Sommaire des motifs de décision portant sur Zonovate

 

Pharmacologie clinique

L'hémophilie A est un trouble de la coagulation qui se caractérise par un déficit du facteur VIII (FVIII) de coagulation fonctionnelle, qui entraîne une prolongation du temps de coagulation dans le test du temps de thromboplastine partielle, un essai conventionnel in vitro évaluant l'activité biologique du FVIII. Zonovate est utilisé comme traitement substitutif afin d'accroître les taux plasmatiques de FVIII, ce qui rectifie temporairement le déficit en FVIII et la tendance aux épisodes hémorragiques. Les études in vitro effectuées sur du sang ou du plasma humain normal ou présentant une déficience en FVIII ont montré que les propriétés pharmacodynamiques primaires de Zonovate concordent avec celles décrites dans la littérature concernant le FVIII endogène. Zonovate joue un rôle de cofacteur important dans l'activation du facteur X de coagulation dans la cascade de la coagulation sanguine chez l'homme qui mène à la production de la thrombine et à la formation d'un caillot stable de fibrine.

Les caractéristiques pharmacocinétiques cliniques de Zonovate ont été évaluées chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (adultes, adolescents et enfants).

Le programme de pharmacologie clinique relatif à Zonovate était constitué de cinq études pharmacocinétiques. L'une de ces études était une étude ouverte multicentrique, multinationale et à dose unique destinée à évaluer le profil pharmacocinétique du produit chez 23 adolescents et adultes âgés de 13 à 54 ans ayant reçu 50 UI/kg de Zonovate par voie intraveineuse. Deux patients avaient moins de 18 ans (13 et 17 ans). Les paramètres pharmacocinétiques, mesurés dans le cadre d'épreuves à un temps et chromogéniques après l'administration de Zonovate, sont jugés acceptables. Les patients de cette étude ont ensuite participé à l'étude pivotale de phase III, au cours de laquelle une deuxième évaluation pharmacocinétique a été réalisée après trois à six mois d'administration préventive de Zonovate de manière à évaluer les changements des paramètres pharmacocinétiques indiquant la formation d'inhibiteurs du FVIII. Les résultats montrent que l'activité du FVIII est comparable après trois à six mois d'administration préventive du produit.

Dans une autre étude menée chez des enfants, les caractéristiques pharmacocinétiques d'une dose unique de Zonovate ont été évaluées chez des enfants âgées de 0 à 12 ans. Au total, 28 enfants atteints d'hémophilie A sévère (14 de moins de six ans et 14 entre six et douze ans) ont reçu une seule dose de 50 UI/kg de Zonovate.

On a constaté certaines variations dans les paramètres pharmacocinétiques de Zonovate entre les enfants et les adultes. La clairance plus élevée et la demi-vie réduite observées chez les enfants par rapport aux adultes atteints d'hémophilie A pourraient être causées en partie par le volume de plasma par kg de poids corporel que l'on sait plus important chez les jeunes.

Globalement, le profil pharmacocinétique de Zonovate chez les adultes, les adolescents et les enfants atteints d'hémophilie sévère est jugé acceptable.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Zonovate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Zonovate pour la prévention et le traitement des épisodes de saignement (ES) a été évaluée principalement dans le cadre de trois études ouvertes, multicentriques et non contrôlées chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (activité de FVIII ≤ 1 %) ayant déjà reçu un traitement. Ces études incluent une étude pivotale (étude 3543), une étude chez les enfants (étude 3545) et une étude de prolongation (étude 3568).

Zonovate a été administré à un total de 213 patients. L'étude pivotale comportait 150 patients, dont 24 adolescents (entre 12 et 18 ans) et 126 adultes (entre 18 et 60 ans). L'étude chez les enfants portait sur 63 enfants (31 âgés de un à six ans, et 32 âgés de six à douze ans). Parmi les 213 patients, 187 ont poursuivi le traitement dans le cadre de l'étude de prolongation sur l'efficacité et l'innocuité.

Tous les patients ont reçu un traitement préventif. Les ES spontanés survenus chez les patients recevant un traitement prophylactique de routine et chez 14 patients ayant subi une intervention chirurgicale (âgés de 14 à 54 ans) ont été traités à la discrétion du chercheur.

Efficacité avec la prophylaxie de routine

Au total, 213 patients ont reçu Zonovate en tant que traitement prophylactique de routine pour la prévention des saignements. Pour ces 150 patients (adolescents et adultes), le schéma prophylactique était de 20 à 40 UI/kg un jour sur deux ou de 20 à 50 UI/kg trois fois par semaine. Pour les 63 enfants, le schéma prophylactique était de 25 à 50 UI/kg un jour sur deux ou de 25 à 60 UI/kg trois fois par semaine. La majorité des patients (80 %) ont reçu le traitement trois fois par semaine.

