Sommaire des motifs de décision portant sur Perjeta

Pharmacologie clinique

Le cancer du sein surexprimant la protéine réceptrice 2 du facteur de croissance épidermique humaine (HER2) s'associe à une croissance tumorale agressive. Perjeta (pertuzumab) cible spécialement l'HER2 et inhibe les signaux intracellulaires qui peuvent entraîner l'arrêt de la croissance cellulaire et l'apoptose.

Dans le cadre de 12 études, on a prélevé plus de 3800 échantillons auprès de 444 patients afin d'évaluer de façon complète la pharmacocinétique du pertuzumab, administré seul et en association avec d'autres médicaments, ainsi que les éventuelles interactions médicamenteuses. Des études sur l'agent administré seul et en association ont montré la linéarité du pertuzumab aux doses comprises entre 2 et 25 mg/kg). Bien que la pharmacocinétique du pertuzumab soit principalement liée au poids maigre et à l'albumine sérique, l'influence de ces deux covariables était tellement faible sur la concentration minimale visée de 20 µg/mL qu'un schéma posologique fixe peut se justifier.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Perjeta pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Perjeta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité cliniques de Perjeta ont été établies principalement par une étude de phase III (étude WO20698/TOC4129g) et une étude de phase II (étude B017929).

Étude WO20698/TOC4129g

L'étude WO20698/TOC4129g était une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo réalisée auprès de 808 patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou non résécable surexprimant HER2, dont le cancer métastatique n'avait pas été traité préalablement par une chimiothérapie ou un anti-HER2. Il a fallu prélever des échantillons de tumeurs mammaires pour montrer la surexpression du HER2, définie par un score supérieur ou égal à 3 au test d'immunohistochimie (IHC) ou par une amplification ≥ 2,0 mesurée par hybridation in situ (HIS), ces deux épreuves étant effectuées dans un laboratoire central. Les patients ont été répartis en groupes de taille égale recevant soit le placebo avec Herceptin et docétaxel (Pla+T+D), soit Perjeta avec Herceptin et docétaxel (Ptz+T+D). La randomisation dépendait des traitements antérieurs reçus (sans ou avec traitement préalable avec adjuvant/néoadjuvant) et de la région géographique (Europe, Amérique du Nord, Amérique du Sud et Asie). Les patients ayant déjà reçu un traitement à base d'adjuvant ou de néoadjuvant devaient avoir connu un intervalle sans maladie d'au moins 12 mois avant de participer à l'étude.

Perjeta a été administré par intraveineuse avec une dose d'attaque initiale de 840 mg, suivie par une injection toutes les trois semaines de 420 mg. Herceptin a été administré par intraveineuse avec une dose d'attaque initiale de 8 mg/kg, suivie par une injection toutes les trois semaines de 6 mg/kg. Les patients ont reçu Perjeta et Herceptin jusqu'à ce que la maladie progresse, que le sujet annule son consentement ou que la toxicité devienne intolérable. Le docétaxel a été administré avec une dose initiale de 75 mg/m² par perfusion intraveineuse toutes les trois semaines pendant au moins six cycles. La dose de docétaxel a parfois été augmentée jusqu'à 100 mg/m², à la discrétion du chercheur, lorsque la dose initiale était bien tolérée.

Au moment de l'analyse primaire, le nombre moyen de cycles du traitement à l'étude était de 16,2 dans le groupe Pla+T+D et de 19,9 dans le groupe Ptz+T+D.

Le paramètre primaire de l'étude était la survie sans progression (SSP), évaluée par un centre d'analyse indépendant (CAI) et définie comme étant le délai entre la date de la randomisation et la date de la progression de la maladie ou du décès (quelle qu'en soit la cause), si le décès se produisait dans les 18 semaines suivant la dernière évaluation des tumeurs.

Les paramètres secondaires d'efficacité étaient la survie globale (SG), la survie sans progression (SSP évaluée par le chercheur) et le taux global de réponse objective (TRO).

La démographie et les caractéristiques en début d'étude étaient réparties de façon équilibrée entre les deux groupes de traitement.

Le traitement par Ptz+T+D a entraîné une amélioration significative sur le plan statistique de la SSP évaluée par un CAI [taux de risque (TR) = 0,62, intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,51, 0,75; p < 0,0001], avec une augmentation pertinente sur le plan clinique de la SSP médiane de 6,1 mois (SSP médiane : 12,4 mois dans le groupe Pla+T+D contre 18,5 mois dans le groupe Ptz+T+D). Les résultats des analyses par sous-groupes prédéfinis, fondés sur des facteurs de stratification et des caractéristiques majeures de démographie et de maladie en début d'étude, ont globalement reflété les résultats observés dans la population en intention de traiter, mises à part des différences en matière de SSP entre les sous-groupes présentant une affection viscérale et non viscérale.

