Sommaire des motifs de décision portant sur Harvoni

Pharmacologie clinique

Les ingrédients médicinaux de Harvoni, le lédipasvir (LDV) et le sofosbuvir (SOF), sont des substances connues pour leur puissance et leur spécificité élevées en tant qu'agents individuels contre le virus de l'hépatite C (VHC). Lorsque ces deux ingrédients pharmaceutiques (LDV et SOF) sont associés, ils ciblent respectivement les protéines NS5A et NS5B du VHC. On pense que la protéine NS5A du VHC joue plusieurs rôles dans la médiation de la réplication virale, les interactions avec la cellule hôte et la pathogenèse virale. La protéine NS5B est impliqué dans l'initiation de la réplication de l'acide ribonucléique (ARN) du VHC, qui est essentielle au cycle de réplication viral. L'interruption du processus de réplication virale entraîne une diminution rapide de la charge virale de VHC et une baisse des taux de VHC dans le corps.

Des études ont été menées pour évaluer l'allongement du QT avec chacune des drogues en particulier, le LDV et le SOF. L'effet du LDV pris pendant 10 jours à raison de 120 mg deux fois par jour sur l'intervalle QTc a été évalué dans le cadre d'une étude croisée sur le QT à trois périodes, à doses multiples, randomisée et contrôlée par placebo et par substance active (400 mg de moxifloxacine). Cette étude a été menée chez 59 sujets sains. Les effets du SOF sur l'intervalle QTc à la dose thérapeutique (400 mg) et à une dose trois fois supérieure à celle-ci (1200 mg) ont également été évalués dans le cadre d'une étude croisée sur le QT, randomisée, à dose unique, contrôlée par placebo et par substance active (400 mg de moxifloxacine) et à quatre périodes menée chez 59 sujets sains. Ces deux études ont montré que le LDV et le SOF n'ont aucun effet sur l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF). Les limites supérieures de l'intervalle de confiance bilatéral à 90 % pour le QT le plus important, ajusté en fonction du placebo et corrigé d'après les valeurs de référence, étaient inférieures à 10 ms.

Harvoni peut être administré chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave (classe A, B ou C de Child-Pugh).

Harvoni peut être administré chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée. L'innocuité de Harvoni n'a pas été établie chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave [débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <30 mL/min/1,73/m²] ou d'une néphropathie en phase terminale nécessitant une hémodialyse.

D'après les études de phase III menées chez des patients infectés par le VHC ayant reçu le produit avec et sans nourriture, Harvoni peut être administré avec ou sans nourriture.

En fonction des analyses pharmacocinétiques de population, les facteurs suivants n'ont aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au SOF et au LDV : âge, race, indice de masse corporelle, état de traitement (que le patient ait déjà reçu un traitement ou non), présence de ribavirine dans le traitement, et présence ou absence de cirrhose.

L'innocuité et l'efficacité de Harvoni n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée. Un avertissement a donc été ajouté à cet égard dans les sections Mises en garde et précautions et Posologie et administration de la monographie de produit de Harvoni.

Interactions médicamenteuses

Le lédipasvir et le sofosbuvir (les ingrédients médicinaux de Harvoni) sont des substrats de la glycoprotéine-P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), des transporteurs d'efflux de médicaments. Les puissants inducteurs de la P-gp dans l'intestin [par exemple (p. ex.) rifampine ou millepertuis] peuvent diminuer la concentration plasmatique du sofosbuvir et du lédipasvir, ce qui entraîne une diminution de l'effet thérapeutique du Harvoni et une possible perte de réponse virologique. Par conséquent, ils ne devraient pas être utilisés avec Harvoni.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Harvoni approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Harvoni a été évaluée principalement dans le cadre de trois études de phase III : ION-1, ION-2 et ION-3, auxquelles 1518 patients atteints d'une hépatite C chronique (HCC) de génotype 1 ont participé. Ces trois études portaient sur l'efficacité de Harvoni avec ou sans ribavirine (± RBV). Les études ION-1 et ION-2 comptaient également un sous-ensemble de patients atteints d'une cirrhose compensée (jusqu'à 20 %).

Étude ION-1 : Patients n'ayant jamais reçu de traitement, avec ou sans cirrhose

L'étude ION-1, qui est toujours en cours, est une étude ouverte de phase III, multicentrique et randomisée portant sur l'efficacité de Harvoni ± RBV avec des traitements de 12 ou 24 semaines chez des patients atteints d'une HCC de génotype 1 n'ayant jamais reçu de traitement. Tous les patients devaient se présenter à la visite de la quatrième semaine et de la douzième semaine après le traitement, quelle que soit la durée de leur traitement. Les patients qui présentaient une concentration d'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC) inférieure à la limite inférieure de quantification (LIQ) lors de la visite à 12 semaines suivant le traitement devaient également effectuer une visite à 24 semaines après le traitement, sauf en cas de rechute virale confirmée.

