Sommaire des motifs de décision portant sur Viibryd

 

Pharmacologie clinique

Viibryd (chlorhydrate de vilazodone) est à la fois un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et un agoniste partiel des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine 1A (5HT1A). On ignore le mécanisme exact de l'effet antidépresseur de Viibryd, mais on suppose qu'il est lié à un renforcement de l'activité sérotoninergique dans le système nerveux central.

La vilazodone est largement métabolisée dans le foie, ce qui produit divers métabolites. Il est peu probable que ces métabolites, même les plus puissants, causent des effets significatifs sur le système nerveux central.

La vilazodone présente un faible potentiel d'inhibition et d'induction des enzymes cytochrome P450 (CYP) in vitro et in vivo. Le métabolisme de la vilazodone passe principalement par le CYP3A4. On a observé une augmentation d'environ 50 % de la concentration sérique maximale (C_max) de vilazodone et de la surface sous la courbe (SSC) lors de son administration concomitante avec du kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4. À l'inverse, l'administration concomitante de la vilazodone avec la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution de la C_max moyenne et de la SSC de la vilazodone d'environ 45 %.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Viibryd approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Allongement de l'intervalle QT

Les effets de la vilazodone observés sur l'intervalle QT et les paramètres hémodynamiques ont été examinés dans le cadre d'une étude avec évaluation par électrocardiogramme, randomisée, contrôlée par placebo et groupe témoin et à groupes parallèles réalisée chez 157 volontaires en bonne santé. Les volontaires répartis au hasard dans le groupe vilazodone [nombre de patients (n) = 66] ont reçu des doses croissantes séquentielles de 10 mg/jour, 20 mg/jour, 40 mg/jour, 60 mg/jour et 80 mg/jour sur une période de 15 jours, chacune des doses étant administrées pendant trois jours. 

La vilazodone a causé une augmentation du rythme cardiaque liée à la dose et à la concentration aux doses suprathérapeutiques de 60 mg/jour et 80 mg/jour, mais non aux doses thérapeutiques de 20 mg/jour et 40 mg/jour. La proportion de sujets affichant un rythme cardiaque élevé (> 90 bpm) était plus importante dans le groupe vilazodone que dans le groupe placebo et a montré une relation proportionnelle à la dose.

Un allongement de l'intervalle QT faible, mais statistiquement significatif, a été observé avec les doses thérapeutiques de 20 et 40 mg, mais non avec les doses suprathérapeutiques de 60 et 80 mg. L'évolution (variation de l'activité d'un médicament avec le temps suite à son administration) de ces changements était irrégulière et ne correspondait pas nettement à un effet dû au traitement. L'analyse du rapport entre la concentration et l'effet n'a pas suggéré d'allongement de l'intervalle QTc aux expositions thérapeutiques. Compte tenu de l'évolution irrégulière et de l'absence de proportionnalité à la dose, l'allongement de l'intervalle QTc observé aux doses les moins élevées pourrait correspondre à une maîtrise incomplète des conditions de l'étude ou à des effets autonomes portant à confusion.

La vilazodone était associée à une augmentation proportionnelle à la dose de la pression artérielle systolique avec les doses de 20 mg/jour et plus chez des sujets sains.

La prudence est donc de mise en cas d'administration de vilazodone chez des sujets présentant une hypertension préexistante. Il est recommandé d'effectuer une évaluation initiale de la pression artérielle, puis une surveillance régulière au cours du traitement. L'apparition d'une hypertension pendant le traitement peut nécessiter l'arrêt du traitement ou une prise en charge à l'aide de médicaments antihypertenseurs. La section Mises en garde et précautions de la monographie de produit comporte des renseignements sur les effets possibles de la vilazodone sur le rythme cardiaque et la pression artérielle.

Cependant, selon les études de phase III, aucun signal relatif à l'innocuité n'a été détecté par une mesure de la pression artérielle ou par un électrocardiogramme chez des patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM).

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Viibryd pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Viibryd approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Viibryd (chlorhydrate de vilazodone) en tant que traitement du TDM a été démontrée dans le cadre de quatre études de phase III, multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo menées chez des adultes (entre 18 et 70 ans) en consultation externe qui remplissaient les critères du TDM énoncés dans le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV-TR).

Parmi celles-ci, trois études avaient une durée de huit semaines et examinaient l'efficacité de la dose de 40 mg/jour de Viibryd (études 1 à 3). La quatrième étude, d'une durée de 10 semaines, portait sur les doses de 20 mg/jour et de 40 mg/jour de Viibryd (étude 4). Dans chacune des études, les patients ont été répartis aléatoirement afin de recevoir Viibryd (à 20 ou à 40 mg) ou bien le placebo, administrés une fois par jour avec des aliments. Les patients ont suivi une période d'ajustement posologique d'une semaine jusqu'à atteindre 20 mg/jour de Viibryd ou de deux semaines jusqu'à 40 mg/jour de Viibryd, administré avec des aliments.

Les principaux critères d'inclusion étaient les suivants :

• Pour les études 1 et 2 : un score à l'évaluation Hamilton Depression Scale (HAM-D)-17 ≥ 22 et un score à la question 1 de l'évaluation HAM-D (humeur dépressive) ≥ 2 lors de l'examen préliminaire et de la visite initiale.
• Pour les études 3 et 4 : un score à l'évaluation Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS; une échelle validée pour la dépression qui est souvent utilisée dans ce genre d'étude) ≥ 26.

Dans toutes les études, le paramètre primaire d'efficacité était la variation du score total à l'évaluation MADRS entre la visite initiale et la semaine 8 (études 1 à 3) ou 10 (étude 4). Dans les études 3 et 4, le paramètre secondaire était la variation depuis le début du score à l'évaluation Clinical Global Impression (CGI) - Severity.

