Sommaire des motifs de décision portant sur Erivedge

 

Pharmacologie clinique

Le vismodegib, l'ingrédient médicinal d'Erivedge, est inhibiteur de la voie de signalisation Hedgehog. La signalisation par cette voie, par l'entremise de la protéine transmembranaire SMO (smoothened), entraîne l'activation et la localisation nucléaire de facteurs de transcription de l'oncogène associé au gliome et l'induction de gènes cibles Hedgehog. Bon nombre de ces gènes participent à la prolifération, la survie et la différenciation cellulaires. Le vismodegib se lie à la protéine SMO et en inhibe l'activité, empêchant ainsi la transduction du signal Hedgehog résultant de mutations inactivatrices du PTCH1 ou de mutations activatrices de la SMO.

Les études de pharmacologie clinique ont permis de caractériser l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination du vismodegib. Le vismodegib se lie à l'albumine sérique et à la glycoprotéine alpha-1-acide (AAG). La liaison à l'AAG est saturable aux concentrations pertinentes sur le plan clinique. On considère que la concentration d'AAG est le facteur qui influence le plus les concentrations plasmatiques de vismodegib à l'état d'équilibre. Le taux de liaison avec les protéines plasmatiques chez les patients était supérieur à 99 %. Les deux métabolites oxydatifs du vismodegib les plus abondamment récupérés dans les fèces sont produits par les cytochromes P450 (CYP) CYP2C9 et CYP3A4/5. Le vismodegib est éliminé lentement par une combinaison de métabolisme et d'excrétion de la substance mère. Le vismodegib semble surtout métabolisé par le foie et récupéré dans les fèces (82 % de la dose administrée), 4,4 % étant récupérés dans l'urine.

Aucune objection majeure n'a été formulée quant à la méthodologie employée et aux résultats des études. Toutefois, un certain nombre de problèmes ont été relevés et doivent être résolus de façon satisfaisante. Ces préoccupations et demandes de clarification ont été prises en compte dans la réponse à l'Avis de non-conformité (R-ANC), notamment les demandes relatives aux données d'étude suivantes : étude concernant les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique de manière à étayer des recommandations d'ajustement posologique en fonction de leur affection, étude sur les interactions médicamenteuses afin d'évaluer l'impact des inhibiteurs de la pompe à protons, études sur les interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4, ainsi que des études sur les interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P. Le promoteur a accepté de soumettre les résultats de ces études dès qu'ils seront publiés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Erivedge approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité Clinique

L'efficacité d'Erivedge (vismodegib) a été montrée dans le cadre d'une étude pivotale, internationale, multicentrique, ouverte, à un seul groupe et à deux cohortes. Cette étude a été menée auprès de 104 patients de plus de 18 ans atteints d'un carcinome basocellulaire (CBC) de stade avancé, dont des CBC métastatiques [CBCm, nombre de patients (n) = 33] et des CBC localement avancés (CBCla, n = 71). Le CBC métastatique était défini comme un CBC s'étant propagé au-delà du tissu cutané vers d'autres parties du corps, comme les ganglions lymphatiques, les poumons, les os ou d'autres organes internes. Les patients atteints d'un CBC localement avancé présentaient des lésions cutanées qui ne pouvaient pas être traitées par chirurgie (inopérables, récidivant au même endroit après au moins deux interventions chirurgicales, et lorsque la résection curative était jugée peu probable ou qu'une intervention chirurgicale aurait entraîné une difformité ou une morbidité substantielles) et chez qui la radiothérapie avait échoué, ne convenait pas ou était contre-indiquée. Avant l'inscription à l'étude, le diagnostic de CBC a été confirmé par examen histologique. Les patients atteints d'un syndrome de Gorlin qui présentaient au moins une lésion de CBCa et répondaient aux critères d'inclusion étaient admissibles à l'étude. Les patients étaient traités avec une dose quotidienne de 150 mg d'Erivedge (vismodegib) par voie orale jusqu'à progression de la maladie ou survenue de réactions toxiques inacceptables. Lors de l'analyse primaire, la durée médiane de traitement dans les cohortes de CBCm et CBCla était respectivement de 10 mois et de 9,7 mois.