Les patients admissibles à l'étude ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1:1:1 dans les quatre groupes de traitement suivants :

• Groupe 1 : Harvoni [90 mg de lédipasvir (LDV)/400 mg de sofosbuvir (SOF)] pendant 24 semaines;
• Groupe 2 : Harvoni (90 mg de LDV/400 mg de SOF) + RBV [1000 ou 1200 mg/jour en doses séparées administrées deux fois par jour (2x/j)] pendant 24 semaines;
• Groupe 3 : Harvoni (90 mg de LDV/400 mg de SOF) pendant 12 semaines;
• Groupe 4 : Harvoni (90 mg de LDV/400 mg de SOF) + RBV (1000 ou 1200 mg/jour en doses séparées administrées 2x/j) pendant 12 semaines.

La randomisation était classée par génotype (1a, 1b ou mélange de 1a/1b) et selon la présence ou l'absence de cirrhose lors de la sélection.

En tout, 865 patients ont été randomisés et ont reçu un traitement (environ 200 patients dans chaque groupe). La participation a été gérée de manière à obtenir environ 20 % de patients randomisés atteints d'une cirrhose. Les résultats d'ARN de VHC après le traitement étaient inconnus des chercheurs et du promoteur jusqu'au moment de la présente analyse intermédiaire.

Le recrutement des patients s'est déroulé en deux parties. Dans la partie A, 200 patients environ ont été recrutés et répartis aléatoirement (50 patients par groupe de traitement). Le recrutement a pris fin dans les quatre groupes de traitement une fois la partie A complétée. Après la visite à quatre semaines après le traitement pour les patients des groupes 3 et 4 (ceux ayant reçu 12 semaines de traitement), le comité de surveillance des données a examiné les données sur l'innocuité des 12 premières semaines d'administration chez tous les patients (des groupes 1 à 4) et la réponse virologique soutenue (RVS4) pour les groupes 3 et 4. Dans la partie B, on a recruté environ 600 patients supplémentaires (150 par groupe) si les critères intermédiaires de futilité n'étaient pas remplis (c'est-à-dire pour interrompre les groupes 3 et 4); par conséquent, la partie B comprend tous les quatre Groupes.

Pour cette présentation de drogue nouvelle (PDN), étant donné que l'étude ION-1 était toujours en cours au moment de la soumission, toutes les données sur l'efficacité disponibles pour les patients de la partie A jusqu'à la visite à 24 semaines après le traitement ont été finalisées et incluses dans l'analyse intermédiaire. Pour les patients de la partie B, toutes les données sur l'efficacité disponibles jusqu'à la fin du traitement pour les groupes 1 et 2 et jusqu'à la visite à 12 semaines après le traitement pour les groupes 3 et 4 ont été finalisées et incluses dans l'analyse intermédiaire. Une analyse finale sera effectuée une fois que les patients des quatre groupes de traitement auront effectué la visite à 24 semaines après le traitement ou auront abandonné prématurément l'étude. Ces données seront inscrites dans le rapport final de l'étude clinique, qui sera publié par la suite.

Pour cette étude, on a choisi comme paramètre primaire l'efficacité antivirale du traitement associant Harvoni et RBV (±), d'après la proportion de patients ayant obtenu une RVS à 12 semaines après le traitement (RVS12). La RVS était définie par un taux d'ARN de VHC inférieur à la LIQ de 25 UI/mL à 12 semaines après la fin du traitement.

Résultats de l'étude ION-1

D'après les résultats de l'étude ION-1, les deux groupes de traitement à 12 semaines de traitement ont atteint le paramètre primaire d'efficacité, avec une RVS12 ≥ 90 %. D'une manière générale, les taux de SVR12 avec Harvoni étaient similaires avec et sans RBV pour la durée de traitement de 12 semaines (97,7 % contre 97,2 %).

On a également observé des taux élevés de SVR12 chez les patients atteints d'une cirrhose (94,1 % avec RBV contre 100 % sans RBV), ainsi que chez ceux qui n'en étaient pas atteints (98,3 % avec RBV contre 96,7 % sans RBV).

Dans les groupes de traitement sur 12 semaines, lors de la comparaison de l'ARN de VHC (< LIQ) après 4 semaines de traitement et 12 semaines après la fin du traitement, on a constaté des taux de SVR12 similaires, ce qui indique que les patients ont répondu rapidement au traitement par Harvoni.