Dans la première analyse intermédiaire effectuée à la date limite primaire de présentation des données, les résultats sur le plan de la survie globale n'ont pas atteint le niveau d'importance prédéfini à l'aide de la fonction de dépense du risque alpha de Lan et DeMets avec le seuil d'arrêt O'Brien Fleming. Cependant, lors du suivi effectué après un an supplémentaire, la deuxième analyse intermédiaire a révélé que la SG (TR = 0,66, 98,62 % (modifié); IC 0,49, 0,90; p = 0,0008; répartis selon les traitements antérieurs et la région) a atteint le seuil d'arrêt O'Brien-Fleming prédéfini selon la fonction de dépense du risque alpha de Lan et DeMets (TR ≤ 0,739; p ≤ 0,0138). Le résultat était donc statistiquement significatif pour les patients ayant reçu le traitement Ptz+T+D de façon aléatoire. Le délai moyen avant la mort était de 37,6 mois dans le groupe Pla+T+D, mais il n'avait pas été atteint dans le groupe Ptz+T+D. La courbe de Kaplan-Meier montre une nette distinction entre la survie atteinte dans les groupes Ptz+T+D et Pla+T+D. On estime que ces différences sont pertinentes sur le plan clinique. Les analyses par sous-groupe de la SG confirment ces résultats chez tous les patients, sauf dans la comparaison entre les sous-groupes d'affection viscérale et non viscérale. Ces résultats figurent dans la monographie du produit de Perjeta.

Le TRO (réponse complète + réponse partielle) est également plus favorable dans le groupe de traitement Ptz+T+D (80,2 %) que dans le groupe Pla+T+D (69,3 %); toutefois, on estime que l'analyse du TRO est descriptive (et non inférentielle) en raison de la méthode d'essai séquentiel prédéfini utilisée afin de tenir compte des multiples tests statistiques de SSP évaluée par un CAI, de SG et de TRO lors de l'analyse finale de la SSP, ainsi que du fait que la différence de SG n'était pas significative sur le plan statistique au moment de la date limite primaire de présentation des données. La durée de la réponse objective observée dans les deux groupes étaye également les résultats.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Perjeta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Perjeta a été évaluée dans le cadre de l'étude de phase III WO20698/TOC4129g (décrite dans la section Efficacité clinique) et d'études de phase I et de phase II réalisées auprès de plus de 1400 patients atteints de diverses malignités, en majorité traités par Perjeta en association avec d'autres agents antinéoplasiques.

Dans l'étude WO20698/TOC4129g, l'incidence globale d'événements indésirables (EI) pendant la période de traitement était de 98,5 % des patients du groupe Pla+T+D, contre 99,8 % dans le groupe Ptz+T+D. Le nombre total d'EI signalés dans le groupe Ptz+T+D (6048 événements) était plus élevé que dans le groupe Pla+T+D (5300 événements). L'EI le plus fréquent par patient était l'alopécie (60,5 % avec Pla+T+D, 60,9 % avec Ptz+T+D). Les autres EI courants étaient la diarrhée, la neutropénie, les nausées, la fatigue et les éruptions cutanées. On a constaté une incidence plus élevée de diarrhée, d'éruption cutanée, d'inflammation des muqueuses, de sécheresse de la peau et de neutropénie fébrile dans le groupe Ptz+T+D que dans le groupe Pla+T+D, alors que les œdèmes périphériques et la constipation étaient plus fréquents dans le groupe Pla+T+D que dans le groupe Ptz+T+D. La proportion de patients présentant au moins un EI de grade ≥ 3 était de 72,8 % dans le groupe Pla+T+D, contre 74,2 % dans le groupe Ptz+T+D. Il s'agissait en majorité de troubles du système sanguin et lymphatique, en particulier la neutropénie.

Il y a eu 13 décès dans le groupe Pla+T+D et 12 dans le groupe Ptz+T+D dus à une autre cause que la progression de la maladie.

L'incidence de dysfonctionnements systoliques du ventricule gauche (DSVG) était la même dans les deux groupes de traitement (quatre patients dans chacun), mais les chercheurs ont évalués davantage de DSVG dans le groupe Pla+T+D (sept patients, soit 1,8 %) que dans le groupe Ptz+T+D (quatre patients, soit 1,0 %).

L'incidence d'événements indésirables graves (EIG) était plus élevée dans le groupe Ptz+T+D que dans le groupe Pla+T+D : 34,4 % (140/407 patients) contre 26,2 % (104/397 patients), cette différence étant principalement due à un nombre accru de cas de neutropénie fébrile (NF) dans le groupe Ptz+T+D. La différence entre l'incidence de NF des deux groupes était plus marquée chez les patients asiatiques : l'incidence de NF dans le groupe Ptz+T+D était de 26 % chez les patients asiatiques contre 8,2 % chez les autres patients, tandis que l'incidence de NF dans le groupe Pla+T+D était de 11 % chez les patients asiatiques contre 5,7 % chez les autres. On ne connaît pas les raisons de cette différence, mais ces résultats ont été ajoutés dans la monographie de produit de Perjeta.

Les données provenant des études de phase II n'ont pas révélé de nouveau problème d'innocuité. Le profil d'innocuité de Perjeta, administré en association avec une chimiothérapie, est le même que celui de la chimiothérapie seule ainsi que le profil connu de Perjeta en monothérapie.

La monographie de produit approuvée de Perjeta présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Le risque de toxicité embryofœtale est indiqué dans un encadré noir de mise en garde.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Perjeta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.