Dans l'étude pivotale (étude 3543), le nombre moyen de saignements (NMS) (par patient par an) s'élevait à 5,6 chez les 24 adolescents et à 6,7 chez les 126 adultes. La dose prophylactique moyenne (en UI/kg poids corporel) était de 23,3 chez les adolescents et de 24,6 chez les adultes.

Dans l'étude chez les enfants (étude 3545), le NMS était de 4,7 chez les 31 enfants de 0 à 6 ans et de 5,9 chez les 32 de 6 à 12 ans. La dose prophylactique moyenne (en UI/kg de poids corporel) était de 37,8 chez les enfants de 0 à 6 ans et de 35,8 chez les enfants de 6 à 12 ans.

Dans l'étude de prolongation (étude 3568), le NMS était de 2,3 [nombre de patients (n) = 27] chez les 0 à 6 ans, de 2,8 (n = 28) chez les 6 à 12 ans, de 2,8 (n = 23) chez les adolescents et de 3,4 (n = 109) chez les adultes. La dose prophylactique moyenne (UI/kg poids corporel) était respectivement de 42,1, de 38,1, de 29,5 et de 29 pour ces groupes.

La dose prophylactique moyenne était plus élevée chez les enfants que chez les adultes et les adolescents ayant participé à l'étude pivotale. Cette dose a également été augmentée chez les adultes, les adolescents et les enfants ayant ensuite participé à l'étude de prolongation, ce qui pourrait expliquer les différences observées dans le nombre de saignements entre les adultes et adolescents et les enfants ainsi que la baisse des chiffres observés dans l'étude de prolongation.

Globalement, on estime que les nombres annualisés de saignements observés sont dans un intervalle acceptable de valeurs.

Efficacité pour la maîtrise des saignements

L'efficacité hémostatique de Zonovate pour le traitement des ES a été évaluée à l'occasion de 499 saignements survenus chez des adolescents et des adultes participant à l'étude pivotale (étude 3543), de 126 saignements ayant touché des enfants (étude 3545) et de 752 saignements supplémentaires survenus au cours de l'étude de prolongation (étude 3568; tous groupes d'âge confondus). Les saignements traumatiques étaient plus fréquents chez les enfants, tandis que les saignements spontanés étaient plus courants chez les adolescents et les adultes. Les saignements étaient en grande majorité d'une gravité légère à modérée et touchaient la plupart du temps les articulations.

Dans l'étude 3543, on a constaté une réussite thérapeutique (définie par un effet hémostatique évalué comme étant bon ou excellent) pour 80,8 % des ES. Le taux d'ES traités avec succès à l'aide d'une ou de deux perfusions était de 89,4 %. Dans les études 3545 et 3568, les taux de réussite étaient de 92,1 % et de 88,3 %, respectivement, et les taux de saignements arrêtés à l'aide d'une ou de deux perfusions étaient de 95,2 % et 90,2 %, respectivement.

Dans les études 3543, 3545 et 3568, la dose moyenne utilisée pour le traitement des ES était de 30,4, 40,4 et 36,2 UI/kg poids corporel, respectivement.

On estime que les taux de réussite du traitement des épisodes de saignement spontanés sont acceptables. On juge également que le taux de saignements arrêtés à l'aide d'une ou de deux perfusions montre une bonne réponse sur le plan de l'efficacité et que la fourchette de doses proposées appuie les résultats ci-dessus.

Efficacité pour la prise en charge peropératoire

L'efficacité de Zonovate pour la prise en charge peropératoire a été évaluée chez des patients ayant nécessité une intervention chirurgicale (mineure ou majeure) au cours de l'étude pivotale et de l'étude de prolongation, pour laquelle ils ont dû recevoir un traitement quotidien à base de FVIII pendant au moins sept jours, y compris le jour de l'opération. En tout, 14 interventions ont été effectuées chez 14 patients (9 dans l'étude 3543 et 5 dans l'étude 3568). Tous ces patients étaient des adultes, sauf un adolescent. Les opérations étaient liées aux indications suivantes : arthropathie chez 7 patients, synovite chez 1 patient, extraction d'une dent semi-incluse et de sa racine chez 1 patient, circoncision chez 1 patient, hémarthrose récidivante chez 1 patient, douleur à la cheville gauche chez 1 patient, polypose adénomateuse familiale rectocolique chez 1 patient, et traumatisme chez le dernier patient. L'efficacité hémostatique a été évaluée en fonction d'une échelle à quatre points : excellente, bonne, modérée ou nulle. L'hémostase a été atteinte (excellente ou bonne) dans les 14 interventions. On ne disposait cependant d'aucune donnée sur les opérations menées chez les enfants.