Dans le groupe de traitement par Harvoni de 12 semaines, un seul patient a connu une rechute et quatre autres n'ont pas eu de visite 12 semaines après le traitement; ces cas ont été classés comme des échecs. Le patient ayant connu une rechute présentait l'allèle IL28 TT, ainsi que la variante associée à une résistance (VAR) L31M à la protéine NS5A; il avait rechuté lors de la visite à quatre semaines après le traitement. Dans le groupe Harvoni + RBV pendant 12 semaines, aucun patient n'a rechuté. En raison de l'absence de visite 12 semaines après le traitement, six patients ont été classés comme des échecs.

Les taux de RVS chez l'ensemble des patients des groupes de traitement de 24 semaines [nombre de patients (n) = 434] n'étaient pas disponibles au moment de l'analyse intermédiaire. Cependant, on disposait de données pour 197 patients aux semaines 12 et 24 après le traitement afin d'effectuer une analyse de concordance (47 patients dans le groupe de traitement par Harvoni pendant 12 semaines, 51 patients dans le groupe Harvoni + RBV pendant 12 semaines, 49 patients dans le groupe Harvoni pendant 24 semaines, et 50 patients dans le groupe Harvoni + RBV pendant 24 semaines). Chacun des 197 patients ayant obtenu la RVS12 ont également obtenu une RVS à la 24^e semaine, ce qui a permis d'établir une valeur prédictive positive de 100 % dans tous les groupes.

Dans les quatre groupes de traitement, un patient du groupe de traitement par Harvoni pendant 24 semaines a connu un échec virologique à la 8^e semaine de traitement dû à un non-respect documenté du traitement par le médicament à l'étude. Chez ce patient, les résultats pharmacocinétiques montrent que les concentrations plasmatiques étaient inférieures à la quantification aux visites des 8^e et 10^e semaines, ce qui semble appuyer une non-conformité au traitement environ à ce moment.

Les abandons permanents du traitement en raison d'événements indésirables (EI) étaient rares : seuls 1,8 % des patients du groupe de traitement par Harvoni pendant 24 semaines, 2,8 % du groupe Harvoni + RBV pendant 24 semaines et aucun patient dans le groupe de traitement pendant 12 semaines ont abandonné le traitement de façon permanente.

Étude ION-2 : Patients ayant déjà reçu un traitement, avec ou sans cirrhose

L'étude ION-2 était une étude ouverte de phase III, multicentrique et randomisée portant sur l'efficacité de Harvoni ± RBV pour des traitements de 12 ou 24 semaines chez des patients atteints d'une HCC de génotype 1 ayant déjà reçu un traitement. De façon générale, la conception de l'étude et son paramètre primaire sont similaires à ceux de l'étude ION-1 susmentionnée.

La randomisation était également similaire à l'étude ION-1, avec un classement en fonction du génotype de VHC, de la présence ou l'absence de cirrhose au moment de la sélection et de la réponse au traitement antérieur contre le VHC (rechute/percée virale ou aucune réponse) au moment de la sélection. La répartition aléatoire s'est effectuée sur environ 400 patients (100 patients dans chaque groupe). Une fois de plus, le recrutement a été géré de manière à obtenir environ 20 % des patients randomisés présentant une cirrhose compensée et environ 50 % des patients randomisés ayant connu un échec thérapeutique avec du PEG-interféron plus de la ribavirine (PegIFN + RBV) ou un inhibiteur de protéase (IP) plus du PefgIFN et de la ribavirine (IP + PegIFN + RBV).

Résultats de l'étude ION-2

Les résultats de l'étude ION-2 sont similaires à ceux observés dans l'étude ION-1, les quatre groupes de traitement ayant atteint le paramètre primaire d'efficacité relatif au taux de RVS12. D'une manière générale, les taux de SVR12 avec Harvoni étaient similaires avec et sans RBV dans les groupes de traitement pendant 12 semaines et pendant 24 semaines.

Dans le groupe de traitement par Harvoni pendant 12 semaines, 93,6 % des patients ont obtenu une RVS12, avec sept patients ayant connu une rechute. On a constaté un taux similaire de RVS12 dans le groupe Harvoni + RBV pendant 12 semaines (96,4 %), avec quatre rechutes.

Dans le groupe Harvoni pendant 24 semaines, 99,1 % des patients ont obtenu une RVS12, sans aucune rechute. On a observé le même taux dans le groupe Harvoni + RBV pendant 24 semaines (99,1 %). Dans ce groupe, seul un patient (0,9 %) a connu un échec virologique durant le traitement, qui était dû à un non-respect documenté du traitement par le médicament à l'étude.

