Sommaire des motifs de décision portant sur Firazyr

 

Pharmacologie clinique

Les AOH de types I et II sont causés par l'absence ou la dysfonction de l'inhibiteur de la C1 estérase, un régulateur clé du facteur XII et de la cascade protéolytique médiée par les kallicréines, qui conduit à la production de la bradykinine. La bradykinine est un vasodilatateur qui est le médiateur clé des symptômes caractéristiques de l'AOH, à savoir un gonflement, une inflammation et une douleur localisées. L'icatibant, la matière active de Firazyr, est un antagoniste sélectif compétitif du récepteur B2 de la bradykinine avec une affinité semblable à celle de la bradykinine, qui traite donc les symptômes cliniques d'une crise épisodique aiguë d'AOH.

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Firazyr pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Firazyr, approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Dans la population d'innocuité provenant des études de phase III, 113 patients ont reçu Firazyr, 38 personnes ont reçu de l'acide tranéxamique et 75 sujets ont reçu un placebo.

Le nombre moyen de crises d'AOH traitées par Firazyr par patient était de 5,7, ce nombre variant de 0 à 142 crises. Aucune tendance dans le type ou la gravité des crises d'AOH n'a été observée selon le nombre de crises. Les réactions indésirables survenant dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ont été recueillies. D'après les analyses pharmacocinétiques, une dose unique sous-cutanée de 30 mg/kg d'icatibant (la matière active de Firazyr) présente une demi-vie terminale courte (en moyenne, 1,4 ± 0,4 heure). L'effet pharmacodynamique de l'icatibant dure environ de 6 à 12 heures. Par conséquent, les événements importants pour évaluer le lien temporel et la causalité potentielle avec Firazyr sont ceux qui ont été signalés dans les 24 premières heures suivant l'administration de la dose de Firazyr [c'est-à-dire (c.-à-d.) événements indésirables aigus].

Aucun décès n'a été signalé chez les patients traités par Firazyr dans le cadre du programme clinique. Les réactions indésirables cliniquement significatives les plus courantes (fréquence de > 2 %) chez les patients traités par Firazyr comprennent les réactions au point d'injection (érythème, gonflement, prurit, sensation de brûlure, sensation de chaleur, démangeaisons ou douleur cutanée), l'AOH, les étourdissements, céphalées, nausées, éruptions cutanées, la pyrexie et une augmentation des enzymes hépatiques [alanine transaminase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST)]. Ces réactions sont survenues à une fréquence plus élevée dans le groupe Firazyr que dans la population traitée par placebo.

De rares hausses de grade 3 des transaminases hépatiques (pas de cas de loi de Hy) sont survenues chez des patients traités par Firazyr, sans toutefois que ceux-ci présentent de signes ou de symptômes. Par conséquent, on ignore la pertinence clinique de ces anomalies de laboratoire. Les fréquences et les types de réactions indésirables étaient similaires entre la phase contrôlée et la phase ouverte.

Aucune réaction indésirable grave aux médicaments n'a été observée au cours des études de phase III. Après la mise sur le marché à l'extérieur du Canada, un cas grave d'infarctus aigu du myocarde et un cas grave de douleur thoracique ont été signalés. Un cas d'augmentation grave de l'AST ou de l'ALT a également été signalé chez un patient présentant une insuffisance polyviscérale en raison d'une sepsie.

Populations particulières

Il n'existe pas d'étude officielle sur l'utilisation de Firazyr chez les femmes enceintes. L'innocuité de Firazyr chez les femmes qui allaitent n'a pas été démontrée. En outre, la présentation ne contenait pas de données probantes suffisantes montrant qu'il n'existe pas d'absorption systémique de l'icatibant après une administration par voie orale chez les nourrissons.

L'innocuité et l'efficacité de Firazyr chez les enfants et les adolescents n'ont pas été évaluées.

