. D'autres traitements par Adcetris devraient être différés dès que le premier signe ou symptôme indiquant une LEMP est détecté.
Dans le cadre des conditions en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C, Santé Canada a demandé que le promoteur confirme les avantages cliniques du produit en soumettant les résultats des études de confirmation ainsi que d'autres données. La liste complète des engagements est disponible ci-dessous à la section 4. Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il? Ces résultats seront évalués par Santé Canada, dans le cadre des engagements post-commercialisation.
Seattle Genetics, Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Adcetris. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Dans le cadre de l'Avis d'admissibilité à un AC-C, le promoteur a été chargé de fournir toutes les mises à jour apportées au PGR canadien, le cas échéant.
Globalement, les résultats sur l'efficacité observés dans les études pivotales sont prometteurs et on estime que les avantages du traitement par Adcetris dépassent les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Adcetris présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et de la pharmacovigilance. La monographie de produit d'Adcetris présente les mises en garde et les précautions appropriées et les problèmes d'innocuité relevés y sont résolus. Tel qu'il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C, l'innocuité d'Adcetris sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les données sur l'innocuité post-commercialisation auront été présentées.
Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) satisfait aux conditions d'autorisation prévues en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C. Cette PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d'Adcetris?
Le 5 avril 2012, la présentation de drogue nouvelle (PND) relative à l'Adcetris a été acceptée aux fins d'étude anticipée en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C). Un examen ultérieur a été à l'origine de l'autorisation de mise sur le marché en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C, en reconnaissance du caractère prometteur des preuves de l'efficacité clinique fournies dans la présentation. Conformément aux dispositions définies dans la Ligne directrice sur les AC-C, le promoteur a accepté de fournir des renseignements supplémentaires afin de confirmer les avantages cliniques du produit.
Étapes importantes de la présentation: Adcetris
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2012-02-02 |
Demande d'étude anticipée acceptée en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : | 2012-04-05 |
Dépôt de la présentation : | 2012-04-11 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2012-05-22 |
Examen | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2012-12-07 |
Évaluation clinique terminée : | 2012-12-07 |
Évaluation biostatistique terminée : | 2012-12-07 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2012-12-04 |
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C) : | 2012-12-07 |
Réponse déposée (lettre d'engagement) : | 2012-12-24 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général dans le cadre de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C) : | 2013-02-01 |
La décision réglementaire canadienne était fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes qui comprenait des données de qualité, non cliniques et cliniques. Les examens effectués à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont été consultés à titre de références supplémentaires dans le cadre de l'évaluation de données non cliniques et cliniques. Les renseignements pertinents des examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et la FDA qui ont été intégrés au dossier de données canadiennes ont servi de références supplémentaires dans le cadre de l'évaluation des études portant sur la qualité.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter le document intitulé Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement, et en vertu des dispositions décrites dans la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur a accepté de prendre les engagements sur les AC-C énumérés ci-dessous.
Études de confirmation
Un rapport d'étape relatif aux études de confirmation sera présenté chaque année, dans les 60 jours civils suivant la date de mise en marché internationale (DMMI) de l'Adcetris (19 août 2011).
Les rapports finaux relatifs aux deux études de confirmation suivantes seront présentés à Santé Canada à titre de suppléments à la présentation de drogue nouvelle afin d'appuyer les indications des traitements de première intention et de lever les conditions dans lesquelles l'avis de conformité (AC) a été émis en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C. Il est entendu que les indications concernant le lymphome de Hodgkin (doivent être confirmées par l'étude C250003) ou le lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (doivent être confirmées par l'étude SGN35-014) peuvent être retirées en cas d'échec des études de confirmation respectives.
- 1. Étude SGN35-014 : Essai de phase II randomisé à double insu de l'Adcetris et de CH-P (cyclophosphamide, hydroxydaunorubicine et prednisone) par rapport à CHOP (cyclophosphamide, hydroxydaunorubicine, oncovin et prednisone) dans le cadre du traitement de première intention des patients atteints d'un lymphome T CD30 mature et positif.
La participation d'environ 300 patients est prévue avec un principal paramètre d'évaluation de la survie sans progression déterminé par un Centre d'Analyse Indépendant (IRF) effectuant des évaluations à l'aveugle. La survie globale (SG) constitue un paramètre d'évaluation secondaire principal. Le promoteur indique que l'étude n'était pas suffisamment puissante pour détecter une augmentation statistique importante de la survie globale. La recevabilité de l'étude sera évaluée pendant l'examen clinique complet.
- Cette étude devrait permettre de s'assurer que le nombre de patients atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique qui participent à l'étude est suffisamment important pour permettre une évaluation adéquate du profil d'efficacité et d'innocuité de l'Adcetris dans cette population.
- L'évaluation diagnostique du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique devrait toujours inclure le statut protéinique du lymphome anaplasique kinase (ALK). Le nombre de patients atteints du ALK-positif et ALK-négatif devrait être équilibré entre les groupes.
La date de présentation du rapport final établie est le mois de septembre 2019.
- 2. Étude C25003 : Essai de phase III randomisé et ouvert de l'Adcetris associé à AVD (adriamycine, vinblastine et dacarbazine) par rapport à ABVD (adriamycine, bléomycine, vinblastine et dacarbazine) comme traitement de première intention chez des patients atteints du lymphome de Hodgkin à un stade avancé.
La participation d'au moins 1 040 patients est prévue avec un principal paramètre d'évaluation de la survie sans progression modifiée déterminé par un Centre d'Analyse Indépendant effectuant des évaluations à l'aveugle. La survie globale constitue un paramètre d'évaluation secondaire principal.