Sur les 104 patients inscrits, 96 étaient évaluables quant au taux de réponse objective (TRO). Vingt-et-un pour cent des patients étaient atteints d'un syndrome de Gorlin. Tous les patients atteints de ce syndrome qui participaient à l'étude pivotale répondaient aux critères d'inclusion.

Le paramètre d'évaluation primaire était le TRO évalué par un centre d'examen indépendant. La réponse objective était définie comme une réponse complète ou partielle lors de deux évaluations consécutives séparées d'au moins quatre semaines. Dans la cohorte du CBCm, la réponse tumorale a été évaluée par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.0. Dans la cohorte du CBCla, la réponse tumorale était évaluée par examen visuel de la tumeur externe et de l'ulcération, par imagerie (le cas échéant) et par biopsie tumorale.

Tout patient était considéré comme ayant répondu au traitement si au moins un des critères suivants était satisfait et s'il ne présentait pas de progression de la maladie : (1) réduction de ≥ 30 % de la taille de la tumeur [somme du diamètre le plus long (SDL)], par rapport au début de l'étude dans les lésions cibles selon les clichés radiographiques; (2) réduction de ≥ 30 % de la SDL par rapport au début de l'étude dans la dimension visible à l'extérieur des lésions cibles; (3) disparition complète de l'ulcération dans toutes les lésions cibles.

Erivedge s'est révélé efficace chez une proportion importante de patients atteints d'un CBC de stade avancé, comme le montrent les TRO de 30,3 % observés dans la cohorte CBCm et de 42,9 % dans la cohorte CBCla. Le TRO s'est maintenu pendant une durée médiane de 7,6 mois chez les patients des deux cohortes.

Même si l'on reconnaît l'efficacité clinique d'Erivedge chez une proportion importante de patients, l'étude pivotale de phase II a toutefois révélé certaines limitations et incertitudes sérieuses. Étant donné que l'étude pivotale était une étude de phase II et qu'aucune étude de phase III de confirmation n'est prévue, l'évaluation des avantages cliniques d'Erivedge pour l'indication proposée est fondée sur une exposition limitée (33 patients dans la cohorte de CBC métastatique et 71 patients dans la cohorte de CBC localement avancé).

Compte tenu de l'absence de données historiques fiables sur le CBC de stade avancé, de la faible exposition des patients au médicament à l'étude, de la courte durée de l'exposition (9,7 mois en moyenne), du taux élevé d'abandon (51 % dans l'étude pivotale) et du fait que seuls 31,7 % des patients ont participé à la phase de suivi de la survie dans l'étude pivotale, Santé Canada a demandé des preuves supplémentaires de la durabilité de la réponse clinique. Dans sa réponse à l'ANC, le promoteur a inclus une analyse mise à jour du paramètre d'efficacité primaire, à savoir le TRO évalué par un centre d'examen indépendant, de manière à fournir des données de suivi sur 12 mois supplémentaires. Bien que le taux d'abandon soit resté élevé dans l'analyse actualisée (72,1 %), le TRO s'est maintenu chez les patients des deux cohortes. La durée de la réponse s'est également maintenue chez les patients CBCm et est passée de 7,6 à 9,5 mois chez les patients CBCla. Le promoteur a également répondu aux autres préoccupations relevées portant sur la méthodologie, notamment en ce qui concerne le risque d'erreur d'échantillonnage lié aux biopsies à l'emporte-pièce et les motifs des patients ayant décidé d'abandonner l'étude qui n'ont pas été notés dans le rapport de l'étude clinique.

