Sommaire des motifs de décision portant sur Kadcyla

Pharmacologie clinique

Kadcyla est un conjugué anticorps-médicament ciblant le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) qui associe une immunoglobuline G1 anti-HER2 humanisée, le trastuzumab, à un médicament inhibant les microtubules, le DM1 (un dérivé de la maytansine), par une liaison covalente avec un agent de liaison thioéther stable le MCC [4-(N-maléimidométhyl) cyclohexane-1-carboxylate]. L'emtansine désigne le complexe MCC-DM1. En moyenne, 3,5 molécules de DM1 sont conjuguées à chaque molécule de trastuzumab.

En conjuguant le DM1 au trastuzumab, on dote l'agent cytotoxique d'une sélectivité pour les cellules tumorales qui surexpriment HER2, ce qui augmente la libération intracellulaire de DM1 directement aux cellules malignes. Au moment de la liaison avec HER2, il se produit une internalisation du trastuzumab emtansine médiée par des récepteurs, et la dégradation lysosomale qui s'ensuit entraîne la libération de catabolites cytotoxiques contenant du DM1 (surtout la lysine-MCC-DM1).

Les études de pharmacologie clinique ont permis de caractériser l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination de Kadcyla. Les données issues des études pharmacocinétiques cliniques présentées sont suffisantes et aucune préoccupation majeure ne proscrit l'autorisation de Kadcyla pour l'indication proposée.

Une étude ouverte de phase II par électrocardiogramme (ECG) a été menée afin d'évaluer le risque d'allongement du QTc que pose Kadcyla pour les patients atteints d'un cancer du sein surexprimant HER2 non résécable localement avancé ou métastatique, et pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'association Kadcyla-pertuzumab chez des patients en début de progression de la maladie pendant la prise de Kadcyla seul. Cette étude présentait des limitations importantes, restreignant ainsi la capacité d'interpréter les données par ECG en découlant [par exemple (p. ex.), absence de groupe avec placebo ou contrôle actif]. Au moment de la concentration plasmatique maximale [c'est-à-dire (c.-à-d.) 15 minutes après l'infusion], aucune augmentation significative de l'intervalle QTcF n'a été observée le jour 1 du cycle 1, avec une variation moyenne par rapport à la valeur initiale de 1,10 ms [intervalle de confiance (IC) à 90 % : 1,00, 3,19], tandis qu'au jour 1 du cycle 3, on a constaté une augmentation moyenne significative par rapport aux valeurs initiales de 4,32 ms (IC à 90 % : 1,72, 6,92). Sans contrôle par placebo, on ne peut ajuster les données en fonction des changements non dus au traitement. Les données par ECG ont été recueillies au même moment que les échantillons de sang pour les analyses pharmacocinétiques. Une analyse de la relation concentration-réponse a montré un lien positif et significatif sur le plan statistique entre la variation du QTcF et des concentrations plasmatiques de Kadcyla, du trastuzumab total (somme du trastuzumab conjugué et non-conjugué) et de DM1 par rapport aux valeurs initiales, mais l'envergure prévue de la variation à la concentration maximale (Cmax) moyenne ne semble pas indiquer que l'allongement du QTc atteindrait le seuil de préoccupation réglementaire aux doses thérapeutiques. La monographie de produit approuvée de Kadcyla comporte les mises en garde et précautions appropriées.

Aucune étude des interactions médicamenteuses n'a été effectuée chez l'humain avec Kadcyla (trastuzumab emtansine). Les études sur le métabolisme in vitro semblent indiquer que l'agent antimitotique, le DM1, est métabolisé par les CYP3A. In vitro, le DM1 n'est ni inducteur, ni inhibiteur du métabolisme passant par les P450. Il convient de faire preuve de prudence lorsqu'on administre Kadcyla en même temps que des puissants inhibiteurs de CYP3A.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Kadcyla approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité Clinique

L'efficacité clinique de Kadcyla est fondée principalement sur l'étude pivotale de phase III (TDM4370g/BO21977, également appelée EMILIA). L'efficacité a également été évaluée dans le cadre de trois études de phase II à l'appui (TDM4450g, TDM4374g et TDM4258g).