La date de présentation du rapport final établie est le mois de juin 2019.
Les rapports finaux relatifs aux études de confirmation suivantes seront présentés à Santé Canada à titre de suppléments à la présentation de drogue nouvelle - Confirmation (SPDN-C) en tant que condition d'autorisation de l'Adcetris en vertu de cet AC-C
- 3. AETHERA (étude SGN35-005) : Étude de phase III, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo de l'Adcetris et des meilleurs soins de soutien par rapport au placebo et aux meilleurs soins de soutien relatifs au traitement de patients dont le risque du lymphome de Hodgkin résiduelle à la suite d'une autogreffe de cellules souches est élevé.
Le promoteur reconnaît que cette étude sera considérée comme l'élément de preuve de l'efficacité clinique, mais elle ne sera pas suffisante pour mettre fin d'elle-même au statut conditionnel.
La date de présentation du rapport final établie est le mois de juin 2014.
- 4. Étude SGN35-008B : Étude pharmacologique clinique ouverte sur l'Adcetris chez les patients atteints de pathologies hématologiques malignes CD30 positives : interactions médicamenteuses avec le cytochrome P450 (CYP) 3A4, excrétion et populations particulières.
Le rapport final de la partie B comprendra les propriétés pharmacocinétiques des patients atteints d'insuffisance hépatique et rénale (dose toutes les trois semaines).
La date de présentation du rapport final établie est le mois de juillet 2014.
Engagements
- 5. La gravité, la durée et la réversibilité de la neuropathie sont étudiées dans le cadre de l'étude AETHERA en cours. Le rapport final sera soumis à Santé Canada comme cela a été indiqué ci-dessus, au paragraphe 3, avec une date de présentation du rapport final établie au mois de juin 2014.
- 6. Soumettre les mises à jour sur l'innocuité pour tous les essais cliniques en cours avec Adcetris. Le promoteur indique que le rapport de mises à jour périodiques sur la pharmacovigilance (DSUR) (qui inclut la mise à jour concernant l'innocuité de toutes les études cliniques en cours) sera fourni chaque année, dans les 60 jours civils suivant la DMMI de l'Adcetris (19 août 2011).
- 7. Soumettre à Santé Canada toute autre analyse désignée comme engagement post-commercialisation envers d'autres organismes d'autorisation internationaux conformément à la section 3.4.4 de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C).
Surveillance de l'innocuité après la mise en marché
- 8. Des rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques - Confirmation (RPEAR-C) seront soumis à la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC) et à la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (DPBTG), Santé Canada, tous les six mois pendant deux ans, puis chaque année, jusqu'à ce que les conditions associées à l'autorisation de commercialisation soient levées. Le RPEAR-C comprendra une analyse de la Réaction Défavorable aux Médicaments en s'appuyant sur le plan de pharmacovigilance et sur les mises à jour sur l'innocuité provenant de toutes les études cliniques en cours avec Adcetris et conformément à la ligne directrice E2C (R2) de l'International Conference on Harmonisation (ICH) sur le format et le contenu.
Le premier RPEAR-C sera soumis en avril 2013, avec des rapports qui suivront l'échéancier indiqué ci-dessus. - 9. Les mises à jour apportées au plan canadien de gestion des risques seront fournies à Santé Canada en suivant le même échéancier que celui du RPEAR-C (énoncé au paragraphe 8) mentionné ci-dessus. Le promoteur indique qu'un plan PGR mis à jour sera fourni uniquement si une mise à jour est jugée nécessaire.
- 10. Se conformer aux consignes concernant les notifications et soumettre des rapports sur des points d'intérêt spécifiques, tels qu'ils sont décrits à la section 3.4.4 de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie, AC-C.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit d'Adcetris. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC-C en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C, le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Les cellules du lymphome de Hodgkin et du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique expriment par leurs caractéristiques le récepteur à la surface des cellules CD30. L'Adcetris (brentuximab védotine) est un conjugué anticorps-médicament (ADC) dirigé contre CD30 composé de trois éléments :
- l'anticorps monoclonal cAC10 dirigé contre l'immunoglobuline G1 chimérique correspondant à l'antigène CD30 humain;
- la monométhyl auristatine E (MMAE), un puissant agent antimicrotubule; et
- un lieur qui attache l'anticorps cAC10 à la MMAE.
Des données non cliniques semblent indiquer que l'Adcetris exerce son activité anticancéreuse grâce à la liaison du conjugué anticorps-médicament (ADC) aux cellules d'expression de CD30, suivie de l'internalisation du complexe ADC-CD30 et de la libération de la MMAE par l'intermédiaire du clivage protéolytique. La liaison de la MMAE à la tubuline perturbe le réseau microtubulaire à l'intérieur de la cellule, causant un arrêt du cycle cellulaire et une mort cellulaire par apoptose de la cellule tumorale exprimant le CD30.
Pharmacodynamique
Allongement de l'intervalle QT
L'effet de l'Adcetris sur l'intervalle QTc a été évalué dans le cadre d'une étude approfondie, ouverte, à un seul groupe (étude SGN35-007) chez 46 patients évaluables atteints de pathologies hématologiques malignes exprimant le CD30. Les patients ont reçu la dose thérapeutique recommandée (1,8 mg/kg administré sous la forme de perfusion intraveineuse pendant 30 minutes une fois toutes les trois semaines) et ont été évalués entre le premier et le quatrième jour au cours de la première et de la troisième semaine des cycles de traitement d'une durée de trois semaines. Les mesures de l'électrocardiogramme (ECG) prises au moment et vers le moment de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la MMAE et de la Cmax du conjugué anticorps-médicament (ADC) ont servi à déterminer si l'Adcetris avait un effet sur l'intervalle QTc.