D'autres paramètres d'efficacité ont été examinés dans les quatre études, comme le taux de réponse selon l'évaluation MADRS (définie comme une amélioration ≥ 50 % du score total à l'évaluation MADRS par rapport au début), la variation depuis le début du score total à l'évaluation HAM-A et le score total à l'évaluation CGI - Improvement (CGI-I). En outre, on a également évalué dans les études 1 et 2 la rémission selon l'évaluation MADRS (définie comme un score total à la MADRS < 10), le score total à l'évaluation HAM-D-17, la réponse selon l'évaluation HAM-D-17 (amélioration ≥ 50 % du score total à l'HAM-D par rapport au début), la rémission selon l'évaluation HAM-D-17 (HAM-D17 < 7), ainsi que la variation depuis le début du score total à l'évaluation HAM-D-17. Les taux de réponse selon l'évaluation CGI-I (CGI-I ≤ 2) ont été évalués dans les études 1, 3 et 4, tandis que le taux de réponse soutenue (défini comme un score total à la MADRS ≤ 12 lors d'au moins deux visites consécutives pendant la période de traitement à double insu) a été examiné dans les études 3 et 4. Ces paramètres supplémentaires ont été jugés de caractère exploratoire et n'ont pas été utilisés pour appuyer l'indication.

Toutes les études de phase III ont affiché des résultats statistiquement et cliniquement significatifs montrant l'efficacité de Viibryd chez les patients atteints du TDM.

D'après les données tirées du programme, les résultats démontrent une réponse thérapeutique à Viibryd cohérente dans les quatre études pivots. L'étude 4 a montré que les doses de 20 et de 40 mg de Viibryd sont efficaces pour traiter les adultes atteints de TDM, d'après la variation depuis le début du score total à la MADRS.  Dans les études 3 et 4, les résultats du paramètre secondaire coïncident avec ceux du paramètre primaire, et l'on juge qu'ils appuient l'efficacité du produit.

Aucune étude à long terme avec insu et contrôlée par placebo n'a été réalisée. Une étude ouverte non contrôlée de 52 semaines a été effectuée afin d'évaluer l'innocuité à long terme de Viibryd chez les patients atteints de TDM. Cette étude avait également pour objectif d'évaluer le score total à la MADRS et le score à l'évaluation CGI-I sur 52 semaines. Le score total moyen à la MADRS et le score moyen à la CGI-I ont progressivement diminué au cours de la période de traitement de 52 semaines, ce qui indique un maintien du soulagement des symptômes dans le temps. Cette étude n'étant pas contrôlée et ne comportant aucun placebo ou autre agent de comparaison, elle n'a pas permis de tirer des conclusions sur l'efficacité de Viibryd, mais ses résultats correspondent à ceux des quatre études pivots menées sur Viibryd.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Viibryd  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Viibryd a été évaluée dans les quatre études pivots décrites dans la section Efficacité clinique.

Dans l'ensemble de ces études de phase III, 978 patients ont reçu une dose quotidienne de 40 mg de Viibryd et 288 patients ont reçu une dose quotidienne de 20 mg, soit une exposition totale de 1266 patients équivalente à 184,1 années-patients. Lors des études de phase II contrôlées par placebo, 903 patients (113,8 années-patients) ont été exposés à des doses inférieures à 40 mg et 227 (28,8 années-patients) à des doses supérieures à 40 mg. Afin d'évaluer l'innocuité à long terme de Viibryd, une étude ouverte et non contrôlée d'une durée de 52 semaines a été réalisée auprès de 599 patients.

Dans les quatre études pivots de phase III, les patients ayant reçu Viibryd ont connu davantage d'événements indésirables dus au traitement (EIDT), d'événements indésirables graves (EIG) et d'abandons en raison d'événements indésirables (EI) que ceux ayant reçu le placebo (78 % contre 64 %, 1,5 % contre 1,0 % et 7,3% contre 3,5 %, respectivement). D'une manière générale, le profil d'EI chez les patients ayant reçu Viibryd est similaire à celui des autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Les EIDT les plus fréquents (≥ 5 % des patients ayant reçu Viibryd et incidence au moins deux fois plus élevée qu'avec le placebo) étaient la diarrhée, la nausée, les vomissements et l'insomnie. Ces événements sont généralement survenus pour la première fois au cours de la première semaine de traitement. Leur durée moyenne était de 18 jours pour la diarrhée, de 15 jours pour la nausée, de trois jours pour les vomissements et de 28 jours pour l'insomnie.

La plupart des EIDT rapportés étaient d'intensité légère à modérée. Les patients ayant reçu Viibryd ont été plus nombreux à signaler des EIG qu'avec le placebo (5,6 % contre 4,2 %). La plupart de ces EIG touchaient le système gastro-intestinal ou le système nerveux, ou étaient d'ordre psychiatrique. Les principaux EIDT plus fréquents avec Viibryd qu'avec le placebo étaient la diarrhée (28,1 % contre 9,5 %) et la nausée (23,4 % contre 6,8 %). Le taux de nausée est similaire à celui observé avec d'autres ISRS, mais le taux de diarrhée est plus élevé que prévu. Les sections Effets indésirables et Renseignements pour le consommateur de la monographie de produit comportent de l'information concernant la fréquence plus élevée de diarrhée.

Les taux d'EIDT liés au suicide étaient similaires dans tous les groupes de traitement. Aucun suicide n'est survenu dans les études de phase III. On a rapporté deux tentatives de suicide chez des patients ayant reçu 40 mg de vilazodone.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Viibryd approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.