Sommaire des motifs de décision portant sur Alprolix

 

Pharmacologie clinique

Alprolix, une protéine de fusion Fc-facteur de coagulation IX recombinante (rFIXFc), est un facteur antihémophilique (recombinant) indiqué chez les patients qui présentent une déficience en facteur IX (FIX). La partie FIX d'Alprolix présente des caractéristiques structurelles et fonctionnelles similaires au FIX endogène; elle favorise l'hémostase en rectifiant la déficience en FIX fonctionnel.

On a évalué la pharmacologie clinique de la protéine de fusion Fc-facteur de coagulation IX humaine recombinante (rFIXFc) chez des patients atteints d'hémophilie B grave dans le cadre d'une étude de phase I/IIa (SYN-FIXFc-07-001) et chez un sous-ensemble de sujets dans une étude de phase III (998HB102), ainsi qu'en effectuant une comparaison avec les produits à base de FIX actuellement sur le marché (BeneFIX).

Ensemble, les données cliniques et pharmacologiques étayent l'utilisation d'Alprolix pour la prophylaxie de routine et la maîtrise des épisodes de saignement chez les patients de 12 ans et plus atteints d'hémophilie B.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Alprolix approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Alprolix a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, ouverte et prospective (998HB102). Cette étude était destinée à évaluer l'efficacité d'Alprolix pour le traitement et la prévention des épisodes de saignement. En tout, 123 patients ayant déjà reçu un traitement et présentant une hémophilie B grave (définie par une activité endogène du FIX ≤ 2 UI/dL), ≥ 12 ans et présentant au moins 100 jours d'exposition ont été répartis en quatre groupes de traitement. Dans le groupe 1 (63 patients), les sujets ont reçu un traitement prophylactique hebdomadaire fixe avec des dosages personnalisés. Dans le groupe 2 (29 patients), les sujets ont reçu une dose fixe (100 UI/kg) administrée selon un schéma prophylactique d'injections par intraveineuse (IV) à intervalles personnalisés. Dans le groupe 3 (27 patients), les sujets ont reçu un traitement ponctuel des épisodes de saignement. Enfin, le groupe 4 (12 patients) correspondait à une prise en charge peropératoire.

Prophylaxie de routine

Les patients du groupe 1 ont reçu une dose initiale de 50 UI/kg une fois tous les sept jours, et ceux du groupe 2 ont reçu une dose fixe de 100 UI/kg à un intervalle initial de 10 jours. À la suite de l'évaluation initiale de la pharmacocinétique pour chaque sujet de l'étude 998HB102, la dose (dans le groupe 1) et l'intervalle d'injection (dans le groupe 2) ont été ajustés de manière à obtenir des concentrations minimales de 1 % à 3 % supérieures aux valeurs de référence, ou supérieures à celles indiquées cliniquement pour les saignements continus.

Dans l'étude de phase III multicentrique, l'analyse primaire de l'efficacité a consisté à comparer le nombre annualisé d'épisodes de saignement par sujet entre le traitement prophylactique (groupes 1 et 2) et le traitement ponctuel (groupe 3). Cette comparaison était l'analyse primaire prévue, mais on a évalué l'efficacité d'Alprolix pour la prophylaxie de routine en comparant le nombre d'épisodes de saignement durant l'étude et les données rétrospectives provenant des sujets sur le nombre de saignements antérieurs. Le chercheur a recueilli le nombre d'épisodes de saignement survenus dans les 12 mois précédant le début de l'étude, en utilisant également des sources documentaires provenant des dossiers médicaux des patients. Le nombre annualisé médian (fourchette) de saignements survenus durant l'étude avec le traitement prophylactique était de 2,95 (0,0, 12,8) dans le groupe 1 [nombre de patients (n) = 61] et de 1,38 (0,0, 8,9) dans le groupe 2 (n = 26). Parmi les 87 patients ayant reçu un traitement prophylactique pendant l'étude (groupes 1 et 2), 39 avaient également reçu un traitement prophylactique au cours des 12 mois précédant l'étude. Par rapport au nombre d'épisodes de saignement survenus dans les 12 mois précédant le début de l'étude, le nombre annualisé de saignements observés chez ceux ayant reçu un traitement prophylactique antérieur était comparable à leur fréquence antérieure. Ceux qui avaient reçu antérieurement un traitement ponctuel ont connu une réduction du nombre de saignements annualisé durant l'étude avec le traitement prophylactique.