L'administration d'Adcetris n'a pas entraîné de prolongation de l'intervalle QTc par rapport aux valeurs initiales; cependant on ne peut pas écarter la possibilité d'augmentations moins élevées de l'intervalle QTc en raison des limites de l'étude. Adcetris a été associé à des diminutions faibles, mais statistiquement importantes, de l'intervalle QTcF (diminution de la moyenne maximale par rapport au niveau de référence d'environ 7 ms. Actuellement, les conséquences cliniques de la réduction de l'intervalle QTc de cette ampleur ne sont pas connues. Il n'existe pas de preuves probantes d'un effet lié au traitement de la MMAE sur la durée du QRS, sur l'intervalle PR ou sur le rythme cardiaque. Les études pour évaluer les niveaux de la MMAE chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale n'ayant pas encore été effectuées, l'exposition des sujets dont l'élimination de la MMAE est compromise n'est pas connue.
Les limites de cette étude sur l'évaluation par ECG sont notamment l'absence d'un groupe de contrôle par placebo pour permettre la correction des changements historiques des intervalles d'ECG et l'absence d'un contrôle positif pour vérifier la sensibilité de l'essai.
Pharmacocinétique
Interactions médicamenteuses
Les résultats de l'étude SGN35-008A sur les interactions médicamenteuses ont révélé que la MMAE n'est probablement pas un inducteur ou un inhibiteur, mais qu'elle est un substrat du cytochrome P450 (CYP)3A4. Il est également possible que la MMAE soit un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Par conséquent, il est important de noter la possibilité d'interaction de la MMAE avec des médicaments ou des aliments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes CYP3A ou de la P-gp, car ils pourraient avoir une incidence sur les expositions à la MMAE. Les propriétés pharmacocinétiques du conjugué anticorps-médicament n'ont pas été touchées par la coadministration de modulateurs du CYP3A4 et de la P-gp et le conjugué anticorps-médicament n'a pas non plus eu d'incidence sur les propriétés pharmacocinétiques du midazolam, un substrat du CYP3A. Cela indique qu'au schéma posologique actuel, les enzymes du CYP3A ne sont pas inhibées par Adcetris ou par l'un de ses composants.
Le programme de pharmacologie clinique a été jugé approprié et n'a pas décelé des problèmes majeurs qui empêcheraient l'autorisation. Au moment de la soumission, une étude (étude SGN35-008B) sur l'insuffisance rénale et hépatique était menée, mais pas achevée. Cette étude a été désignée comme un engagement post-commercialisation.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires sur la pharmacologie clinique d'Adcetris, consulter la monographie de produit d'Adcetris approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'Adcetris a été évaluée dans le cadre de deux études de phase II pivotales, à un seul groupe, ouvertes, multicentriques : l'étude SGN35-0003 (ci-après désignée étude 3) et l'étude SGN35-0004 (ci-après désignée étude 4). L'étude 3 a fait participer 102 patients souffrant du lymphome de Hodgkinien récidivant ou réfractaire qui ont subi une autogreffe de cellules souches et l'étude 4 a fait participer 58 patients atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique récidivant ou réfractaire. Dans le cadre des deux études, les patients ont suivi une monothérapie à base d'Adcetris administré tous les 21 jours par perfusion intraveineuse (IV) à une dose de 1,8 mg/kg pendant un maximum de 16 cycles.
Pour les deux études, le paramètre primaire était le taux global de réponse objective (TRO), à savoir la proportion de patients qui ont obtenu une réponse complète (RC) ou réponse partielle (RP). La réponse a été déterminée par un Centre d'Analyse Indépendant (IRF) qui a évalué la réponse à l'aide de critères de réponse normalisés relatifs au lymphome malin. L'utilisation de ces critères pour mesurer la réponse dans le cadre d'études cliniques concernant le lymphome malin est largement acceptée.
Les critères d'évaluation secondaires étaient notamment la durée de la réponse (DR) par IRF, le taux de RC par IRF, la survie sans progression (SSP) par IRF et la survie globale (SG). La DR était définie comme la durée comprise entre la première consignation de la réponse objective liée à une tumeur (RC ou RP) et la première consignation suivante de la progression objective liée à une tumeur ou la mort, quelle qu'en soit la cause, selon le cas qui se présentait en premier. Le taux de RC par IRF était défini comme la proportion de patients obtenant une RC conforme aux critères de réponse normalisés. La SSP par IRF était définie comme la durée comprise entre le début du traitement à l'étude et la première consignation de la progression objective liée à une tumeur ou la mort, quelle qu'en soit la cause, selon le cas qui se présentait en premier. Enfin, la SG était définie comme la durée comprise entre le début du traitement à l'étude et la date de décès, quelle qu'en soit la cause. En l'absence de confirmation de décès, le temps de survie devait aller jusqu'au dernier jour de vie du patient. Le temps de survie des patients pour lesquels les données après le jour de la première dose étaient manquantes devait être réduit à un jour.
Le taux d'élimination des symptômes B était un critère supplémentaire dans les deux études et était défini comme la proportion de patients ayant des symptômes B liés au lymphome au niveau de l'étude et qui ont obtenu l'élimination de tous les symptômes B à tout moment, pendant la période de traitement.