L'étude pivotale de phase III était une étude clinique ouverte, randomisée, multicentrique et internationale destinée à comparer l'efficacité et l'innocuité de Kadcyla à celles de l'association lapatinib et capécitabine (groupe témoin) chez des patients atteints d'un cancer du sein localement avancé (CSLA) non résécable ou d'un cancer du sein métastatique (CSM) surexprimant HER2 ayant reçu au préalable un traitement par taxane et trastuzumab, y compris des patients et ayant reçu un traitement par trastuzumab et taxane en tant qu'adjuvant et présenté une récurrence durant le traitement adjuvant ou dans les six mois qui suivent l'arrêt de ce traitement. Avant de participer à l'étude, une confirmation de la surexpression HER2 des échantillons de tumeur mammaire, définie comme un score de 3+ selon l'immunohistochimie (IHC) ou l'amplification génique par hybridation in situ (ISH), était requise. En tout, 991 patients ont été randomisés en deux groupes égaux afin de recevoir Kadcyla ou bien du lapatinib avec capécitabine. Les patients du groupe Kadcyla [nombre de patients (n) = 495] ont reçu 3,6 mg/kg de Kadcyla par intraveineuse (IV) pendant 30 à 90 minutes le jour 1 d'un cycle de 21 jours, tandis que les patients du groupe témoin (n = 496) ont reçu 1250 mg de lapatinib par voie orale une fois par jour pendant un cycle de 21 jours avec 1000 mg/m² de capécitabine par voie orale deux fois par jour, les jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours. Kadcyla ou l'association lapatinib-capécitabine étaient administrés jusqu'à la progression de la maladie (selon l'évaluation de l'investigateur), au retrait du consentement ou à la survenue d'un effet toxique non maîtrisable.

Les paramètres coprimaires de cette étude pivotale étaient la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité d'examen indépendant (CEI) et la survie globale (SG). La SSP était définie comme la durée entre la répartition aléatoire et une manifestation documentée de la progression de la maladie évaluée par un CEI ou le décès de toute cause (selon la première occurrence). La SG était définie comme la durée entre la répartition aléatoire et le décès de toute cause. Les paramètres d'évaluation secondaires importants comprenaient notamment la SSP évaluée par le chercheur, le taux de réponse objective (TRO) évalué par le CEI, la durée de la réponse objective (DRO) et le temps de progression des symptômes.

On a constaté chez les patients ayant reçu Kadcyla une amélioration significative sur le plan statistique de la SSP selon le CEI [taux de risque (TR) : 0,650, IC à 95 % : 0,549, 0,771; p < 0,0001] avec une augmentation de la SSP médiane de 3,2 mois par rapport aux patients ayant reçu le lapatinib avec capécitabine (SSP médiane de 9,6 mois dans le groupe Kadcyla contre 6,4 mois dans le groupe témoin). Ces résultats correspondent à la SSP évaluée par le chercheur et ont été observés dans la plupart des sous-groupes.

Lors de la première analyse intermédiaire de la SG, on a constaté que le traitement avait tendance à améliorer la SG dans le groupe Kadcyla, mais n'a pas dépassé le seuil d'arrêt prédéfini de niveau alpha. Toutefois, une deuxième analyse intermédiaire a été effectuée, dans laquelle on a constaté une diminution de 32 % du risque de décès dans le groupe Kadcyla par rapport au groupe témoin (TR 0,682, IC à 95 % 0,548, 0,849, p = 0,0006). La valeur de p a atteint le seuil d'arrêt O'Brien Fleming selon la fonction de dépense du risque alpha de Lan et DeMets lors de la seconde analyse intérimaire de la SG (p = 0,0037), par conséquent elle est significative sur le plan statistique. On a observé une amélioration cliniquement pertinente de la SG de 5,8 mois dans le groupe Kadcyla par rapport au groupe témoin (SG médiane de 30,9 mois dans le groupe Kadcyla contre 25,1 mois dans le groupe témoin). Cette étude pivotale a rempli ses deux paramètres coprimaires de SSP selon le CEI et la SG. Cependant, d'après les analyses par sous-groupe de la SSP et de la SG, le bienfait thérapeutique n'a pas été clairement démontré chez les patients atteints d'une affection non viscérale et d'une maladie non mesurable selon l'assignation du chercheur lors de la randomisation. Lors que les analyses a posteriori des maladies viscérales et non viscérales ont été effectuées, en utilisant des classifications du site des maladies basées sur des rapports publiés, les TR pour la SSP étaient de 0.69 (IC à 95%: 0.51, 0.95) et 0.64 (IC à 95%: 0.53, 0.78) pour les groupes des maladies non viscérales et viscérales respectivement. Les TR pour la SG étaient de 0.59 (IC à 95%: 0.37, 0.94) et 0.73 (IC à 95%: 0.57, 0.94) respectivement. De plus, les analyses par sous-groupe pour les patients de 65 ans et plus n'ont pas démontré un avantage clair en ce qui a trait à la SSP [TR 1.06 (IC à 95% : 0.68, 1.66)] ou la SG [TR 1.05 (IC à 95%: 0.69, 1.61)].

Une plus grande proportion de patients du groupe Kadcyla [43,6 % (173/397)] a atteint une SSP selon le CEI par rapport au groupe témoin [SSP selon le CEI de 30,8 % (120/389)]. Les personnes répondant au traitement ont affiché une DRO de 12,6 mois dans le groupe Kadcyla contre 6,5 mois dans le groupe témoin. Toutefois, il convient d'interpréter ces résultats avec prudence étant donné qu'ils sont fondés sur des analyses des personnes répondant au traitement, qui sont connues pour leurs limitations inhérentes.

