Sommaire des motifs de décision portant sur Daklinza

Pharmacologie clinique

Daklinza contient comme ingrédient médicinal le daclatasvir, un agent antiviral à action directe (AAAD) contre le virus de l'hépatite C (VHC). Le daclatasvir est un inhibiteur hautement sélectif de la protéine non structurale 5A (NS5A), une protéine multifonctionnelle qui est une composante essentielle du complexe de réplication du VHC. Le daclatasvir inhibe à la fois la réplication de l'acide ribonucléique (ARN) viral et l'assemblage des virions. Les données in vitro et les données de modélisation informatique indiquent que le daclatasvir interagit avec la région N-terminale du Domaine 1 de la protéine, ce qui peut causer des distorsions structurelles qui perturbent les fonctions de la NS5A.

Dans l'ensemble, l'expérience globale et les populations diversifiées de sujets dans les études cliniques de phase I, combinées aux données sur les patients, ont permis de caractériser de façon détaillée le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique du daclatasvir, et de déterminer les facteurs pouvant influencer sa pharmacocinétique et sa pharmacodynamique. Le profil de pharmacologie clinique du daclatasvir appuie la dose proposée de 60 mg par jour en association avec d'autres agents chez les patients infectés par le VHC chronique.

Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune différence d'exposition notable en fonction du sexe ou de la race.

Le daclatasvir atteint l'état d'équilibre après environ quatre jours d'administration uniquotidienne, avec une demi-vie terminale de 12 à 15 heures.

La biodisponibilité absolue du daclatasvir est d'environ 67 %. Elle n'est pas affectée par l'administration d'un repas léger, mais elle est réduite après un repas à teneur élevée en matières grasses. D'après l'analyse entité-relation, cette réduction de la biodisponibilité après un repas à forte teneur en matières grasses ne devrait pas modifier l'activité antivirale du daclatasvir.

Daklinza peut être administré aux patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). L'innocuité et l'efficacité de Daklinza n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée. Daklinza peut être administré chez les patients atteints d'une insuffisance rénale, quel qu'en soit le degré.

Allongement de l'intervalle QT

L'effet du daclatasvir en comprimé de 60 mg et de 180 mg sur l'intervalle QTc a été évalué au cours d'une étude en chassé-croisé à répartition aléatoire, à insu partiel, contrôlée par placebo et par groupe témoin positif, à quatre périodes, quatre traitements et dose unique menée auprès de 56 sujets en santé. Les sujets ont été répartis au hasard pour recevoir, à l'insu, le daclatasvir (60 mg ou 180 mg) ou un placebo correspondant. La moxifloxacine à 400 mg (témoin positif) était administrée sans insu. Le daclatasvir à 60 mg et à 180 mg n'a entraîné aucun changement cliniquement significatif sur le plan de l'allongement de l'intervalle QTc.

Le daclatasvir à 60 mg et à 180 mg n'a eu aucun effet sur la fréquence cardiaque, le complexe QRS ou l'intervalle PR.

Interactions médicamenteuses

Le daclatasvir est un inhibiteur faible ou modéré de la glycoprotéine P (P-gp), des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3 et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Son administration en concomitance avec des médicaments qui sont des substrats de transporteurs, comme la P-gp, l'OATP1B1 ou 1B3 ou la BCRP, peut donc augmenter l'exposition systémique à ces produits. On ne s'attend pas à ce que le daclatasvir exerce un effet clinique sur la pharmacocinétique des substrats de l'OATP 2B1, du transporteur d'anions organiques (OAT) 1, de l'OAT3 ou du transporteur de cations organiques (OCT) 2.

L'administration concomitante avec un inhibiteur puissant de la P-gp et du cytochrome P450 (CYP) 3A4 a entraîné une augmentation, par un facteur de 1,6, de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et par un facteur de 3 de la surface sous la courbe (SSC) de concentration.

Il est peu probable que le daclatasvir ait un effet sur la pharmacocinétique des médicaments administrés en concomitance qui sont des substrats du système enzymatique CYP3A4.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Daklinza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité de Daklinza en association avec le sofosbuvir, avec ou sans ribavirine, dans le traitement de l'infection chronique par le VHC de génotype 1, 2 ou 3 ont été évaluées dans le cadre d'une étude ouverte à répartition aléatoire (AI444040) menée chez 211 adultes sans cirrhose. Parmi les 167 patients infectés par le VHC du génotype 1, 126 n'avaient jamais reçu de traitement et 41 n'avaient pas répondu à un traitement antérieur par un inhibiteur de la protéase (IP) (bocéprévir ou télaprévir)/peginterféron alfa/ribavirine. La totalité des 44 patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 n'avaient jamais reçu de traitement. Quatre-vingt-deux patients sans antécédents de traitement infectés par le VHC du génotype 1 ont été traités pendant 12 semaines. Tous les autres patients de l'étude ont reçu 24 semaines de traitement. Tous les patients ont été suivis pendant une période de 48 semaines après l'arrêt du traitement. Dans le cadre de cette étude, la réponse virologique soutenue (RVS, guérison virologique) était définie comme un taux d'ARN du VHC inférieur à la limite inférieure de quantification (LIQ) 12 semaines après la fin du traitement.