On a également constaté des taux élevés de RVS12 chez les patients, avec ou sans cirrhose, dans les groupes de traitement pendant 12 et 24 semaines. Chez les patients atteints d'une cirrhose ayant déjà reçu un traitement, les taux de RVS12 étaient numériquement inférieurs à ceux des groupes de 12 semaines : 86,4 % avec Harvoni et 81,8 % avec Harvoni + RBV, contre 100 % de RVS12 dans les deux groupes de 24 semaines. Dans les groupes sans cirrhose, les taux de RVS12 étaient élevés (entre 95 et 100 %) dans les groupes de traitement pendant 12 et 24 semaines, avec ou sans RBV. Les taux de RVS chez les patients cirrhotiques et non cirrhotiques ayant connu un échec thérapeutique avec un traitement par PegIFN/RBV ou par IP + PegINF/RBV étaient semblables aux taux généraux de RVS12 avec Harvoni pendant 12 ou 24 semaines, avec ou sans RBV.

Bien que l'ajout de RBV au schéma par Harvoni n'ait pas amélioré le taux de RVS12 observé chez les patients cirrhotiques et non cirrhotiques, la prolongation du traitement par Harvoni de 12 à 24 semaines a entraîné une augmentation modeste chez les patients non cirrhotiques et une hausse numériquement plus importante dans le groupe cirrhotique (p. ex., augmentation de 86 % à 100 %). D'après ces résultats, on a donc recommandé une durée de traitement de 24 semaines dans la monographie de produit de Harvoni chez les patients cirrhotiques ayant déjà reçu un traitement en l'absence de RBV.

Chez les patients n'ayant pas répondu aux traitements antérieurs (réponse nulle ou partielle) contre le VHC, on a constaté des taux de RVS12 semblables à ceux des patients ayant connu une rechute ou une percée virale avant le traitement du VHC (91,8 à 100 % contre 95 à 100 %). Chez les patients ayant connu un échec avec un traitement antérieur par IP + PegIFN + RBV, pour qui il n'existe aucune autre option thérapeutique approuvée, on a également constaté des taux très élevés de réponse (93,9 à 100 %), comme chez les patients ayant connu un échec avec PegIFN + RBV (93 à 100 %).

En outre, dans l'étude de ION-2, les valeurs d'ARN de VHC (< LIQ) après quatre semaines de traitement et à la fin de la 12^e semaine de traitement (fin du traitement) concordent avec les résultats de SVR12, ce qui montre de plus un taux de réponse rapide chez les patients recevant Harvoni. Par ailleurs, l'analyse de concordance préliminaire entre la RVS12 et la RVS24 montre également une concordance de 100 %.

Dans l'ensemble, le taux d'échec virologique était faible (2,7 %). Aucune résistance génotypique ou phénotypique au sofosbuvir n'a été détectée chez les patients ayant connu un échec virologique. Les échecs virologiques étaient liés à une résistance au lédipasvir touchant une seule classe.

Les patients présentant des VAR de la NS5A ont également obtenu des taux élevés de RVS12. Les VAR de la NS3 et le polymorphisme Q80 en début d'étude n'ont eu aucune incidence notable sur les taux de RVS12. Sur les 438 patients présentant d'autres VAR d'un inhibiteur de nucléoside au début de l'étude, quatre ont obtenu une RVS12 (n = trois L159F+C316N, n = un N142T).

De plus, aucun patient (sur n = 440) n'a abandonné le traitement à l'étude en raison d'un EI.

Étude ION-3 : Patients n'ayant jamais reçu de traitement, sans cirrhose

L'étude ION-3 était une étude ouverte de phase III, multicentrique et randomisée portant sur l'efficacité de Harvoni + RBV pendant huit semaines, et de Harvoni sans RBV pendant huit et 12 semaines chez des patients atteints d'une HCC de génotype 1 n'ayant jamais reçu de traitement.

Le paramètre primaire de cette étude était le même que celui des études ION-1 et ION-2. Dans cette étude, environ 600 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport 1:1:1 dans l'un des trois groupes de traitement suivants :

• Groupe 1 : Harvoni (90 mg de LDV/400 mg de SOF) pendant 12 semaines;
• Groupe 2 : Harvoni (90 mg de LDV/400 mg de SOF) + RBV (1000 ou 1200 mg/jour en doses séparées 2x/j) pendant huit semaines;
• Harvoni (90 mg de LDV/400 mg de SOF) pendant huit semaines.