Santé Canada s'inquiétait également de l'absence de stratégie de sélection des patients. Erivedge est un traitement ciblé destiné aux patients qui présentent un dérèglement du signal Hedgehog dû à une activation dépendant des ligands, à des mutations activant la protéine SMO ou bien à des mutations de perte du PTCH. Santé Canada s'inquiétait que l'efficacité clinique d'Erivedge ne soit pas la même chez les patients atteints du syndrome de Gorlin que chez les patients atteints d'un CBC sporadique. Les taux de réponse de 30 % (CBCm) et de 42,9 % (CBCla) étaient moins élevés que ceux auxquels on pourrait s'attendre avec des tumeurs présumées homogènes sur le plan moléculaire. En outre, un nombre important de patients n'ont montré qu'une réponse partielle et une progression de la maladie. Une stratégie de sélection des patients permettrait d'améliorer les taux de réponse et d'éviter d'exposer des patients pour qui le traitement ne serait pas bénéfique (à savoir des patients présentant des mutations en aval de SMO). Les préoccupations de Santé Canada concernant la nécessité d'une stratégie de sélection des patients sont étayées par l'analyse par sous-groupe effectuée par le promoteur des résultats de l'étude pivotale, qui montre un TRO de 31 % [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 18,7 % - 45,6 %] chez les patients atteints d'un CBC sporadique, contre 66,7 % (IC à 95 % : 44,9 % - 85,4 %) chez les patients atteints du syndrome de Gorlin. Pour régler le problème d'innocuité lié à l'exposition inutile de patients pour qui le médicament n'est pas forcément bénéfique, l'indication a été modifiée de manière à indiquer que l'avantage de la poursuite du traitement doit être évalué de façon régulière et que la durée optimale du traitement varie d'un patient à l'autre.

Le Comité consultatif scientifique a recommandé l'ajout dans l'indication que le stade avancé du CBC soit confirmé par deux spécialistes (un chirurgien de la tête et du cou et un oncologue spécialisé en radiothérapie). L'indication proposée (pour le traitement chez l'adule du carcinome basocellulaire avancé) a également été jugée trop générale. Le promoteur a accepté de modifier l'indication en précisant le siège de la maladie (métastatique ou localement avancé) de manière à mieux correspondre à la population de patients de l'étude pivotale. Toutefois, on a estimé que la confirmation du diagnostic par deux spécialistes supplémentaires pourrait retarder l'accès au traitement pour certains patients. Ce problème a été résolu par une modification de l'étiquetage de manière à indiquer que le statut de la maladie doit être confirmé par examen histologique avant de prescrire le médicament pour s'assurer que seuls les patients appropriés sont exposés à Erivedge.

Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit de Erivedge approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Les données sur l'innocuité proviennent de 138 patients atteints d'un CBC de stade avancé et traités dans le cadre de quatre études cliniques ouvertes de phases I et II. En raison de la taille de la base de données groupée sur l'innocuité (138 patients), l'évaluation du profil d'innocuité d'Erivedge est limitée.

L'innocuité d'Erivedge (vismodegib) a été évaluée principalement dans l'étude pivotale de phase II décrite à la section Efficacité clinique. Les événements indésirables (EI) les plus courants, signalés chez 104 patients, ont été les spasmes musculaires (68 %), l'alopécie (64 %), la dysgueusie (51 %), la perte de poids (46 %), la fatigue (36 %), les nausées (29 %), la diminution de l'appétit (23 %) et la diarrhée (22 %).

Le vismodegib n'a pas été bien toléré. Santé Canada s'est inquiété du taux élevé d'abandon du traitement et du nombre de visites non planifiées; les motifs n'ont pas été indiqués dans le rapport. Santé Canada s'est également inquiété de la forte incidence d'EI dans l'étude pivotale. Au total, 100 % des patients ont connu un EI, tous grades confondus, et 42,3 % de ces patients ont subi un EI de grade 3 à 5. On a constaté des événements indésirables graves (EIG) chez 25 % des patients (26 participants), dont sept ont entraîné la mort. Les EIG signalés chez au moins deux patients traités sont les suivants : décès, insuffisance cardiaque, pneumonie, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde. Les EIG suivants sont considérés comme étant liés au vismodegib : un événement de cholestase, deux événements d'embolie pulmonaire, un événement de syncope et de déshydratation et un événement d'insuffisance cardiaque et de pneumonie.