Lymphome de Hodgkin
Un examen indépendant des données radiologiques et cliniques qui appliquait des critères de réponse normalisés a permis de déterminer que 75 % [76/102; intervalle de confiance (IC) de 95 % : 64,9; 82,6] des patients obtenaient une réponse objective pendant qu'ils suivaient une monothérapie à base d'Adcetris. Parmi ces 76 patients, 33 [32 % (IC de 95 % : 23,4; 42,3)] ont été évalués comme ayant une RC à un ou plusieurs moments. Quarante-trois patients [42 % (IC de 95 % : 32,4; 52,3)] présentaient la meilleure réponse clinique de l'intervalle PR. La limite inférieure de l'IC de 95 % concernant le taux de réponse objective dépassait considérablement la limite prédéfinie de 20 % et, par conséquent, le taux de réponse objective était jugé important sur le plan clinique et statistique.
La DR (paramètre d'évaluation secondaire principal) chez les patients souffrant du lymphome de Hodgkin et recevant de l'Adcetris était jugée durable. Dans l'ensemble, les patients ayant répondu au traitement présentaient une durée médiane de la réponse de 6,7 mois (IC de 95 % : 3,6; 14,8). La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte chez les patients obtenant une RC [IC de 95 % : 10,8; NE (non estimé)], tandis que les patients ayant atteint l'intervalle PR présentaient une durée médiane de la réponse de 3,5 mois (IC de 95 % : 2,2; 4,1). Le délai médian avant la réponse objective était de 5,7 semaines (fourchette : 5,1 à 56 semaines) et la SSP médiane était de 5,6 mois (IC de 95 % : 5,0; 9,0). La SG médiane était estimée à 27 mois (IC de 95 % : 23,9, NE). Cependant, en l'absence d'un groupe de comparaison, il est difficile de placer les résultats des paramètres « délai avant l'événement », comme la SSP et la SG, dans leur contexte. Par conséquent, il est impératif que les études de confirmation soient conçues de manière adéquate pour caractériser correctement ces principaux paramètres.
L'élimination des symptômes B a été étudiée en tant que critère supplémentaire. Trente-cinq patients présentaient au début de l'étude des symptômes B. Parmi ceux-ci, 27 (77 %) ont connu une élimination complète des symptômes B à un certain moment, après le début du traitement.
Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique
Les patients traités par Adcetris ont présenté un TRO par IRF de 86 % (50 patients sur 58; IC de 95 % : 74,6; 93,9). Cinquante-neuf pour cent (59 %) (34 patients sur 58; IC de 95 % : 44,9; 71,4) des patients ont eu une RC et 28 % (16 patients sur 58; IC de 95 % : 16,7; 40,9) ont atteint un intervalle PR. La limite inférieure de l'IC de 95 % concernant le TRO entrecoupait en grande partie la limite prédéfinie de 20 % et, par conséquent, le taux de réponse objective était jugé important sur le plan clinique et statistique.
La durée médiane de la réponse par IRF était de 13,2 mois (IC de 95 % : 5,7, NE). Les réponses étaient durables pour les patients ayant obtenu une RC (IC de 95 % non atteint : 13,0, NE), mais pas pour les patients ayant obtenu une RP (IC de 95 %; 2,0 mois : 0,1; 21+). Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence étant donné que les patients qui ont obtenu une RC pourraient présenter des caractéristiques prétraitement qui favorisent une DR plus longue par rapport aux patients ayant obtenu une RP.
Le TRO par IRF était conforme à celui par chercheur et dans la plupart des sous-groupes. Le délai moyen avant la réponse objective était de 5,9 semaines (fourchette : 4,3 à 14 semaines). La SSP médiane estimée par IRF était de 14,3 mois (IC de 95 % : 6,9, NE) et la SG médiane n'a pas été atteinte. À la fin de l'étude, 55 % des patients avaient connu une progression de leur maladie ou étaient morts et 33 % des patients étaient décédés. En l'absence d'un groupe de comparaison, ces résultats sont difficiles à interpréter. De plus, 14 patients sur 17 (82 %) ont connu une élimination de leurs symptômes B, mais ce résultat devrait être interprété avec prudence étant donné que seule une faible proportion de patients présentaient des symptômes B au début de l'étude (17 patients; 29,3 %). Des études de confirmation s'imposent pour évaluer les véritables avantages cliniques d'Adcetris.
Études à l'appui
Les données tirées d'une première étude chez l'humain de phase I à doses progressives, à un seul groupe, ouverte et multicentrique (étude SG035-0001, ci-après désignée étude 1) ont étayé l'efficacité d'Adcetris chez les patients atteints de pathologies hématologiques malignes CD30 positives. L'étude a fait participer 45 patients. L'objectif principal de l'étude était de caractériser l'innocuité de la monothérapie à base d'Adcetris et de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) d'Adcetris lorsqu'il est administré une fois toutes les trois semaines. Les objectifs secondaires étaient de caractériser l'efficacité et les propriétés pharmacocinétiques d'Adcetris et de l'agent cytotoxique d'Adcetris, la MMAE.
Chez les patients recevant une dose de 1,8 mg/kg (n = 12), le taux de réponse objective était de 50 %. Ce niveau de réponse appuyait les taux de réponse élevés (75 %) observés dans les études pivotales.