Une réponse virologique soutenue à la semaine 12 du suivi (RVS12) a été observée chez 99 % des patients infectés par le VHC du génotype 1, 96 % de ceux porteurs du génotype 2 et 89 % de ceux porteurs du génotype 3. La réponse a été rapide (plus de 97 % des patients présentaient un taux d'ARN du VHC < au LIQ à la semaine 4 pour tous les génotypes) et s'est maintenue tout au long de la période de suivi. Les taux de réponse étaient systématiquement élevés chez les patients porteurs du VHC de génotype 1, quelle que soit la durée du traitement (12 ou 24 semaines). La réponse observée chez les patients sans antécédents de traitement porteurs du VHC du génotype 1 traités pendant 12 semaines (RVS12 = 99 %) était comparable à celle observée chez les patients traités pendant 24 semaines (RVS12 = 100 %).

Les taux de RVS12 chez les patients atteints du VHC de génotype 1 ayant connu un échec lors d'un traitement antérieur contenant du télaprévir/bocéprévir étaient de 100 % avec ou sans ribavirine, ce qui montre que l'ajout de la ribavirine au schéma thérapeutique n'améliore pas l'efficacité.

Des taux élevés de RVS ont été observés dans des groupes présentant des caractéristiques démographiques et pathologiques importantes, notamment celles qui ont historiquement constitué des facteurs prédictifs de mauvais résultats avec d'autres schémas thérapeutiques : le VHC du génotype de sous-type 1a, le VHC de génotype 3, le génotype IL28B autre que CC, la race noire, la cirrhose et une charge virale initiale de VHC élevée.

Parmi les 211 patients ayant reçu Daklinza + sofosbuvir, trois patients (1,4 %, dont deux porteurs du génotype 3 et un du génotype 1a) remplissaient les critères d'échec virologique définis dans le protocole (une percée virologique et deux rechutes).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Daklinza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Le profil d'innocuité de Daklinza a été établi principalement dans le cadre d'une étude de phase II (AI444040), décrite ci-dessus dans la section Efficacité clinique. L'association de Daklinza + sofosbuvir s'est révélée sure et bien tolérée avec 12 ou 24 semaines de traitement.

L'observance thérapeutique était élevée et l'on a observé de faibles taux d'interruption du traitement dans l'étude. La plupart des groupes de l'étude ont affiché une durée de traitement moyenne supérieure à 90 % et une dose prévue de traitement moyenne supérieure à 90 %.

Le profil d'innocuité de ce schéma était favorable : aucun décès n'a été rapporté dans cette étude, et de faibles taux d'événements indésirables graves (EIG) et d'événements indésirables (EI) ayant entraîné l'abandon du traitement à l'étude ont été observés. D'une manière générale, les EI et les anomalies de laboratoire signalés au cours du traitement étaient de gravité légère à modérée et n'ont pas indiqué de profil d'innocuité distinct.

La principale constatation relative à l'innocuité enregistrée dans cette étude était l'effet de la ribavirine sur les taux d'EI courants ainsi que sur les paramètres hématologiques clés. L'inclusion de la ribavirine dans le schéma thérapeutique a entraîné une augmentation des taux d'EI décrits sur l'étiquette de ce produit, comme la toux, l'anémie, le rash, l'insomnie, l'anxiété et la dyspnée.

L'ajout de la ribavirine au schéma Daklinza + sofosbuvir n'a apporté aucun avantage. La ribavirine n'a pas amélioré l'efficacité, mais elle a accru le fardeau d'innocuité du schéma thérapeutique en causant des EI.

Daklinza pourrait être un bon substitut pour le traitement par la ribavirine et l'interféron, lorsqu'il est administré en association avec le sofosbuvir.

Dans l'ensemble, le schéma thérapeutique par voie orale daclatasvir + sofosbuvir est adapté à de multiples populations de patients et génotypes, y compris les génotypes 1, 2 et 3. L'ajout de la ribavirine est associé à de multiples événements indésirables ainsi qu'à des problèmes hématologiques, et il présente un risque pour l'utilisation de ce schéma. Ce schéma (daclatasvir + sofosbuvir) offre une solution de rechange à l'interféron et la ribavirine pour de multiples populations de patients et un grand nombre de génotypes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Daklinza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.