À la date limite des données cliniques, le taux de décès se montait à 15,4 % (21,2 % des patients CBCm et 12,7 % des patients CBCla) dans l'étude pivotale. Dans la cohorte de CBC métastatique, la cause de décès la plus fréquente était la progression de la maladie. Dans la cohorte de CBC localement avancé, 7 % des décès se sont produits dans les 30 jours suivant la dernière dose de vismodegib. Avec la dernière dose de vismodegib, les causes de décès comprenaient des EI (choc hypovolémique, infarctus du myocarde en phase aiguë, affection des méninges, décès de cause inconnue) et la progression de la maladie.

Le taux d'abandon du traitement dans l'étude pivotale était élevé (51 % à la date limite des données cliniques). Les motifs les plus courants d'abandon du traitement dans l'étude pivotale étaient la progression de la maladie dans la cohorte de CBCm (6 sur 14), alors que dans la cohorte de CBCla, il s'agissait d'une décision du patient (18 sur 39) ou bien d'un EI (11 sut 39). D'après le rapport, 28 % des patients ayant participé à l'étude pivotale ont subi des EI ayant entraîné l'interruption du traitement.

Pour mieux comprendre les raisons de l'abandon, le promoteur a réalisé une enquête. Les résultats de cette enquête ont été joints à la réponse à l'Avis de non-conformité (ANC). On a noté que les résultats ont été recueillis de façon rétrospective sur un nombre réduit de patients. Dans l'étude pivotale, 30 patients ont abandonné à la suite d'une décision du médecin ou du patient. La majorité de ces patients (36,7 %) ont arrêté le traitement en raison d'EI intolérables. On avait observé une réponse tumorale en cours chez neuf patients lorsqu'ils ont abandonné l'étude, et six d'entre eux ont arrêté le traitement en raison d'EI. Ces résultats semblent indiquer qu'Erivedge n'est pas bien toléré par certains patients, même ceux qui obtiennent un bienfait clinique. Compte tenu du profil de toxicité d'Erivedge et de sa faible tolérabilité, les patients pour qui le traitement n'est pas bénéfique ne devraient pas y être exposés. Le promoteur a accepté d'ajouter dans la section Indications et usage clinique de la monographie de produit d'Erivedge l'énoncé suivant : « Dans l'essai pivot, la majorité des réponses cliniques sont survenues en moins de 16 semaines. Le bienfait du traitement continu doit être évalué de façon périodique, la durée optimale de traitement variant d'un patient à l'autre. » Cette recommandation est destinée à éviter les expositions inutiles à Erivedge. Elle servira de guide aux médecins prescripteurs sur la nécessité de réévaluer le bienfait clinique et le délai normal d'apparition d'une réponse clinique.

Après examen de l'étude pivotale, Santé Canada estime que les EI suivants ne sont pas suffisamment bien caractérisés dans le rapport d'étude : déséquilibres électrolytiques (dont l'hyponatrémie), EI rénaux, EI cardiaques et EI gastro-intestinaux (dont l'obstruction intestinale). Les problèmes soulevés ont été pris en compte dans la réponse à l'ANC.