Cette étude comptait également un nombre limité de patients ne pouvant pas recevoir d'interféron (IFN) (6,3 %) et n'ayant aucune autre option thérapeutique. L'incapacité à recevoir de l'IFN était principalement due à des maladies psychiatriques importantes, et à d'autres motifs approuvés par le surveillant médical (les motifs signalés pour plus d'un patient étaient un psoriasis et une neuropathie périphérique).

Résultats de l'étude ION-3

Les résultats de l'étude ION-3 sont similaires à ceux observés dans les études ION-1 et ION-2, les quatre groupes de traitement ayant atteint le paramètre primaire d'efficacité relatif au taux de RVS12.

Le schéma thérapeutique de huit semaines sans RBV n'était pas inférieur à celui de huit semaines avec RBV, ni à celui de 12 semaines avec Harvoni, comme en témoigne la limite inférieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95 % de -3,9 % et la limite inférieure de l'IC à 97,5 % de -6,4 %, respectivement, d'après l'exigence selon laquelle la limite inférieure de l'IC de la différence entre les deux groupes de traitement devait être supérieure à la marge de non-infériorité prédéfinie de -12 %

D'une manière générale, les taux de SVR12 avec Harvoni étaient similaires avec et sans RBV pour les durées de traitement de huit et de douze semaines. Dans le groupe de traitement par Harvoni pendant huit semaines, 94 % des patients ont obtenu une RVS12, avec onze patients (5,1 %) ayant connu une rechute. On a observé des réponses semblables dans le groupe Harvoni + RBV pendant huit semaines : 93,1 % des patients ont obtenu une RVS12, avec neuf rechutes (4,2 %). Dans le groupe de traitement par Harvoni pendant 12 semaines, 95,4 % des patients ont obtenu une RVS12, mais seuls trois patients (1,4 %) ont connu une rechute.

Les analyses utilisant des seuils d'ARN de VHC initiaux inférieurs ou supérieurs à 6 millions d'UI/mL pour les patients sans cirrhose n'ayant jamais reçu de traitement ont révélé des taux élevés de RVS12 semblables dans les groupes de traitement par Harvoni ± RBV pendant huit semaines (96 à 97 %) et par Harvoni pendant 12 semaines (96 %), chacun des groupes affichant de faibles taux de rechute (environ 2 %) lorsque la charge virale était inférieure à 6 millions d'UI/mL. On a toutefois observé des taux de RVS12 moins élevés (87 à 94 %) dans tous les groupes de traitement (Harvoni ± RBV pendant huit semaines et Harvoni pendant 12 semaines), avec des taux de rechute plus importants (8 à 10 %) dans le groupe Harvoni ± RBV pendant huit semaines et un taux de rechute bien moins élevé (1 %) dans le groupe Harvoni pendant 12 semaines lorsque la valeur seuil initiale de charge virale était supérieure ou égale à 6 millions d'UI/mL. Compte tenu de ces résultats, la durée de traitement de 8 semaines a été recommandée pour les patients sans cirrhose n'ayant jamais reçu de traitement qui présentent une charge virale initiale (ARN de VHC) inférieure à 6 millions d'UI/mL, et de 12 semaines pour les patients ayant une charge virale supérieure à 6 millions d'UI/mL.

Les facteurs de l'hôte et les facteurs viraux qui permettent généralement de prédire des taux faibles de RVS ou qui y sont associés (comme la race afro-américaine, un indice de masse corporelle (IMC) élevé, le génotype 1a, une charge virale importante ou un allèle IL28B non CC) n'ont eu aucune incidence sur les taux de RVS12. On a observé une forte réponse virologique dans tous les groupes.

Parmi les patients qui ont obtenu une RVS4, 11 n'ont pas obtenu la RVS12, dont cinq du groupe de traitement par Harvoni pendant 8 semaines (trois rechutes, une perte au suivi et un retrait du consentement), quatre patients du groupe Harvoni + RBV pendant 8 semaines (trois rechutes et une perte au suivi) et deux patients dans le groupe Harvoni pendant 12 semaines (considérés comme des pertes au suivi du fait que les visites n'avaient pas été effectuées à la date limite du recueil de données).

La réponse virologique (taux d'ARN de VHC, log₁₀ UI/mL) était élevée dans tous les groupes de traitement. Après une semaine de traitement dans chacun des groupes, la variation moyenne par rapport au début de l'étude allait de -4,65 à -4,60 log₁₀ UI/mL, ce qui indique des baisses similaires de l'ARN de VHC dans tous les groupes, avec ou sans RBV. À la 2^e semaine, plus de 88 % des patients de chaque groupe présentaient un ARN de VHC inférieur à la LIQ. À la 4e semaine, 99,1 à 100 % des patients de chaque groupe présentaient un ARN de VHC inférieur à la LIQ.