Études à l'appui

L'efficacité de Kadcyla a été évaluée dans le cadre de trois études de phase II à l'appui portant sur des patients atteints d'un CSM surexprimant HER2 : TDM4374g (n = 110) et TDM4258g (n = 112), ces deux études ouvertes comportant un seul groupe de traitement en deuxième ou troisième intention, et TDM4450g/BO21976 (n = 137), une étude ouverte à deux groupes de traitement comparant le TDM1 au trastuzumab avec docétaxel en traitement de première intention.

L'activité anticancéreuse de Kadcyla en monothérapie a été confirmée d'après la SSP chez des patients atteints d'un CSM surexprimant HER2 ayant déjà été traités dans les études TDM4374g (SSP = 32,7 %) et TDM4258g (SSP = 26,9 %). Dans l'étude de phase II randomisée et contrôlée, menée chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement (TDM4450g/BO21976), on a constaté une SSP de 64,2 % dans le groupe Kadcyla contre 58 % dans le groupe témoin (trastuzumab avec docétaxel). On a également observé une amélioration de la SSP médiane avec le traitement par Kadcyla par rapport au témoin (14,2 mois contre 9,2 mois, respectivement). Aucune différence n'a été relevée concernant la SG entre les deux groupes, et la SG médiane n'a été atteinte dans aucun de ces deux groupes. Étant donné que les études à l'appui étaient des études exploratoires à un seul groupe ou ont été menées dans une intention de traitement différente de celle de l'étude pivotale (EMILIA), et compte tenu de la taille relativement réduite de l'échantillon dans chaque étude, on estime que ces résultats sur l'efficacité ne confirment pas l'indication proposée.

L'indication initialement proposée par le promoteur dans la Présentation de drogue nouvelle (PDN) était la suivante : Le trastuzumab emtansine, administré en monothérapie, est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé non résécable ou métastatique surexprimant HER2 chez les patients qui ont reçu au préalable un traitement par trastuzumab et un taxane.

Après examen de cette présentation, Santé Canada a modifié l'indication de la manière suivante : Kadcyla (trastuzumab emtansine), administré en monothérapie, est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique surexprimant HER2 chez les patients qui ont reçu au préalable un traitement par Herceptin (trastuzumab) et un taxane, séparément ou en association. Les patients doivent soit avoir reçu un traitement antérieur pour un cancer métastatique, soit avoir présenté une récurrence durant le traitement adjuvant ou dans les six mois qui suivent l'arrêt de ce traitement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Kadcyla approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'évaluation de l'innocuité clinique est fondée principalement sur les données issues de l'étude pivotale (EMILIA) et de trois études à l'appui (TDM4374g, TDM4258g et TDM4450g/BO21976), décrites ci-dessus dans la section Efficacité clinique. L'innocuité a également été évaluée dans une étude ouverte de suivi en prolongation (TDM4529g/BO25430), à laquelle ont participé 43 patients ayant initialement reçu Kadcyla dans les études de phase I ou II.

Dans l'étude pivotale EMILIA, les événements indésirables (EI) les plus courants (≥ 20 %) survenus avec une plus grande incidence (≥ 2 %) dans le groupe Kadcyla que dans le groupe témoin étaient les suivants : thrombocytopénie, hémorragie, constipation, fatigue, élévation de l'aspartate transaminase (AST)/alanine transaminase (ALT), douleurs musculosquelettiques, arthralgie, céphalées, neuropathie périphérique et épistaxis. Au total, 44,5 % des patients du groupe Kadcyla et 59,6 % du groupe témoin ont subi des EI de grade 3 ou plus. On a constaté une plus grande incidence (≥ 2 %) d'événements de thrombocytopénie, d'anémie, d'augmentation de l'AST ou de l'ALT et de neuropathie périphérique de grade ≥ 3 dans le groupe Kadcyla que dans le groupe témoin. Dans le groupe Kadcyla, on a constaté un taux plus élevé de thrombocytopénies de grade ≥ 3 chez les patients asiatiques (40/490 patients, soit 8,2 %) par rapport au groupe témoin (1/488 patients, soit 0,2 %). La fréquence globale des saignements était de 33,3 % dans le groupe Kadcyla, contre 16,6 % dans le groupe témoin. La majorité de ses saignements étaient épistaxis (23.1% des patients) et étaient faibles en intensité. Parmi les événements de saignements, 2.0 % étaient d'une sévérité de grade ≥ 3 dans le groupe Kadcyla contre 0,8 % dans le groupe témoin. Le lien de causalité entre les événements graves de thrombocytopénie et de saignement n'a pas été déterminé. L'incidence des événements indésirables graves (EIG) dans le groupe Kadcyla (17,6 %) n'était pas plus élevée que dans le groupe témoin (19,5 %), mais on a constaté une plus grande incidence d'infections (4,7 % contre 3,1 %), d'affections générales (2,9 % contre 1,8 %), de troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif (1,4 % contre 0,2 %) et de troubles hépatobiliaires (0,8 % contre 0,2 %) dans le groupe Kadcyla que dans le groupe témoin. De plus, on a constaté chez 21 patients du groupe Kadcyla (4,3 %) des réactions ou une hypersensibilité due à l'infusion, ces événements ayant une gravité de grade ≤ 2. On a constaté des troubles visuels plus fréquents dans le groupe Kadcyla (7,3 %) que dans le groupe témoin (2,3 %), mais tous d'une gravité de grade ≤ 2. Dans le groupe Kadcyla, 35 patients (7,1 %) ont arrêté le traitement en raison d'un EI, et dans le groupe témoin, 8,8 % ont arrêté le lapatinib et 11,1 % ont arrêté la capécitabine.