Pour résumer, les données sur les groupes 1 et 2 de l'étude ont montré que chez les patients atteints d'hémophilie B, les traitements commençant à 50 UI/kg tous les sept jours et à 100 UI/kg tous les 10 jours sont efficaces sur le plan clinique. Une posologie de 50 UI/kg par semaine ou de 100 UI/kg tous les 10 à 14 jours permettra de maintenir des taux d'activité du FIX supérieurs à 1 % chez la plupart des patients atteints d'hémophilie B.

Prévention et maîtrise des épisodes de saignement

L'efficacité d'Alprolix pour la prévention et la maîtrise des épisodes de saignement a été examinée dans le cadre de l'étude 998HB102. Dans cette étude, la dose d'Alprolix recommandée pour le traitement des épisodes de saignement reposait sur les lignes directrices de la pratique clinique pour les patients atteints d'hémophilie grave. Le taux d'activité du FIX recommandé pour le traitement des saignements dans l'étude était de 20 % à 100 %, selon l'état clinique du sujet, la pharmacocinétique connue, ainsi que le type et la gravité de l'épisode de saignement.

Dans l'ensemble, 575 des épisodes de saignement (90,4 %) ont nécessité une seule dose d'Alprolix pour se résoudre, et la réponse à la première injection a été jugée bonne ou excellente dans 83,7 % des épisodes de saignement. La dose moyenne par injection nécessaire pour résoudre les saignements était de 46,1 UI/kg (entre 7,9 et 111,1 UI/kg), et la dose totale moyenne requise par épisode de saignement était de 47 UI/kg (entre 7,9 et 263,9 UI/kg). Ces doses correspondent aux valeurs attendues pour un remplacement efficace du FIX. Elles sont étayées par l'analyse pharmacocinétique qui montrent des valeurs de récupération (K) progressives de près de 1 UI/dL par UI/kg. La dose utilisée pour la maîtrise des saignements dans l'étude était ainsi de 50 UI/kg environ.

L'étude n'était pas destinée à évaluer les épisodes de saignement majeurs, mais l'importante efficacité clinique observée pour la maîtrise des saignements et la récupération progressive de près de 1 UI/dL par UI/kg appuient l'utilisation d'une dose de 100 UI/kg en vue d'obtenir des taux d'activité de FIX de 80 % à 120 % pour le traitement des épisodes de saignement majeurs. Grâce à la demi-vie prolongée d'Alprolix, peu de patients ont eu besoin d'une deuxième injection afin de contrôler des saignements au cours de l'étude, mais chez ces quelques sujets, le délai moyen avant la deuxième injection était de 45 heures. Dans l'analyse pharmacocinétique de population, on a constaté un taux d'activité prévu moyen de 8,62 (au 5^e, 95^e centiles : 5,36, 13,2) 48 heures suivant l'administration d'une dose de 50 UI/kg. Ainsi, les données cliniques et l'analyse pharmacocinétique de population appuient l'application d'un intervalle de 48 heures pour l'administration d'une deuxième injection afin de contrôler les saignements, si nécessaire.

Pour résumer, Alprolix s'est révélé efficace pour la prévention et la maîtrise des saignements, avec une dose d'environ 50 UI/kg, dans une fourchette de 8 à 111 UI/kg. Ensemble, ces données cliniques et pharmacocinétiques étayent la recommandation d'administrer une deuxième dose après 48 heures, si nécessaire.

Prise en charge peropératoire

En tout, 14 interventions chirurgicales, réalisées chez 12 patients et ayant été catégorisées comme des « chirurgies majeures », ont été présentées à l'appui de l'indication proposée de prise en charge peropératoire.  L'inclusion de huit interventions sur 14 à titre de chirurgies majeures était contestable. Parmi les six autres interventions se trouvaient cinq remplacements du genou et une fermeture de fistule. Le sujet ayant subi une fermeture de fistule du gros intestin a reçu une transfusion sanguine de 2000 mL pendant l'intervention et durant les 14 jours suivant l'opération. Il a ensuite été retiré de l'étude en raison de multiples injections d'un produit à base de facteur IX non à l'étude durant la période post-opératoire. On ne peut pas considérer que la prise en charge peropératoire à l'aide de rFIXFc chez ce patient a été réussie. Par conséquent, les données soumises ne sont pas jugées suffisantes pour appuyer l'indication proposée de « prise en charge post-opératoire ».