En tout, 17,9 % des patients (116 sur 647) présentaient au moins une VAR de la NS5A au début de l'étude. Parmi ceux-ci, 104 (89,7 %) ont obtenu une RVS12 après huit semaines de traitement par Harvoni ± RBV ou après douze semaines de traitement par Harvoni :

• 89,5 % des patients du groupe Harvoni pendant huit semaines (34 sur 38);
• 84,2 % des patients du groupe Harvoni ± RBV pendant huit semaines (32 sur 38);
• 95 % des patients du groupe Harvoni pendant douze semaines (38 sur 40).

Parmi les 116 patients présentant une VAR de la NS5A en début d'étude, 80 (69 %) avaient au moins une mutation de ce type conférant in vitro une sensibilité au lédipasvir réduite de plus de 100 fois. Malgré la présence de ces VAR de la NS5A, 86,3 % de ces patients (69 sur 80) ont obtenu une RVS12.

En tout, 23 patients ont connu une rechute, dont dix qui présentaient une VAR de la NS5A au début de l'étude. Chez neuf patients, la ou les VAR de la NS5A sont demeurées ou se sont accrues, mais chez un patient, elles n'étaient plus détectables au moment de la rechute. Aucune VAR de la BS5A n'était détectée chez 13 patients au début de l'étude. Chez six d'entre eux, une VAR de la NS5A était apparue au moment de la rechute; chez les sept autres, aucune VAR de la NS5A n'a été détectée lors de la rechute.

Lors du séquençage de la NS5B, aucune substitution S282T n'pas été détectée chez les 23 patients ayant rechuté. Cependant, dans le groupe Harvoni pendant 12 semaines, un patient avec le VHC de génotype 1a présentait 2,5 % de L159F pour la NS5B et plus de 99 % de Y93N de NS5A; un autre patient présentant le VHC de génotype 1a avait 1,1 % de V320A de NS5B, sans VAR de NS5A au moment de la rechute.

Aucune résistance au lédipasvir ou au sofosbuvir (les ingrédients médicinaux de Harvoni) n'a été détectée chez 7 et 21 des 23 patients ayant connu une rechute, respectivement. Chez 16 des patients ayant rechuté (69,6 %), l'échec virologique était lié à une résistance au lédipasvir d'une seule classe. On a détecté de faibles concentrations de substitutions V320A et L159F de NS5B, chacune chez un patient présentant le VHC de génotype 1a.

Aucun patient du groupe de traitement Harvoni pendant 8 semaines n'a abandonné de façon permanente le traitement en raison d'un EI, contre 0,5 % des patients du groupe Harvoni + RBV pendant 8 semaines, et 0,9 % des patients du groupe Harvoni pendant 12 semaines.

Conclusion au sujet de l'efficacité

En résumé, d'après les données issues des trois études de phase III (ION-1, ION-2 et ION-3), les traitements contenant Harvoni ont atteint leur paramètre primaire d'efficacité par rapport aux normes de soins actuelles. Dans les trois études, le traitement par Harvoni a permis d'obtenir des taux élevés de RVS12 chez les patients ayant connu un échec avec un traitement antérieur à base de IP+PegIFN+RBV (94 %), pour qui il n'existe pas d'autre option thérapeutique approuvée, et chez les patients ayant connu un échec avec un traitement à base de PegIFN alpha/RBV (93 %). Dans ces populations, la RVS12 a été obtenue par 86 à 88 % des patients atteints d'une cirrhose, et par 94 à 96 % de ceux n'ayant pas de cirrhose. Par conséquent, les patients avec cirrhose ayant déjà subi un traitement répondent bien au nouveau médicament, et les taux de réponse obtenus chez les personnes cirrhotiques sont globalement bien meilleurs qu'avec les traitements actuels.

Par ailleurs, un nombre important de patients présentant le VHC de génotype 1 qui ne peuvent pas recevoir de PegIFN ou de RBV en raison d'une contre-indication, qui ne souhaitent pas prendre du PegIFN ou qui ne le tolèrent pas disposent désormais d'un autre médicament possible. Celui-ci permettrait d'obtenir une meilleure conformité au traitement, avec moins d'abandons pour cause de problème d'innocuité ou de tolérance. Ainsi, l'absence de PegIFN et de RBV dans le nouveau traitement proposé est très avantageux, car il permet d'améliorer la tolérance et les taux d'achèvement du traitement, tout en éliminant les ajustements posologiques et les interruptions de traitement.

Les facteurs liés à l'hôte qui sont généralement liés à une mauvaise réponse ou à une rechute n'ont pas eu d'incidence néfaste importante sur les taux de RVS12 (ces taux étaient très élevés par rapport aux traitements actuels). Dans ces groupes de patients, les taux de RVS ou de guérison représentent également des progrès thérapeutiques considérables par rapport aux traitements existants.