Les patients présentant des signes de coronaropathie [(par exemple (p.ex.), angine de poitrine instable ou coronaropathie grave et insuffisance cardiaque congestive (classe 3 et 4 de la New York Heart Association)] n'ont pas été inclus dans les études. Par conséquent, il n'existe pas de données sur l'innocuité concernant l'utilisation de Firazyr dans ce sous-ensemble de patients. Les études cliniques n'ont pas soulevé d'inquiétude relative à l'innocuité cardiovasculaire. Cependant, la taille de ces études était relativement petite. Cela pourrait avoir empêché de détecter des événements indésirables moins courants. D'après les études sur les animaux, l'utilisation de Firazyr chez les patients souffrant d'une cardiopathie ischémique aiguë ou d'une angine de poitrine instable pourrait théoriquement entraîner une diminution du débit sanguin coronaire et une détérioration de la fonction cardiaque. En outre, le risque théorique que l'utilisation de Firazyr au cours des semaines suivant un accident vasculaire cérébral atténue les effets positifs neuroprotecteurs de la bradykinine durant les dernières phases existe.

Les patients âgés de plus de 65 ans sont susceptibles de subir une exposition systémique accrue au Firazyr par rapport à des patients plus jeunes. Cependant, cela ne devrait pas être pertinent sur le plan clinique en ce qui concerne l'innocuité ou l'efficacité, et l'ajustement posologique pour les patients âgés n'est pas nécessaire.

L'ajustement posologique n'est pas requis chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique.

Il n'existe pas d'étude officielle sur les interactions médicamenteuses avec l'icatibant. Il ne devrait pas y avoir d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques impliquant les enzymes cytochromes P450.

Dans une étude ouverte, le profil d'efficacité et d'innocuité de Firazyr chez des patients qui se sont autoadministrés Firazyr était comparable à celui de patients à qui le traitement a été administré par des professionnels de la santé.

Fonctions immunitaires

Une réduction des réactions inflammatoires aiguës par l'antagonisme du récepteur B2 induit par l'icatibant pourrait être théorisée pour réprimer les mécanismes de défense de l'hôte. Cependant, le rôle convaincant de la bradykinine ou du récepteur B2 dans la modulation du système immunitaire inné ou adaptatif n'a pas été démontré. De plus, les études non cliniques semblent indiquer que l'icatibant n'est pas immunotoxique (immunosuppresseur). Les analyses de la base de données sur l'innocuité clinique et après commercialisation ont révélé que le traitement par Firazyr ne semblait pas accroître la gravité d'une infection en cours ni la prolonger. La base de données sur l'innocuité clinique ne laisse pas supposer que le traitement par Firazyr est lié à un effet immunosuppresseur.

Immunogénicité

D'après les données sur l'innocuité clinique, l'hypersensibilité médicamenteuse et l'immunogénicité du médicament ne semblent pas comporter de risques importants avec l'icatibant.

Seul un cas clinique d'hypersensibilité ou d'immunogénicité potentielle a été signalé. À la huitième crise traitée par Firazyr, un patient de l'étude pivot a connu des événements indésirables non graves de prurit généralisé et de sensation de brûlure cutanée généralisée environ 5 heures après l'injection d'icatibant. Les symptômes ont disparu après l'administration de la lévocétirizine antihistaminique. Il n'y a pas eu d'éruption cutanée, de symptômes ou autres déficiences respiratoires ni d'anomalies des signes vitaux. Il n'a pas été fait mention de symptômes similaires ou d'autres symptômes liés à l'hypersensibilité durant les sept premières crises ni les deux crises suivantes. Le patient n'a pas présenté de symptômes similaires ni d'autres symptômes liés à l'hypersensibilité à la neuvième crise traitée par Firazyr. À la dixième crise traitée, il a présenté un prurit léger généralisé après l'administration de Firazyr qui a disparu le même jour. Le chercheur a jugé qu'il était possible que ces événements soient liés à l'icatibant.

Conclusion

Le profil de risque de Firazyr pour le traitement des crises aiguës d'AOH chez les patients adultes est acceptable, et les risques connus sont gérables grâce à la version finale de l'étiquetage modifié. L'utilisation de Firazyr pour traiter les patients souffrant d'AOH présentant des symptômes laryngés est particulièrement pertinente sur le plan clinique étant donné que les crises laryngées entraînant un gonflement et une obstruction des voies respiratoires peuvent mettre la vie en danger. L'étiquetage modifié comprend un énoncé informant les patients présentant des symptômes laryngés de consulter immédiatement un médecin après une auto-injection de Firazyr. En outre, étant donné que l'on ignore si le traitement par Firazyr peut réduire le risque de décès, l'étiquetage modifié comprend un énoncé afin de transmettre cette information aux médecins prescripteurs et aux patients.

La monographie de produit approuvée de Firazyr présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Firazyr, approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.