• En tout, 5,6 % des patients de l'étude pivotale ont présenté une hyponatrémie de grade 3. Ces événements ont également été observés dans les études non cliniques, ainsi que dans d'autres études cliniques portant sur le vismodegib. Les déséquilibres électrolytiques comme l'hyponatrémie peuvent constituer des EIG avec des complications sévères. Dans sa réponse à l'ANC, le promoteur a fourni les taux d'incidence des EI liés à des anomalies électrolytiques provenant de l'analyse groupée. Ces taux étaient faibles et la majorité des cas étaient de gravité modérée. En tout, 14,5 % des patients de l'analyse groupée sur l'innocuité ont présenté une variation, par rapport aux concentrations initiales, de la valeur du magnésium mesurée en laboratoire, 13,8 %, pour ce qui est de la valeur du potassium et 32,6 %, pour ce qui est de la valeur du sodium. On a remarqué que 4,3 % des patients de cette population groupée sur l'innocuité présentaient une variation de grade 3 ou plus par rapport aux valeurs initiales. Étant donné que l'on ne peut pas écarter la possibilité d'un lien de causalité, la monographie de produit d'Erivedge a été modifiée afin d'inclure les anomalies électrolytiques dans la section Mises en garde et précautions.
• Au total, 5,6 % des patients ont présenté une augmentation de grade 3 des taux d'azote uréique sanguin (AUS). On a observé une élévation des taux d'AUS de grade 1 chez 51,4 % des patients, et de grade 2 chez 14,3 % des patients. On a également signalé des augmentations de grades 1 et 2 des taux de créatinine chez 27,6 % et 11,5 % des patients. Le vismodegib n'est pas éliminé par les reins, mais ces variations de taux d'AUS et de créatinine dans une étude de petite taille sont préoccupantes, étant donné que l'on a observé des dommages sur les reins dans les études non cliniques (vacuolisation de l'épithélium tubulaire rénal). Étant donné qu'une proportion importante de patients traités par vismodegib ont subi des déséquilibres électrolytiques ainsi que des modifications des taux d'AUS et de créatinine, qu'on a constaté deux cas d'insuffisance rénale aiguë et que l'on a observé une toxicité rénale dans les études précliniques, il existe une forte probabilité que le vismodegib soit lié à des dommages rénaux graves. Le promoteur a accepté de présenter les résultats d'une étude sur l'insuffisance rénale dès qu'elle sera terminée. Comme on ne peut écarter à l'heure actuelle la possibilité d'un lien de causalité entre l'usage d'Erivedge et le risque d'EI rénaux, la monographie de produit d'Erivedge a été modifiée de manière à inclure une mise en garde sérieuse sur le fait qu'Erivedge n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• Lors de tests de la fonction hépatique, on a observé des modifications de grade 3 chez un patient et des événements de grades 1 et 2 chez un grand nombre de patients traités par vismodegib. Les modifications des enzymes hépatiques dans une étude de petite taille pourraient représenter un signal d'alarme de la possibilité de cas rares de dommages hépatiques graves. Le lien avec le vismodegib est suggéré par l'observation d'augmentations de l'alanine transaminase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) dans différentes espèces dans les études non cliniques et par les constats de taux élevés d'enzymes hépatiques dans d'autres études sur le vismodegib. Il est à noter que l'efficacité et l'innocuité du vismodegib sont en cours d'évaluation chez des patients atteints d'insuffisance hépatique, mais que les résultats ne sont pas encore disponibles.L'incertitude quant aux risques de dommages hépatiques liés à l'usage d'Erivedge a été prise en compte dans l'étiquetage sous forme de mise en garde sérieuse.
• La cardiotoxicité était également un point préoccupant. On a constaté dans l'étude pivotale des modifications du rythme cardiaque (médiane : 10,5 battements/min) et de la pression artérielle (médiane : 10 mmHg pour la pression systolique et 10 mmHg pour la pression diastolique). On ne sait pas encore si ces variations des signes vitaux sont pertinentes sur le plan clinique. Étant donné que l'on a observé des déséquilibres électrolytiques et des EIG cardiaques (fibrillation auriculaire, douleurs thoraciques d'origine cardiaque, insuffisance cardiaque globale, défaillance cardiaque, dysfonctionnement systolique du ventricule gauche, infarctus du myocarde et cardiomyopathie restrictive) chez des patients traités par vismodegib dans l'étude pivotale et l'étude à l'appui, et que l'étude sur la prolongation du QT n'a pas été concluante, le potentiel de cardiotoxicité devrait être étudié plus avant. Comme pour le moment, on ne pouvait écarter la possibilité du rôle causal du traitement par Erivedge, la monographie de produit d'Erivedge a été modifiée afin d'ajouter une section cardiovasculaire dans la partie Mises en garde et précautions. Les préoccupations concernant la méthodologie de l'étude sur l'allongement du QT ont été prises en compte de façon satisfaisante dans la monographie de produit d'Erivedge.
• On a signalé dans diverses études sur le vismodegib des EI gastro-intestinaux, notamment des saignements gastro-intestinaux et des obstructions intestinales, chez des patients atteints de différents cancers. Un rapport d'étude sur l'innocuité a été fourni. En résumé, des événements gastro-intestinaux sont survenus très couramment chez les patients traités par vismodegib, mais la majorité des cas étaient d'une gravité de grade 1 ou 2. Les patients ayant présenté une hémorragie gastro-intestinale et une obstruction de l'intestin grêle avaient d'autres facteurs entrant en jeu; ces événements ont été jugés non liés par les chercheurs et le promoteur. Le promoteur a inclus les EI gastro-intestinaux pertinents dans la monographie de produit et a créé une section gastro-intestinale dans la partie Mises en garde et précautions de manière à ajouter les cas d'hémorragie gastro-intestinale et d'obstruction de l'intestin grêle.

