Sommaire des motifs de décision portant sur Stivarga

 

Pharmacologie clinique

Le régorafénib, l'ingrédient actif de Stivarga, est un inhibiteur multikinase qui bloque plusieurs enzymes participant à l'angiogenèse tumorale, à l'oncogenèse et au microenvironnement tumoral.

Santé Canada estime que les données issues des études pharmacocinétiques cliniques présentées sont suffisantes et qu'aucune préoccupation majeure ne proscrit l'autorisation de Stivarga pour l'indication proposée. Des modifications importantes de l'étiquetage ont été proposées concernant les parties portant sur la pharmacocinétique clinique de la monographie de produit de Stivarga; le promoteur a accepté toutes ces modifications. La monographie de produit approuvée de Stivarga présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Stivarga approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité Clinique

L'efficacité clinique de Stivarga a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (étude 14387) menée auprès de patients atteints d'un CCR métastatique ayant progressé après l'échec d'un traitement standard (y compris une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, un traitement anti-FCEV, et, en présence de KRAS de type sauvage, un traitement anti-RFCE).

En tout, 760 patients ont été répartis de façon aléatoire selon un rapport 2:1 pour recevoir soit 160 mg de régorafénib (quatre comprimés de Stivarga contenant chacun 40 mg de régorafénib) par voie orale une fois par jour plus les meilleurs soins de soutien (MSS; n = 505), soit un placebo correspondant plus MSS (n = 255), et ce, pendant trois semaines de traitement suivies d'une semaine d'interruption. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou jusqu'à ce que l'on détecte une toxicité d'un degré inacceptable.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales relatives à la maladie étaient comparables entre le groupe Stivarga et le groupe placebo en ce qui concerne l'âge, le sexe et l'état général selon l'échelle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Les sites primaires de la maladie étaient le côlon (64 % contre 67,5 %), le rectum (29,9 % contre 27,1 %) ou bien le côlon et le rectum (5,9 % contre 5,5 %). On a observé une mutation KRAS chez 54,1 % des patients du groupe Stivarga contre 61,6 % dans le groupe placebo. Tous les patients avaient déjà reçu un traitement à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine, d'irinotécan et de bévacizumab. Parmi les patients présentant une tumeur avec KRAS de type sauvage, 99,5 % du groupe Stivarga et 100 % du groupe placebo avaient déjà reçu un traitement à base de cétuximab ou de panitumumab.

Le paramètre principal d'efficacité était la survie globale (SG). Les paramètres secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux global de réponse (TGR) et le taux de contrôle de la maladie (TCM).

La durée moyenne de la phase de traitement était de sept semaines (soit environ deux cycles). L'ajout de Stivarga aux MSS a entraîné une amélioration significative sur le plan statistique de la survie par rapport au placebo plus MSS.

Les résultats de cette étude pivotale de phase III montrent une réduction significative sur le plan statistique du risque de décès chez les patients traités par Stivarga par rapport au placebo [taux de risque (TR) 0,77 (intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,64, 0,94); p = 0,010356]. La durée de survie médiane (SG) a été de 6,4 mois (IC à 95 % : 5,8, 7,3) chez les patients ayant reçu Stivarga contre 5 mois (IC à 95 % : 4,4, 5,8) chez les patients ayant reçu le placebo. Malgré la réduction du risque estimé de progression observée, significative sur le plan statistique [TR 0,49 (IC à 95 % : 0,42, 0,58); p < 0,000001], l'amélioration de 7 jours de la SSP (59 jours contre 52 jours) constatée avec Stivarga par rapport au placebo n'est pas jugée significative sur le plan clinique.

D'après les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), aucune réponse tumorale complète n'a été enregistrée. On a compté 5 patients traités par Stivarga (1,0 %) et un patient recevant le placebo (0,4 %) ayant marqué une réponse partielle, mais sans différence du TGR (p = 0,19). Le TCM (maladie stable, réponse non complète ou maladie non progressive) a été évalué 6 à 8 semaines après la randomisation. On a constaté une durée médiane de maladie stable de 60 jours dans le groupe Stivarga et de 52 jours dans le groupe placebo. Compte tenu du taux élevé d'évaluations manquantes ou en dehors des dates prévues et de l'absence d'analyse indépendante, il est possible que les données sur le TCM soient biaisées. On a noté une maladie stable chez 43 % des patients du groupe Stivarga contre 14 % dans le groupe placebo.