Dans l'étude pivotale, 10 patients sont décédés au total (cinq dans chaque groupe) pour une raison autre que la progression de la maladie. Dans le groupe Kadcyla, quatre de ces cinq patients ont développé une sepsie ou infection neutropénique, une pneumonie ou une encéphalopathie métabolique, et ils sont décédés entre 21 et 35 jours suivant la dernière dose de Kadcyla. De plus, les biopsies du foie ont révélé deux cas d'hyperplasie nodulaire régénérative du foie.

Les EI majeurs, tous grades confondus, liés à Kadcyla étaient les suivants (avec leur incidence dans le groupe Kadcyla exprimée par rapport à leur incidence dans le groupe témoin, respectivement) : hépatotoxicité (32,4 % contre 26,2 %), thrombocytopénie (31,6 % contre 3,2 %), hémorragie (33,3 % contre 16,6 %), neuropathie périphérique (25,9 % contre 18,9 %) et pneumonie (1,6 % contre 0,8 %). On a également constaté d'autres infections que la pneumonie dans le groupe Kadcyla, telles que des infections gastro-intestinales et urinaires. L'incidence des effets cardiotoxiques semble être la même dans les deux groupes de traitement (2.0 % dans le groupe Kadcyla contre 3,3 % dans le groupe témoin). Par ailleurs, Herceptin (trastuzumab), l'anticorps contenu dans Kadcyla, a un effet cardiotoxique connu, par conséquent la cardiotoxicité peut représenter une préoccupation pour l'innocuité de Kadcyla. La monographie de produit approuvée de Kadcyla comporte les mises en garde et précautions appropriées concernant la toxicité hépatique et la cardiotoxicité dans un encadré décrivant les mises en garde et les précautions sérieuses afin de gérer les préoccupations relevées en matière d'innocuité.

Les autres avertissements figurant dans l'encadré sur les mises en garde et précautions sérieuses concernent notamment la toxicité embryofœtale et le risque de confusion entre les médicaments Kadcyla et Herceptin. Kadcyla peut être nocif, voire mortel pour le fœtus quand il est administré aux femmes enceintes. Le mécanisme d'action de DM1, le médicament cytotoxique contenu dans Kadcyla qui inhibe les microtubules, semble indiquer que DM1 peut être tératogène et embryotoxique. De plus, les médicaments Kadcyla (trastuzumab emtansine) et Herceptin (trastuzumab) peuvent être confondus, principalement en raison de la ressemblance entre leurs noms génériques (non exclusifs), et des erreurs peuvent se produire, car ils sont administrés à des doses et posologies différentes [Kadcyla : 3,6 mg/kg toutes les trois semaines (q.3s); Herceptin : 6 à 8 mg/kg q.3s ou 2 à 4 mg/kg par semaine (q.1s)]. Par conséquent, Santé Canada a recommandé des stratégies d'atténuation des risques de confusion entre médicaments Kadcyla et Herceptin, dont l'étiquetage (mises en garde dans la monographie de produit), la « Lettre aux professionnels de la santé » (LPS) et du matériel de formation pour les fournisseurs de soins de santé.

Le profil d'innocuité de Kadcyla observé dans les quatre études à l'appui correspond globalement à celui de l'étude pivotale. Au total, on a constaté trois cas d'hépatotoxicité et deux cas d'insuffisance respiratoire ayant causé la mort. On a également observé un cas de leucémie aiguë de grade 4 et un cas de syndrome de Stevens-Johnson de grade 4 dans les études TDM4258g et TDM4529g/BO25430, respectivement. Le lien de causalité entre la leucémie aigüe et le syndrome de Stevens-Johnson n'a pas été établi.

La monographie de produit approuvée de Kadcyla présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Kadcyla approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.