Erivedge peut entraîner la mort des embryons et des fœtus ainsi que des anomalies congénitales graves lorsqu'il est administré aux femmes enceintes. Il a été montré que les inhibiteurs de la voie Hedgehog tels que le vismodegib sont embryotoxiques, fœtotoxiques et tératogènes chez plusieurs espèces animales à des niveaux d'exposition inférieurs au niveau d'exposition obtenu chez l'humain avec la dose recommandée de 150 mg/jour. Bien que généralement silencieuse chez l'adulte, la voie de signalisation Hedgehog joue un rôle important dans le développement embryonnaire, et les mutations spontanées qui influent sur son fonctionnement normal peuvent entraîner de graves anomalies congénitales, comme des anomalies touchant la ligne médiane, la dysmorphie craniofaciale et des malformations touchant les membres. Compte tenu du mécanisme d'action du vismodegib et des résultats des études non cliniques montrant sa tératogénicité, des préoccupations ont été soulevées concernant le potentiel tératogène important du vismodegib.

Santé Canada a recommandé l'ajout de plusieurs éléments au Programme de prévention de la grossesse proposé de manière à atténuer considérablement le sérieux risque de tératogénicité lié à Erivedge. Santé Canada a recommandé l'application d'un programme de distribution contrôlée nécessitant l'inscription du patient, du médecin et du pharmacien. Le promoteur a accepté de distribuer Erivedge au moyen d'un programme de distribution contrôlée désignéProgramme de prévention de la grossesse pour Erivedge (PPG-E), de manière à éviter l'exposition des fœtus. En vertu de ce programme, seuls les médecins prescripteurs et les pharmacies inscrits au programme sont autorisés respectivement à prescrire et à délivrer le produit. En outre, Erivedge ne peut être remis qu'aux patients inscrits à ce programme et qui en remplissent toutes les conditions. Santé Canada s'est beaucoup impliqué dans l'examen de ce problème et estime que le PPG-E et la documentation connexe sont adéquats pour atténuer le risque de tératogénicité.

En résumé, les données présentées dans cette présentation montrent qu'Erivedge peut offrir un bienfait clinique avec un degré de toxicité gérable. De plus, tous les problèmes soulevés dans l'Avis de non-conformité ont été résolus de façon suffisante par le promoteur à la satisfaction de Santé Canada.

Un encadré de mise en garde décrivant les mises en garde et les précautions sérieuses a été ajouté dans la monographie de produit d'Erivedge.

Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit de Erivedge approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.