On a mené 25 analyses exploratoires par sous-groupe concernant la SG et la SSP selon l'âge, le sexe, le nombre de traitements antérieurs ainsi que différentes caractéristiques relatives à la maladie. Toutes les analyses par sous-groupe étaient de nature descriptive : un TR inférieur à 1 suggérait une tendance bénéfique de l'efficacité de Stivarga et un TR supérieur à 1 une tendance en faveur du placebo. Un TR voisin de 1 indiquait l'absence de tendance en faveur de l'un ou de l'autre. Tous les tests étaient unilatéraux. Les résultats ont montré une tendance bénéfique pour la SG dans 24 sous-groupes sur les 25 analysés, dont 11 sous-groupes présentant une prolongation de la SG significative sur le plan statistique (p < 0,05). On a observé un TR < 1 dans pratiquement tous les sous-groupes de patients sauf un (CCR métastatique du côlon et du rectum). Les résultats des analyses de la SSP appuient fortement les résultats relatifs à la SG, le TR étant < 1 dans les 25 sous-groupes évalués. L'effet de Stivarga par rapport au placebo était plus prononcé dans l'un des sous-groupes de patients, celui qui présentait le gène KRAS de type sauvage (n = 299), avec un TR = 0,653 (IC à 95 % : 0,476, 0,895), soit une réduction de 35 % du risque de décès. À l'inverse, la réduction du risque de décès chez les patients ayant reçu Stivarga qui présentaient des mutations KRAS (n = 430) était insignifiante sur le plan statistique (13 %), avec un TR = 0,867 (IC à 95 % : 0,670, 1,123). La monographie de produit de Stivarga présente de l'information pour indiquer cette différence de bénéfice en matière de survie en fonction des antécédents de mutations KRAS.

D'après les données sur la qualité de vie liée à la santé (QVLS), la qualité de vie des patients s'est détériorée dans un degré similaire dans les deux groupes de traitement, la QVLS ayant tendance à s'aggraver avec Stivarga par rapport au placebo. Cependant, le taux d'attrition était plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe Stivarga, et la période d'observation était courte (8 semaines en moyenne); ce qui ne permet pas de tirer de conclusion significative au sujet du résultat signalé pour les patients.

Les résultats de plusieurs analyses de sensibilité ponctuelles de la SG et de la SSP concordent avec les résultats des analyses primaires et confirment donc la prolongation de la durée de survie procurée par Stivarga par rapport au placebo. On estime que ces résultats ont valeur d'appui pour le bénéfice formel en matière de survie du traitement par Stivarga.

Pour conclure, on juge que les résultats sur l'efficacité tirés de l'étude pivotale de phase III sont positifs sur le plan de la pertinence clinique et statistique, ainsi qu'en matière d'uniformité interne. La crédibilité des résultats de cette étude pivotale est confirmée par le paramètre d'évaluation primaire, qui montre que Stivarga présente un avantage significatif sur le plan statistique en matière de SG. De plus, toutes les analyses de sensibilité ont confirmé les résultats des analyses primaires, marque de la solidité des données.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Stivarga approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'évaluation de l'innocuité clinique repose sur les résultats de l'étude pivotale 14387 de phase III, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (décrite à la section Efficacité clinique). Dans cette étude, on a administré Stivarga à 500 patients à raison de 160 mg par jour plus les MSS, et 253 patients ont reçu un placebo plus MSS, et ce, pendant 3 semaines de chaque cycle de traitement de 4 semaines, jusqu'à ce que la maladie progresse ou jusqu'à ce que l'on détecte une toxicité d'un degré inacceptable. La durée médiane de traitement était de 7 semaines et celle de l'observation de l'innocuité < 3 mois dans les deux groupes de traitement.