Harvoni peut également s'administrer avec ou sans nourriture, ce qui simplifie son administration.

Par conséquent, Harvoni offre une autre option thérapeutique efficace pour les patients atteints du VHC, qu'ils aient déjà reçu un traitement ou non.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Harvoni approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Le profil d'innocuité général de Harvoni repose principalement sur une synthèse intégrée de l'innocuité prenant en compte les données des études de phase III ION-1, ION-2 et ION-3 (décrites ci-dessus dans la section (Efficacité clinique). Au total, 1952 patients sont inclus dans l'ensemble de données sur l'innocuité globale. Cependant, pour l'étiquetage de la monographie de produit, seuls 1080 patients du groupe de traitement sans RBV ont été comptabilisés (215 patients du groupe sans RBV pendant 8 semaines, 539 patients du groupe sans RBV pendant 12 semaines, et 326 patients du groupe sans RBV pendant 24 semaines).

Étude ION-1

Dans l'étude ION-1, le traitement par Harvoni ± RBV pendant 12 ou 24 semaines a été bien toléré. Entre 79 et 92 % des patients ont connu un événements indésirable (EI). Cette observation dans le groupe Harvoni + RBV correspond aux résultats déjà observés avec du sofosbuvir + RBV, et à ceux attendus avec de la RBV. En revanche, aucun signal d'alarme particulier en matière d'innocuité n'a été relevé avec Harvoni.

En ce qui concerne les événements indésirables graves (EIG), le chercheur a déterminé que la majorité n'était pas liée au médicament à l'étude, à l'exception des suivants : anémie (deux événements chez un même patient ayant reçu de la RBV dans son traitement), salpingite, céphalées, inhibition du facteur VIII et thrombose de la veine mésentérique. Tous ces EIG se sont produits chez cinq patients (0,3 %). Tous ces EIG ont été évalués comme étant de grade 3.

Aucun décès dû au traitement ni EI de grade 4 (potentiellement mortel) n'a été relevé au cours de l'étude. Il n'y a eu qu'un seul décès au cours de l'étude, lequel n'était pas lié au traitement (insuffisance hépatique de grade 4).

En raison de l'absence de PegIFN et de RBV, les anomalies de grade 3 ou 4 dans les résultats d'analyse étaient rares dans les groupes de traitement par Harvoni. Aucune modification cliniquement significative par rapport au début de l'étude n'a été constatée concernant les concentrations en globules blancs, en neutrophiles, en lymphocytes, en hémoglobine, en réticulocytes et en plaquettes. Toutes les hausses de grade 3 ou 4 de concentration en lipases étaient transitoires, et aucun des patients présentant une telle hausse n'a subi d'EI de pancréatite clinique.

L'ajout de la RBV au traitement par Harvoni a considérablement fait augmenter l'incidence d'EI chez les patients et d'anomalies cliniquement significatives dans les résultats d'analyse les concernant. Cette incidence générale sur la morbidité se reflète dans la diminution de la qualité de vie pendant le traitement observée dans les groupes ayant reçu de la RBV (d'après les résultats signalés par les patients). L'ajout de la RBV a fait augmenter de plus de 5 % l'incidence d'EI, ce qui est typique de cette substance (fatigue, insomnie, nausées, toux, prurit, anémie, dyspnée, sécheresse cutanée) et d'environ 12 % le nombre d'EI dus au traitement nécessitant une intervention médicale (médicament requis, hospitalisation ou prolongation d'une hospitalisation, ou tout autre traitement).

Conformément au profil de toxicité attendu de la RBV, on a observé une diminution de l'hémoglobine et une augmentation des réticulocytes, des plaquettes et de la bilirubine dans les deux groupes à base de Harvoni + RBV pour toute la durée du traitement actif. Aucun patient des groupes sans RBV n'a atteint les critères d'anémie cliniquement significative.

Étude ION-2

Dans l'étude ION-2, le traitement par Harvoni ± RBV pendant 12 ou 24 semaines s'est également révélé globalement sûr et bien toléré. Entre 67 et 90 % des patients ont connu un EI. Aucun signal d'alarme particulier en matière d'innocuité n'a été relevé avec Harvoni. Il n'y a également eu aucun EIG lié au traitement. Aucun décès ni aucune grossesse n'ont été constatés. Un seul patient (du groupe Harvoni pendant 24 semaines) a présenté un EI de grade 4 (angine de poitrine instable), qui a été noté comme un événement grave sans lien avec le médicament à l'étude.