Analyse globale de l'efficacité
En conclusion, les deux études pivotales ont atteint leur principal paramètre en obtenant un taux de réponse objective élevé chez les populations indiquées. De plus, une étude de phase I (étude 1), dans laquelle un nombre limité (12 sujets sur 45 ont participé à l'étude) de patients atteints de pathologies hématologiques malignes positives exprimant le CD30 ont reçu une monothérapie à base d'Adcetris à une dose de 1,8 mg/kg toutes les trois semaines, a également permis de déceler un taux de réponse élevé. La DR était un paramètre d'efficacité secondaire principal pour les deux études pivotales et les réponses ont été jugées durables chez les populations souffrant du lymphome de Hodgkin et celles atteintes d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique. D'autres mesures de l'efficacité communes aux deux études pivotales étaient notamment la SSP et la SG. Cependant, en l'absence d'un groupe de comparaison, les paramètres « délai avant l'événement » [par exemple (p. ex.), SSP, SG] sont difficiles à interpréter et aucune conclusion formelle sur ces résultats concernant l'efficacité ne peut être tirée.
D'après les résultats du paramètre primaire (TRO), associés à la démonstration de la durabilité de la réponse, on considère que le traitement par Adcetris est probablement efficace dans la population dans laquelle il a été mis à l'essai. Des études de confirmation s'imposent pour évaluer les véritables avantages cliniques d'Adcetris et sont nécessaires pour respecter les engagements convenus avec le promoteur.
Les indications initiales proposées dans la présentation de drogue nouvelle étaient les suivantes :
- Traitement de patients souffrant du lymphome hodgkinien après l'échec d'une autogreffe de cellules souches ou après l'échec d'au moins deux chimiothérapies à agents multiples chez des patients qui ne sont pas des candidats à une autogreffe de cellules souches;
- Traitement de patients atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique après l'échec d'au moins une chimiothérapie à agents multiples.
À la suite de l'examen de la présentation, Santé Canada a modifié l'indication pour inclure la déclaration suivante :
- Les indications ont été approuvées en se fondant sur les taux de réponse prometteurs révélés dans le cadre d'essais à un seul groupe. Aucune donnée ne démontre une amélioration de la survie avec Adcetris.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Adcetris approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité clinique d'Adcetris a été évaluée dans les études pivotales et à l'appui décrites à la section Efficacité clinique.
Lymphome de Hodgkin
Parmi les 102 patients de l'ensemble évaluable en matière d'innocuité, 100 patients (98 %) ont connu au moins un événement indésirable apparu avec le traitement (EIAT) qui était considéré par le chercheur comme étant lié au médicament étudié. Au total, 41 patients (40 %) ont connu un événement indésirable apparu avec le traitement (EIAT) de grade 3; 14 patients (14 %) ont connu un EIAT de grade 4; et un patient a connu un EIAT de grade 5 (ayant entraîné la mort). Quatre-vingt-quatorze patients (92 %) ont connu au moins un événement indésirable considéré par le chercheur comme étant lié au médicament étudié.
Les principaux EIATs qui sont survenus chez au moins 20 % des patients étaient la neutropénie (54 %), la neuropathie sensorielle périphérique (52 %), la fatigue (46 %), les nausées (42 %), les infections des voies respiratoires supérieures (47 %), la diarrhée (36 %), la pyrexie (29 %), la thrombocytopénie (28 %), les vomissements (22 %) et la toux (21 %). Des réactions à la perfusion ont été observées chez 12 % des patients, mais elles étaient généralement modérées (toutes étaient inférieures ou égales au grade 2). Un cas de syndrome de Stevens-Johnson (grade 3) a été signalé. Le patient a développé un événement indésirable environ deux semaines après la première dose d'Adcetris. L'événement indésirable s'est résorbé au bout d'un mois. Cependant, le patient a arrêté le traitement en raison de l'événement indésirable. Le risque de syndrome de Stevens-Johnson est inclus à titre de mise en garde dans la monographie de produit d'Adcetris. La MMAE, l'un des composants d'Adcetris, est un agent antimicrotubule et son profil d'événement indésirable est conforme aux profils d'autres agents antimicrotubules.
Vingt patients (20 %) ont connu un effet indésirable ayant entraîné l'arrêt du traitement. Vingt-cinq patients (25 %) ont connu des événements indésirables graves, parmi lesquels 14 sujets (14 %) ont subi un événement indésirable grave qui était considéré par le chercheur comme étant lié au médicament étudié. Les événements indésirables graves les plus courants par classe de système organique étaient les « infections et infestations » (9 %), les « troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux » (8 %), les « troubles gastro-intestinaux » (5 %) et les « troubles du système nerveux » (4 %). Il est à noter qu'aucun cas de neutropénie n'a été considéré comme étant un événement indésirable grave et qu'au total, trois cas de neuropathie périphérique ont été jugés graves.
Aucun décès n'est survenu dans les 30 jours suivant la dernière dose d'Adcetris. Le seul décès signalé pendant l'étude était lié à la progression de la maladie. Le 13e jour de l'étude, ce patient a subi un événement indésirable grave (tumeur endobronchique résultant d'un lymphome de Hodgkin récidivant). Le patient est mort moins de 30 jours après avoir reçu la dernière dose d'Adcetris. Cependant, l'événement initial étant survenu pendant l'étude, le décès est saisi dans la base de données à titre d'événement indésirable entraînant la mort.
Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique
Dans le cadre de l'étude 4, la population d'innocuité comprenait les 58 patients participant à l'essai. Tous les patients ont connu au moins un EIAT. Les EIATs les plus courants qui sont survenus chez au moins 20 % des sujets comprenaient la fatigue (38 %), la pyrexie (34 %), les nausées (40 %), la diarrhée (29 %), la constipation (22 %), les démangeaisons (24 %) et surtout les infections, la neuropathie périphérique et la toxicité hématologique. La neuropathie périphérique a été observée chez 33 patients sur 58 (57 %) et ne s'est pas résorbée chez plusieurs patients à la fin du traitement ou pendant la période de suivi. Trente-sept patients (64 %) ont souffert de neutropénie et parmi ces patients, 14 avaient une neutropénie égale ou supérieure au grade 3. Un cas de syndrome de lyse tumorale (grade 3) a également été observé. Des réactions à la perfusion sont survenues chez cinq patients (9 %; toutes avaient une gravité inférieure ou égale au grade 2).