On a dû modifier les doses chez 67 % des patients du groupe Stivarga et 22 % des patients du groupe placebo. En raison de réactions indésirables, 61 % des patients ayant reçu Stivarga ont nécessité une interruption du traitement et 38 % une diminution de la dose. Les arrêts de traitement se sont produits à une incidence similaire dans les deux groupes (18 % contre 13 %), ce qui montre que la plupart des EI survenus chez les patients recevant Stivarga ont pu être gérés en modifiant les doses. Il semble que la marge de sécurité soit faible entre les doses thérapeutiques et les doses toxiques de Stivarga. Les toxicités nécessitant une limitation posologique ont notamment été les suivantes : hépatotoxicité, hémorragie, toxicité gastro-intestinale (GI) et toxicité dermatologique.

Les EI apparus avec le traitement les plus fréquents (≥ 30 %) dans le groupe Stivarga étaient les suivants : fatigue (64 %)' réduction de l'appétit (47 %), RCMP (47 %); diarrhée (43 %); perte de poids (32 %); hypertension (30 %); et dysphonie (30 %). Les EI de grade 3 les plus courants dans le groupe Stivarga étaient la RCMP (17 %), la fatigue (15 %), la diarrhée (8 %), l'hypertension (8 %), les infections (7 %) et l'hyperbilirubinémie (6 %).

Les risques importants déterminés sont les suivants : LHLM, hémorragie, ischémie myocardique et infarctus du myocarde, hypertension artérielle et crise hypertensive, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire/RCMP, perforation et fistules gastro-intestinales, SLPR et SSJ. Ces risques sont liés aux effets connus de cette classe pharmacothérapeutique et aux données sur l'innocuité clinique suggérant un lien de causalité avec le régorafénib, l'ingrédient médicinal de Stivarga. On estime que les LHLM graves, les hémorragies, l'infarctus et l'ischémie du myocarde, le SSJ et le SLPR sont importants en raison de leur potentiel de gravité et de mortalité. L'hypertension et la RCMP sont importantes, car elles sont très courantes et peuvent avoir une incidencenégative sur l'administration efficace du traitement et sur la qualité de vie. La monographie de produit de Stivarga comporte un encadré sur les mises en garde et les précautions sérieuses concernant l'hépatotoxicité, les hémorragies des voies respiratoires et du tube digestif, le SLPR, la perforation et les fistules gastro-intestinales, l'hypertension artérielle et la RCMP. Tous les risques importants décelés sont présentés de façon adéquate sur l'étiquetage de manière à prévenir les médecins et les patients, et la monographie de produit de Stivarga définitive contient des énoncés dans les sections correspondantes, notamment des conseils sur la prise en charge clinique.

La section cardiovasculaire de la monographie de produit de Stivarga contient des mises en garde explicites concernant l'incidence accrue d'EI d'ordre cardiaque (8,4 contre 5,5 %), dont les suivants : arythmie cardiaque (3 % contre 0,8 %), ischémie et infarctus cardiaques (1,2 % contre 0,4 %) et insuffisance cardiaque congestive grave (grade 3/4) (1,2 % contre 0,4 %) chez les patients ayant reçu Stivarga par rapport à ceux qui ont reçu le placebo. L'hypertension artérielle était le trouble vasculaire le plus courant (30 % des patients du groupe Stivarga). On recommande une surveillance adéquate, une prise en charge conventionnelle et une interruption ou une réduction de la dose chez les patients qui présentent une hypertension persistante. En cas de crise hypertensive, le traitement par Stivarga doit être arrêté. D'après l'examen de l'innocuité cardiaque, Stivarga pourrait réduire le rythme cardiaque. La prudence est de mise chez les patients qui présentent un rythme cardiaque de référence lent, des antécédents de syncope ou d'arythmie, une maladie des sinus, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculoventriculaire (AV), une maladie cardiaque ischémique ou une insuffisance cardiaque congestive. Dans la mesure du possible, il faudrait éviter la prise concomitante de médicaments qui réduisent le rythme cardiaque durant le traitement par Stivarga.

On a constaté avec Stivarga une incidence accrue d'hypothyroïdisme (4,2 % contre 0,4 %) et de fistules (0,8% contre 0,4 %) par rapport au placebo. On a inclus une mise en garde recommandant l'arrêt de Stivarga chez les patients qui développent une perforation ou une fistule gastro-intestinale.