Les anomalies dans les résultats d'analyse de grade 3 ou 4 étaient rares dans les groupes de traitement par Harvoni, ce qui est conforme à l'absence de PegIFN et de RBV. Aucune modification cliniquement significative par rapport au début de l'étude n'a été constatée concernant les concentrations en globules blancs, en neutrophiles, en hémoglobine, en réticulocytes, en lymphocytes et en plaquettes. Dans l'ensemble des groupes de traitement, les anomalies dans les résultats d'analyse biochimique de grade 3 ou 4 étaient l'augmentation du glucose sérique (tous les patients avaient des antécédents de diabète, prenaient des antidiabétiques ou présentaient une intolérance au glucose au début de l'étude) ainsi que l'augmentation du taux de lipase. Aucune tendance liée aux lipases n'a été observée durant le traitement. Les élévations des lipases de grade 3 et 4 n'étaient pas maintenues. Aucun des patients présentant une élévation des lipases de grade 3 ou 4 n'a connu d'EI de pancréatite clinique.

L'ajout de la RBV au traitement par Harvoni a fait augmenter l'incidence d'EI et d'anomalies cliniquement significatives dans les résultats d'analyse, conformément aux effets secondaires connus de la RBV.

Le pourcentage de patients ayant subi un EI était plus élevé dans les groupes de traitement pendant 24 semaines que dans les groupes de 12 semaines.

Étude ION-3

Dans l'étude ION-3, les traitements par Harvoni ± RBV pendant 8 semaines ou par Harvoni pendant 12 semaines étaient globalement sûrs et bien tolérés, comme dans les études ION-1 et ION-2. Entre 67 et 76 % des patients ont connu un EI. Là encore, aucun signal d'alarme particulier en matière d'innocuité n'a été relevé avec Harvoni.

Dans les groupes de traitement pendant huit et douze semaines par Harvoni, l'absence de RBV et de PegIFN alpha a permis d'éliminer un grand nombre d'EI et d'anomalies dans les résultats d'analyse liés à la RBV, ainsi que la nécessité d'une surveillance en laboratoire. Aucun patient du groupe de traitement Harvoni pendant huit semaines n'a abandonné de façon permanente le traitement en raison d'un EI, contre 0,5 % des patients du groupe Harvoni + RBV pendant 8 semaines et 0,9 % des patients du groupe Harvoni pendant 12 semaines.

Parmi les dix patients ayant connu un EIG, aucune tendance n'a été relevée concernant le type d'EIG ou le délai d'apparition. Le chercheur a estimé qu'aucun EIG n'était lié au médicament à l'étude. De plus, aucun décès n'a été signalé.

Par comparaison, l'ajout de la RBV au traitement par Harvoni a considérablement fait augmenter l'incidence d'EI chez les patients et d'anomalies cliniquement significatives dans les résultats d'analyse les concernant. Cette incidence se traduit également indirectement par la baisse de la qualité de vie pendant le traitement observée dans le groupe de traitement Harvoni + RBV (d'après les résultats signalés par les patients).

Les anomalies dans les résultats d'analyse de grade 3 ou 4 étaient également rares dans les groupes de traitement par Harvoni, ce qui correspond à l'absence de PegIFN et de RBV. Dans l'ensemble des groupes de traitement, les anomalies dans les résultats d'analyse biochimiques de grade 3 ou 4 les plus courants étaient l'élévation transitoire des taux de lipase et l'augmentation du glucose sérique. Aucun des patients présentant une augmentation des lipases n'a connu d'EI de pancréatite clinique ni d'événement clinique de pancréatite dû au traitement. Les patients ayant connu une augmentation du glucose sérique de grade 3 ou 4 avaient des antécédents de diabète, prenaient des antidiabétiques ou présentaient une intolérance au glucose au début de l'étude.

Conclusion relative à l'innocuité

Pour conclure, on a constaté que l'ajout de la RBV au traitement par Harvoni accroît l'incidence d'EI et des anomalies cliniquement significatives dans les résultats d'analyse. Cette conclusion est conforme aux effets secondaires connus de la RBV. Par contre, la mise au point d'une option thérapeutique sans IFN ou RBV (c'est-à-dire Harvoni) semble améliorer le profil d'EI lié au traitement contre le VHC; elle simplifie également la prise en charge, car il n'est plus nécessaire de réduire le dosage ou d'arrêter la RBV à la suite de l'apparition d'un EI dû à l'administration de celle-ci. La mise au point de Harvoni pour traiter l'infection chronique par VHC pourrait ainsi avoir des conséquences majeures sur l'incidence, la prévalence et la prise en charge globales du VHC.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Harvoni approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.