On estime que l'efficacité de Zonovate pour la prise en charge peropératoire est étayée par les taux de réussite observés chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale.

Analyse globale de l'efficacité

D'après les données cliniques présentées, l'efficacité de Zonovate chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie A est jugée acceptable pour la prophylaxie de routine, le traitement et la maîtrise des épisodes de saignement ainsi que la prise en charge peropératoire. Ensemble, les données pharmacologiques et cliniques appuient l'usage de Zonovate pour l'indication précisée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Zonovate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Zonovate a été établie d'après les données recueillies dans toutes les études cliniques du programme de développement, y compris des trois études sur l'efficacité et l'innocuité susmentionnées, d'où proviennent la majorité des cas observés d'exposition à Zonovate, et des études portant sur le profil pharmacocinétique du produit.

Au total, 214 patients ayant déjà été traités ont reçu au moins une perfusion de Zonovate dans le cadre d'un traitement ponctuel d'épisodes de saignement, d'une prise en charge peropératoire, d'un traitement prophylactique de routine ou d'une évaluation pharmacocinétique. Ces patients représentaient un total de 54 956 jours d'exposition pour la prévention ou le traitement des épisodes de saignement. Un jour d'exposition est défini comme une journée où au moins une dose de Zonovate est administrée.

Au total, 783 événements indésirables ont été signalés chez 179 patients au cours de la prévention et du traitement des saignements. Les événements indésirables les plus courants étaient liés à la posologie (erreurs de traitement), à des maux de tête et à des cas de rhinopharyngite. Aucune différence n'a été observée dans le profil d'innocuité de Zonovate des enfants et des adultes.

Les événements étaient plus fréquents chez les jeunes enfants que dans les autres tranches d'âge, notamment des infections des voies respiratoires supérieures, des vomissements et de la toux. Selon le chercheur, deux événements survenus chez un même enfant (contusion et administration d'une dose incorrecte) étaient potentiellement ou probablement dus au médicament à l'étude.

Le chercheur a évalué qu'un total de 30 événements indésirables survenus chez 19 patients sur 214 exposés au Zonovate étaient potentiellement ou probablement dus au médicament à l'étude. Sur les 30 réactions indésirables, 2 provenaient d'un patient sur 31 de moins de 6 ans, aucun parmi les patients de 6 à 18 ans et 28 étaient issus de 18 adultes sur 127.

Les réactions indésirables les plus fréquentes étaient les réactions au point d'injection (2,3 %) et une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (1,4 %). Les réactions indésirables les plus courantes (< 1 %) étaient notamment les suivantes : tachycardie sinusale, pyrexie, fatigue, sensation de chaleur, œdème périphérique, contusion, augmentation du rythme cardiaque, arthropathie, douleurs musculosquelettiques, raideur musculosquelettique, douleurs dans les extrémités, étourdissements, maux de tête, insomnie, éruptions cutanées, hypertension et lymphoedème.

Il y a eu un décès (sans rapport) au cours de l'étude de prolongation : une hémorragie sous-durale fatale survenue chez une personne de 27 ans après une agression. Ce patient a reçu du Novoeight en traitement peropératoire, y compris deux jours après l'intervention avant qu'il soit prononcé mort.

Aucun des 214 patients n'a acquis d'inhibiteur du FVIII au cours des études cliniques, et aucun événement de réaction allergique à Zonovate n'a été signalé. On a constaté chez un enfant âgé de 22 mois des anticorps neutralisant anti-FVIII (1,3) dans l'essai Bethesda après 15 jours d'exposition, qui n'a pas été confirmé lors de la vérification après 20 jours d'exposition. In vivo, le rétablissement s'est déroulé normalement chez cet enfant, et aucun effet clinique néfaste n'a été observé.

Zonovate a été bien toléré dans toutes les études, et aucune tendance inattendue n'a été relevée dans les événements indésirables ou les événements indésirables graves. On estime que les données sur l'innocuité présentées appuient l'innocuité de Zonovate pour les usages cliniques proposés du produit.

Globalement, le profil d'innocuité tiré des études cliniques est jugé acceptable. La monographie de produit approuvée de Zonovate présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Zonovate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.