Persistance de l'efficacité

Les données pharmacocinétiques provenant de l'étude 998HB102 ont montré un profil comparable quant au temps d'activité du FIX, mesuré à l'aide du dosage chronométrique en un temps, entre le début de l'étude et la deuxième évaluation pharmacocinétique d'Alprolix à la 26^e semaine environ chez les patients du sous-groupe de pharmacocinétique séquentielle du groupe 1. Ces données étayent la persistance de l'efficacité. On continue de recueillir des données sur les épisodes de saignement dans le cadre de l'étude de prolongation en cours.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Alprolix approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique d'Alprolix a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase I/IIa ouverte (SYN-FIXFc-07-001) et d'une étude de phase III ouverte (998HB102).

L'étude SYN-FIXFc-07-001 portait sur l'innocuité d'une seule dose d'Alprolix administrée chez des patients ayant déjà reçu un traitement et atteints d'une hémophilie B grave [définie par un FIX endogène ≤ 2 UI/dL (≤ 2 %)], de 18 ans ou plus et présentant au moins 100 jours d'exposition. L'analyse pharmacocinétique portait sur 10 patients, dont cinq ont reçu 50 UI/kg d'Alprolix et les cinq autres, 100 UI/kg. Après une seule dose d'Alprolix, sept des 14 patients ont signalé un total de 16 événements indésirables (EI). Tous les EI ont été signalés par un sujet sur 14, à l'exception de l'augmentation du complexe thrombine-antithrombine III, de frissons et d'une hypertension/augmentation de la pression artérielle, qui ont été observés chez deux patients sur 14. Les EI que l'on a jugés au moins potentiellement dus à Alprolix étaient la dysgueusie et les céphalées, signalées par un seul patient. Aucun inhibiteur n'a été signalé.

L'étude SYN-FIXFc-07-001 comportait les limitations suivantes, selon l'exigence de European Medicines Agency's (EMA) reconnue mondialement pour les produits à base de facteur IX : Tout d'abord, seuls 10 patients (au lieu de 12 ou plus) ont reçu 50 ou 100 UI/kg d'Alprolix. De plus, l'étude n'a utilisé qu'un seul lot (au lieu de trois ou plus) de liquide congelé, ce qui ne correspond pas au produit pharmaceutique commercialisé qui est proposé. En raison de ces limitations, les résultats de cette étude ne peuvent être utilisés qu'à titre de données supplémentaires.

L'étude 998HB102  portait sur l'innocuité d'Alprolix administré chez 123 patients ayant déjà reçu un traitement et atteints d'une hémophilie B grave (définie par un FIX endogène ≤ 2 UI/dL), de 12 ans ou plus et présentant au moins 100 jours d'exposition. Les patients devaient se servir d'un journal électronique (eDiary) tout au long de l'étude afin de noter les détails relatifs à l'administration de rFIXFc, les éventuels épisodes de saignement et la réponse à Alprolix en cas de saignement. Parmi ces 123 patients, 94 (76,4 %) ont signalé au moins un EI, avec un total de 3230 EI observés. Dans les groupes 1, 2 et 3 réunis, on a constaté des EI que le chercheur a jugé au moins potentiellement dus à Alprolix chez 10 sujets sur 119 (8,4 %). Il s'agissait notamment de paresthésie orale, de céphalées, de palpitations, de mauvaise haleine, de fatigue, de douleur au point de perfusion, d'étourdissements, de dysgueusie, d'uropathie obstructive (hématurie) et d'hypotension. Aucun des sujets (55 sujets avec ≥ 50 jours d'exposition) n'ont développé d'inhibiteur à l'activité du FIX au cours de l'étude. Aucun événement indésirable grave (EIG) de réaction allergique ou d'anaphylaxie n'a été observé dans le cadre de l'étude. Un sujet a toutefois signalé des étourdissements et une paresthésie orale, ce qui peut représenter une réaction allergique non grave. Aucun problème thrombotique n'a été signalé dans le cadre de l'étude. Dans cette étude, les épisodes de saignement n'ont pas été comptabilisés comme des EI, et seuls les épisodes de saignement répondant aux critères d'EIG ont été inclus dans les EIG. On a constaté deux EIG liés à un saignement : une hémorragie du système gastro-intestinal supérieur; et une uropathie obstructive (hématurie). Ces deux événements se sont résolus avec le traitement par rFIXFc, sans recourir à d'autres produits à base de FIX ou sanguins non à l'étude.

D'après l'examen clinique des données sur l'efficacité et l'innocuité, on estime qu'Alprolix a globalement un profil avantages/risques favorable au traitement prophylactique de routine et à la maîtrise des épisodes de saignement chez les patients de 12 ans et plus atteints d'hémophilie B.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Alprolix approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.