On a observé avec Stivarga une incidence accrue d'hémorragies (21 % contre 8 %) par rapport au placebo. On a signalé quatre cas (0,8 %) d'hémorragie mortelle touchant les systèmes respiratoire, génito-urinaire et gastro-intestinal chez les patients ayant reçu Stivarga. Aucun des patients ayant reçu le placebo n'a présenté d'hémorragie fatale. Le traitement par Stivarga devrait être arrêté en cas d'hémorragie grave et potentiellement mortelle. On recommande une surveillance étroite du rapport international normalisé (INR) chez les patients qui prennent de la warfarine.

D'après une base de données sur l'innocuité du régorafénib, on a signalé 3 cas de LHLM ayant entraîné la mort sur 1100 patients traités par régorafénib. Ces trois décès se sont produits durant les deux premiers mois du traitement, et ils présentaient une nécrose hépatocellulaire ainsi que des manifestations cliniques d'insuffisance hépatique, notamment des ascites, une détérioration neurologique et une coagulation anormale.

Dans le cadre de l'étude 14387, l'incidence de troubles hépatobiliaires était plus élevée chez les patients traités par Stivarga (20 % contre 12 %) que dans le groupe placebo. On a observé des événements mortels de dysfonction hépatique chez 10 patients sur 500 (2 %) du groupe Stivarga, contre 4 cas (1,6 %) dans le groupe placebo. Les EI de dysfonction hépatique ont entraîné l'arrêt du traitement chez 7 patients du groupe Stivarga (1,4 %) contre 3 dans le groupe placebo (1,2 %). On a constaté des EI d'atteinte ou d'insuffisance hépatique (fibrose, cirrhose et autres troubles dus à une atteinte du foie) chez 37 patients sur 500 (7,4 %) dans le groupe Stivarga, contre 13 sur 253 (5,1 %) dans le groupe placebo. En cas de dysfonction hépatique, on recommande une modification posologique. L'arrêt anticipé du traitement est la mesure d'atténuation des risques la plus importante en cas de LHLM.

L'incidence de troubles cutanés et sous-cutanés était plus élevée chez les patients traités par Stivarga (72 %) que dans le groupe placebo (24 %). On a observé un cas de SSJ de grade 4 chez un patient recevant Stivarga (0,2 %). On a également constaté une incidence globale accrue de RCMP/syndromes d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (47 % contre 8 %) et de RCMP de grade 3 (17 % contre 0 %) chez les patients recevant Stivarga. De plus, on a noté une incidence globale accrue d'éruptions cutanées (29 % contre 5 %) et d'éruptions cutanées de grade 3 (6 % contre 0 %) dans le groupe Stivarga par rapport au groupe placebo. Les mesures de prévention et de traitement à appliquer en cas de réaction cutanée indésirable sont notamment les traitements topiques, la réduction de la dose ou l'interruption du traitement, ou bien, en cas d'atteinte grave ou persistante, l'arrêt définitif de Stivarga.

En cas de symptômes respiratoires inexpliqués tels que les suivants : toux non productive, dyspnée, crépitements ou infiltrations pulmonaires à la radiologie, le traitement devrait être arrêté jusqu'à ce que l'on exclue la présence de pneumopathie ou de pneumonie en effectuant des analyses pulmonaires complémentaires. Outre les risques importants susmentionnés, on a également constaté des anomalies métaboliques et biochimiques fréquentes, mais généralement légères et sans complication clinique.

La plupart des réactions indésirables au médicament dues à Stivarga disparaissent après l'interruption ou l'arrêt du traitement, mais quelques cas rares de décès ont été signalés. On recommande donc une surveillance étroite des cibles connues de la toxicité due à Stivarga, en particulier durant les deux premiers mois de traitement. En cas de réaction indésirable grave, les mesures d'atténuation des risques les plus importantes sont les modifications posologiques et l'arrêt anticipé du traitement. Des mesures de réduction des risques correspondantes figurent dans la monographie de produit de Stivarga.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Stivarga approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.