Seize patients (28 %) ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. L'événement indésirable le plus courant qui a entraîné l'arrêt du traitement était la neuropathie sensorielle périphérique (six patients sur 16; 28 %). Trente-six patients (62%) ont connu un événement indésirable supérieur ou égal au grade 3 et 25 patients (43 %) ont présenté des événements indésirables graves. Les classes de système organique pour lesquelles les incidences d'événements indésirables graves étaient les plus importantes étaient les « troubles du système nerveux » (sept patients, soit 12 %) et les « infections » (sept patients, soit 12 %).
Au total, six décès sont survenus dans les 30 jours suivant la dernière dose d'Adcetris. Quatre décès étaient dus à la progression de la maladie (comme un lymphome anaplasique à grandes cellules récidivant chez trois patients et une insuffisance respiratoire chez un patient), un décès était dû à un infarctus du myocarde et à une insuffisance rénale aiguë (le patient avait des antécédents médicaux) et un décès était dû à une mort subite (cause inconnue, mais le patient souffrait d'un trouble de la trachée lié à une maladie préexistante).
Études à l'appui
Le profil d'innocuité observé dans l'étude 1 était relativement conforme au profil observé dans les études pivotales en matière d'incidence et de type d'événements connus.
L'étude SG035-0002 (ci-après désignée étude 2) était une étude de phase I à doses progressives, à un seul groupe, ouverte, multicentrique et menée chez des patients atteints de pathologies hématologiques malignes CD30 positives réfractaires ou récidivantes. L'étude 2 comprenait 44 patients dans la population d'innocuité, dont la plupart souffraient d'un lymphome de Hodgkin (86 %) et seulement cinq sujets étaient atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (11 %). Les résultats de cette étude ont permis de déterminer que la dose maximale tolérée était de 1,2 mg/kg. Étant donné qu'il s'agit d'une étude à un seul groupe et compte tenu des différences en matière de conception et de protocole de l'étude ainsi que des populations de patients, une comparaison directe des résultats sur l'innocuité avec les études pivotales n'a pas été possible. Cependant, le profil d'innocuité semble être assez cohérent avec celui des deux études pivotales.
Une réduction de l'intervalle QT a été observée chez les patients atteints d'affections CD30 positives et traités par Adcetris dans le cadre d'une étude pharmacologique clinique. La signification clinique de la réduction de l'intervalle QT est inconnue.
Expérience post-commercialisation
Trois cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) (deux cas confirmés, un cas suspecté) ont été signalés depuis l'autorisation d'Adcetris aux États-Unis. Un de ces cas est survenu chez un patient qui participait à l'étude SG35-010 tandis que les deux autres cas ont été observés chez des sujets ayant reçu l'Adcetris commercialisé (un patient atteint d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique et un patient souffrant d'un lymphome de Hodgkin). Un de ces patients est décédé. Les deux autres patients ont reçu des soins au moment de la soumission. Cependant, l'état neurologique de ces deux patients s'était aggravé. Le cas de LEMP chez ces patients a incité la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis à ajouter un encadré noir de mise en garde à la monographie de produit américaine.
La leucoencéphalopathie multifocale progressive résulte d'une infection au cerveau causée par le virus de John Cunningham (JC) qui est fatale dans environ 30 à 50 % des cas. Les personnes qui survivent sont souvent atteintes d'incapacités neurologiques graves. Le virus de John Cunningham est porté par la plupart des personnes en bonne santé. Cependant, chez les sujets dont les défenses immunitaires sont plus faibles, il est capable de proliférer dans la matière blanche du cerveau. Les patients souffrant du lymphome de Hodgkin qui ont reçu plusieurs séances de chimiothérapie et de radiothérapie multimodales ainsi que des chimiothérapies à agents multiples présentent déjà un risque de développement de cette maladie. D'après les études pivotales à un seul groupe soumises, Adcetris exerce également un effet suppressif sur le système immunitaire (nombre plus faible de neutrophiles, lymphopénie). Il est donc prudent, pour le moment, de supposer que le traitement par Adcetris pourrait faire augmenter le risque de LEMP chez les patients souffrant d'un lymphome de Hodgkin.
Un cas de syndrome de lyse tumorale a été signalé chez un patient recevant de l'Adcetris commercialisé. L'incident s'est produit chez un patient atteint d'un lymphome diffus à grandes cellules B. L'événement s'est résorbé. Il s'agissait du deuxième cas de syndrome de lyse tumorale observé chez des patients recevant de l'Adcetris et de la première déclaration spontanée.
Un cas de syndrome de Stevens-Johnson a été signalé chez une femme de 28 ans et souffrant du lymphome de Hodgkin. Il s'agit du deuxième cas et de la première déclaration spontanée. Le premier cas a été signalé dans le cadre de l'étude 3. Le patient s'est rétabli.
La monographie de produit approuvée d'Adcetris présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Un encadré noir de mise en garde décrivant les mises en garde et les précautions sérieuses concernant la LEMP a été ajouté dans la monographie de produit d'Adcetris. Les infections causées par le virus de John Cunningham (JC) et entraînant une LEMP et la mort peuvent survenir chez des patients recevant de l'Adcetris. Les facteurs y contribuant peuvent comprendre des traitements antérieurs et une maladie sous-jacente qui pourraient causer une immunosuppression. Les professionnels de la santé devraient surveiller les patients recevant de l'Adcetris afin de déceler tout nouveau signe ou symptôme qui pourrait indiquer une LEMP. D'autres traitements par Adcetris devraient être différés dès que le premier signe ou symptôme indiquant une LEMP est détecté.
Analyse globale de l'innocuité
En résumé, la base de données sur l'innocuité concernant Adcetris comprenait des données issues de six études cliniques terminées. Elles comprenaient 357 patients atteints de pathologies hématologiques malignes CD30 positives qui recevaient au moins une dose d'Adcetris. Parmi ces derniers, cent soixante (160) participaient aux études pivotales de phase II (102 patients dans le cadre de l'étude 3; 58 patients dans le cadre de l'étude 4). Les deux études de phase II ont été menées en se servant de la dose et du schéma posologique autorisés correspondant à l'administration de 1,8 mg/kg tous les 21 jours pendant un maximum de 16 cycles. Six études de phase I à III supplémentaires étaient en cours au moment de l'autorisation. Le nombre de patients exposés et la durée d'exposition dans la base de données actuelle sur l'innocuité clinique sont jugés adéquats pour caractériser le profil d'innocuité.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Adcetris approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Le programme pharmacologique non clinique d'Adcetris a permis d'évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique, la toxicologie et la capacité du brentuximab védotine (ingrédient médicinal dans Adcetris) à détruire les cellules CD30 positives in vitro et in vivo ainsi que sa capacité à inhiber la progression tumorale dans les modèles expérimentaux de cancer chez les rongeurs.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques possibles pour l'être humain ont été ajoutés dans la monographie de produit d'Adcetris. Aucune objection majeure n'a été déterminée, bien que quelques préoccupations nécessitant des analyses plus approfondies aient été constatées. Dans le cadre d'une étude sur le développement embryofœtal menée chez les rats, l'administration du brentuximab védotine à des doses de 3 et 10 mg/kg a entraîné une létalité embryofœtale caractérisée par une diminution de la viabilité fœtale associée à une augmentation des résorptions et des pertes post-nidation. À une dose de 3 mg/kg, une toxicité embryofœtale est survenue chez des rats à des expositions [surface sous la courbe (SSC)] à peu près égales à celles observées chez les humains à 1,8 mg/kg. L'exposition (SSC) chez les rats à la dose sans effet nocif observé (DSENO) (1 mg/kg) représentait moins de 0,3 fois la SSC chez les humains. Par conséquent, il n'existe pas de marge d'innocuité pour le développement embryofœtal. Ces effets sur le développement embryofœtal correspondent à la perturbation pharmacologique des microtubules causée par la monométhyl auristatine E (MMAE). Le traitement par brentuximab védotine présente un risque considérable de toxicité embryofœtale. Des mises en garde et des précautions ont été incluses dans la monographie de produit concernant la grossesse afin de mieux communiquer ce signal santé-risques.
Comme cela a été convenu dans la lettre d'engagement, outre les engagements énoncés dans l'Avis d'admissibilité à un avis de conformité avec conditions (AA-AC/C), le promoteur répondra à ces préoccupations comme suit :
- Un rapport final concernant l'étude quantitative sur la MMAE fondée sur une radiographie du corps entier sera fourni.
- L'effet indésirable potentiel d'Adcetris sur les fonctions de l'hypophyse, de la glande surrénale, du pancréas, de la thyroïde et du système reproducteur mâle sera étudié en effectuant des analyses plus poussées des données issues d'études non cliniques existantes et d'une étude clinique en cours. Des analyses supplémentaires des données non cliniques existantes et un résumé des analyses effectuées seront disponibles pour la présentation d'un rapport final en juillet 2013. L'étude AETHERA (SGN35-005), à titre d'étude contrôlée par placebo, est l'étude clinique la plus appropriée pour étudier les signaux d'événements indésirables relatifs aux systèmes endocriniens et reproducteurs énumérés. La date de présentation établie de ce rapport final est le mois de juin 2014.
- L'incidence des anticorps antithérapeutiques sur la pharmacocinétique et l'innocuité du brentuximab védotine est évaluée dans le cadre des trois études de confirmation en cours (SGN35-014, C25003 et AETHERA SGN35-005) et sera abordée dans les rapports finaux pour les présentes demandes (les dates établies sont disponibles au chapitre Études de confirmation).
- Le mécanisme sous-jacent à l'inhibition proportionnelle au temps du cytochrome P450 (CYP)3A par la MMAE fera l'objet d'études plus approfondies et sera résumé dans un rapport qui devra être soumis en décembre 2013.
- L'inhibition signalée des enzymes du CYP par la MMAE dans les cultures primaires d'hépatocytes concernant ce mécanisme sous-jacent et sa pertinence chez les humains feront l'objet d'études plus approfondies et seront résumées dans un rapport qui devra être soumis en décembre 2013.
À la lumière de l'utilisation prévue d'Adcetris, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Adcetris approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Caractérisation de la substance médicamenteuse
L'ingrédient actif, le brentuximab védotine, est un conjugué anticorps-médicament (ADC) dirigé contre CD30 et composé de trois éléments :
- cAC10 - l'anticorps de l'immunoglobuline G1 chimérique, correspondant au récepteur humain à la surface des cellules CD30;
- la monométhyl auristatine E (MMAE), un puissant agent antimicrotubule; et
- un lieur réversible à la protéase qui attache par un lien covalent la MMAE au cAC10.
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que les composants du brentuximab védotine présentent systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
La comparabilité des lots du brentuximab védotine produits par différents procédés tout au long de leur élaboration a été démontrée par l'intermédiaire d'une caractérisation analytique utilisant des analyses de mise en circulation et des essais de caractérisation biochimique supplémentaires.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient suffisamment contrôlés et les limites établies étaient jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Substance médicamenteuse
Les intermédiaires de l'anticorps cAC10 et du lieur de médicament SGD-1006 sont fabriqués et mis en marché en tant qu'intermédiaires stables.
- Intermédiaire du cAC10 - L'intermédiaire du cAC10 est produit dans une lignée de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) recombinantes. Le procédé comporte des étapes de culture, de récolte, de récupération et de purification de cellules, et notamment des étapes d'inactivation et d'élimination virale. Les études de validation virale ont également été jugées acceptables.
- Intermédiaire du SGD-1006 - L'intermédiaire du SGD-1006 est le composant lieur de médicament de la substance médicamenteuse en vrac du conjugué anticorps-médicament, le brentuximab védotine. Le procédé de fabrication du SGD-1006 comprend une synthèse peptidique convergente en phase liquide basée sur des fragments.
- Substance médicamenteuse en vrac - Le procédé de fabrication des substances médicamenteuses en vrac comporte les étapes suivantes : décongélation du cAC10, étapes de regroupement et de filtration suivies d'une réaction de réduction partielle, d'une réaction de conjugaison [conjugaison de l'intermédiaire du cAC10 à l'intermédiaire du SGD-1006 (lieur réversible à une enzyme + MMAE)], d'une réaction de désactivation, d'une filtration tangentielle du débit, d'une formulation, d'une filtration et d'une étape de mise en bouteilles.
Les données de validation du procédé et d'analyse des lots montrent que ce procédé de fabrication utilisé pour le cAC10, le SGD-1006 et la substance médicamenteuse en vrac est suivi de façon systématique et donne un produit de qualité acceptable.
Produit pharmaceutique
Adcetris est offert dans un flacon à usage unique contenant 55 mg du brentuximab védotine sous la forme de pain ou de poudre lyophilisée stérile, blanc à blanc cassé, sans agent de conservation. Avant son administration, le contenu du flacon d'Adcetris est reconstitué avec 10,5 mL d'eau stérile pour injection, pharmacopée des États-Unis (USP), donnant une solution claire à légèrement opalescente, incolore et contenant 5 mg/mL de brentuximab védotine. De plus, chaque flacon de produit contient les excipients suivants : citrate de sodium dihydraté, acide citrique monohydraté, tréhalose dihydraté et polysorbate 80.
La présentation de 50 mg est conditionnée dans un flacon de verre clair de type I de 30 cm³ et scellé à l'aide d'un bouchon à lyophilisation en Butyl gris de 20 mm et d'une capsule en aluminium à soulever. Chaque flacon contient un trop-plein de 10 % par rapport au contenu nominal.
Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique se déroule de la façon suivante : regroupement et mélange du contenu de la substance médicamenteuse, filtration stérilisante, remplissage aseptique de flacons de verre stériles, lyophilisation, fermeture, puis scellage à l'aide de capsules d'aluminium.
Les données de validation et d'analyse des lots montrent que le produit pharmaceutique fabriqué à l'échelle commerciale répond de façon constante aux spécifications de libération prédéfinies.
Aucune modification n'a été apportée à la formulation d'Adcetris tout au long de l'historique d'élaboration. Les modifications apportées aux procédés de fabrication tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité du brentuximab védotine avec les excipients et le système récipient-fermeture a été établie par les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Les spécifications de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour l'évaluation de l'identité, de la composition, de la puissance et de la pureté du brentuximab védotine sont jugées acceptables.
Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots concernant le cAC10, le SGD-1006, la substance médicamenteuse en vrac et le produit pharmaceutique étaient tous conformes aux spécifications, témoignant d'une qualité constante des lots produits.
De plus, grâce au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance de trois lots de produit final fabriqués consécutivement a été soumise à des tests, pour en vérifier la puissance et la pureté, évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique, étayant ainsi les données fournies par le promoteur.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée et en temps réel, les durées de conservation proposées pour le cAC10, le SGD-1006 et la substance médicamenteuse en vrac sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation de 36 mois à une température de 2 à 8 °C proposée pour Adcetris est jugée acceptable.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Aucune évaluation sur place n'était requise pour l'emplacement de fabrication des intermédiaires du cAC10, étant donné que l'installation avait déjà été évaluée pour un autre produit et qu'elle avait reçu la cote « C » (conforme). De plus, étant donné que des étapes limitées sont effectuées dans l'installation de fabrication de la substance médicamenteuse en vrac et dans l'installation de fabrication du produit pharmaceutique, des évaluations sur place n'ont pas non plus été réalisées pour ces installations.
Toutes les installations participant à la production d'Adcetris sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Le procédé de fabrication du brentuximab védotine fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.
À l'exception de la lignée cellulaire de production d'anticorps cAC10, aucune matière brute d'origine animale ou humaine n'entre directement dans la fabrication d'Adcetris. Cependant, certaines des matières brutes et certains des composants de fabrication contiennent un produit d'origine animale secondaire ou tertiaire à leur fabrication. Les renseignements fournis concernant ces matières ont été examinés et ne présentent pas de risque apparent de transmission d'encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST).
Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
ADCETRIS | 02401347 | SEAGEN INC. | Brentuximab Védotine 50 MG / Fiole |